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申请/专利权人：美国安进公司

摘要：本发明涉及用于降低靶基因的表达的经化学修饰的RNAi构建体。特别地，本发明涉及并入RNAi构建体以改善体内稳定性和有效性的经修饰的核苷酸的特定模式。还描述了包含该经化学修饰的RNAi构建体的药物组合物和通过施用该经化学修饰的RNAi构建体来抑制体内靶基因表达，例如，以治疗或减轻多种疾病病症的方法。

主权项：1.一种抑制靶基因序列的表达的RNAi构建体，该RNAi构建体包含正义链和反义链，其中该反义链包含与该靶基因序列互补的序列并且该正义链包含与该反义链的该序列充分地互补以形成双链体区的序列，其中该RNAi构建体包含由式A表示的结构：5′-NAxNLNLNLNLNLNLNFNLNFNFNFNFNLNLNMNLNMNLNTny-3′3′-NBzNLNLNLNLNLNFNLNMNLNMNLNLNFNMNLNMNLNFNL-5′A其中：按5至3方向列出的上链是该正义链并且按3至5方向列出的下链是该反义链；每个NF代表2-氟修饰的核苷酸；每个NM独立地代表选自以下的经修饰的核苷酸：2′-氟修饰的核苷酸、2′-O-甲基修饰的核苷酸、2′-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2′-O-烷基修饰的核苷酸、2′-O-烯丙基修饰的核苷酸、二环核酸BNA和脱氧核糖核苷酸；每个NL独立地代表选自以下的经修饰的核苷酸：2′-O-甲基修饰的核苷酸、2′-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2′-O-烷基修饰的核苷酸、2′-O-烯丙基修饰的核苷酸、BNA和脱氧核糖核苷酸；NT代表选自以下的经修饰的核苷酸：无碱基核苷酸、反向无碱基核苷酸、反向脱氧核糖核苷酸、2′-O-甲基修饰的核苷酸、2′-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2′-O-烷基修饰的核苷酸、2′-O-烯丙基修饰的核苷酸、BNA和脱氧核糖核苷酸；x是0至4的整数，条件是当x是1、2、3、或4时，这些NA核苷酸中的一个或多个是独立地选自以下的经修饰的核苷酸：无碱基核苷酸、反向无碱基核苷酸、反向脱氧核糖核苷酸、2′-O-甲基修饰的核苷酸、2′-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2′-O-烷基修饰的核苷酸、2′-O-烯丙基修饰的核苷酸、BNA和脱氧核糖核苷酸，并且这些NA核苷酸中的一个或多个可以与该反义链中的核苷酸互补；y是0至4的整数，条件是当y是1、2、3、或4时，一个或多个n核苷酸是不与该反义链中的核苷酸发生碱基配对的经修饰的或未经修饰的突出端核苷酸；并且z是0至4的整数，条件是当z是1、2、3、或4时，这些NB核苷酸中的一个或多个是独立地选自以下的经修饰的核苷酸：2′-O-甲基修饰的核苷酸、2′-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2′-O-烷基修饰的核苷酸、2′-O-烯丙基修饰的核苷酸、BNA和脱氧核糖核苷酸，并且当NA核苷酸存在于该正义链中时，这些NB核苷酸中的一个或多个可以与NA核苷酸互补，或者这些NB核苷酸中的一个或多个可以是不与该正义链中的核苷酸发生碱基配对的突出端核苷酸。

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