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申请/专利权人：浙江江北药业有限公司

摘要：本发明公开了一种内酰胺环类医药中间体的制备方法，先在双三甲基硅基胺基锂碱性条件下，N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯与溴乙腈反应得到2S,4R‑2‑叔丁氧基羰基氨基‑4‑氰基甲基戊二酸二甲酯；然后在硼氢化钠和氯化钴的作用下，氰基被还原为氨基，并发生分子内的氨解反应，生成S‑2‑叔丁氧基羰基氨基‑3‑S‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基丙酸甲酯；再与对甲苯磺酸反应，脱去叔丁氧基羰基，得到S‑2‑氨基‑3‑S‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基丙酸甲酯‑4‑甲基苯磺酸盐。本发明原料易得，依次经过缩合、还原合环、脱保护‑成盐反应，工序短、总收率高、产物纯度高。

主权项：1.一种用于合成奈玛特韦的内酰胺环类医药中间体的制备方法，其特征在于，以N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯作为起始原料，制得中间体S-2-氨基-3-S-2-氧代吡咯烷-3-基丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸盐，包括以下步骤：（1）在双三甲基硅基胺基锂碱性条件下，N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯与溴乙腈反应得到2S,4R-2-叔丁氧基羰基氨基-4-氰基甲基戊二酸二甲酯；（2）步骤（1）所得产物在硼氢化钠和氯化钴的作用下，氰基被还原为氨基，并发生分子内的氨解反应，生成S-2-叔丁氧基羰基氨基-3-S-2-氧代吡咯烷-3-基丙酸甲酯；（3）将步骤（2）所得产物与对甲苯磺酸反应脱去叔丁氧基羰基，即得S-2-氨基-3-S-2-氧代吡咯烷-3-基丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸盐；步骤（1）具体为：以四氢呋喃为分散溶剂，得到N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯的四氢呋喃溶液、双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液及溴乙腈的四氢呋喃溶液；于0~-80℃，向N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯的四氢呋喃溶液中滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，恒温搅拌0.5~2小时，再滴加溴乙腈的四氢呋喃溶液，恒温搅拌1.5~3小时；经甲醇淬灭后，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，有机层减压脱溶后，用二氯甲烷溶解，并用水洗涤，有机层经浓缩、干燥，即得；步骤（2）具体为：将2S,4R-2-叔丁氧基羰基氨基-4-氰基甲基戊二酸二甲酯及氯化钴分散于四氢呋喃中，在冰水浴条件下，分批加入硼氢化钠，加完后于室温下，搅拌反应5~12小时，再于冰水浴环境下，用饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，有机层减压脱溶后，用二氯甲烷溶解，并用水洗涤，即得含有S-2-叔丁氧基羰基氨基-3-S-2-氧代吡咯烷-3-基丙酸甲酯的二氯甲烷溶液；其中，2S,4R-2-叔丁氧基羰基氨基-4-氰基甲基戊二酸二甲酯、硼氢化钠及氯化钴的摩尔比为1:4~10:1~3；四氢呋喃中2S,4R-2-叔丁氧基羰基氨基-4-氰基甲基戊二酸二甲酯的摩尔浓度为0.3~1molL；所述硼氢化钠均分为3~6份，每批加入1份，每加完1份后搅拌反应15~30分钟；含有S-2-叔丁氧基羰基氨基-3-S-2-氧代吡咯烷-3-基丙酸甲酯的二氯甲烷溶液中S-2-叔丁氧基羰基氨基-3-S-2-氧代吡咯烷-3-基丙酸甲酯的摩尔浓度为2~4molL；步骤（3）具体为：向步骤（2）所得产物中加入对甲基苯磺酸，升温至30~45℃，搅拌回流5~12小时后，冷却至5~15℃，过滤出固体，于5~15℃用乙酸乙酯和水交替洗涤，经真空干燥，即得；其中，S-2-氨基-3-S-2-氧代吡咯烷-3-基丙酸甲酯与对甲基苯磺酸的摩尔比为1:1.5~3；所述内酰胺环类医药中间体为S-2-氨基-3-S-2-氧代吡咯烷-3-基丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸盐，上述步骤的总收率为85%以上，产物纯度为99.8%以上。

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