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申请/专利权人：苏州瑞博生物技术股份有限公司

摘要：本公开提供了一种抑制因子XIIFactorXII，FXII基因表达的siRNA，含有该siRNA的药物组合物和缀合物。所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，该siRNA含有正义链和反义链，所述正义链含有核苷酸序列I，所述核苷酸序列I与SEQIDNO:1所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，所述反义链含有核苷酸序列II，所述核苷酸序列II与SEQIDNO:2所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异。本公开提供的siRNA及其药物组合物和缀合物，可以有效治疗和或预防遗传性血管性水肿HAE和或血栓形成。

主权项：1.一种siRNA缀合物，所述缀合物具有式308所示的结构： 其中，n1为选自1-3的整数，n3为选自0-4的整数；每个m1、m2和m3各自独立地为选自2-10的整数；每个R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为H，或选自于由以下基团所组成的组：C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基以及C1-C10烷氧基；R3为式A59所示结构的基团： 其中，E1为OH、SH或BH2；Nu为siRNA，所述siRNA具有正义链和反义链，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，所述正义链含有一段核苷酸序列I，所述反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II选自如下i-v中的一组，i所述核苷酸序列I与SEQIDNO:1所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:2所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，5'-GGAACUCAAUAAAGUGCUZ1-3'SEQIDNO:1；5'-Z2AGCACUUUAUUGAGUUCC-3'SEQIDNO:2，其中，Z1为U，Z2为A，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z1的核苷酸Z3，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z2的核苷酸Z4，所述Z4是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；ii所述核苷酸序列I与SEQIDNO:61所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:62所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，5'-CUCAAUAAAGUGCUUUGAZ5-3'SEQIDNO:61；5'-Z6UCAAAGCACUUUAUUGAG-3'SEQIDNO:62，其中，Z5为A，Z6为U，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z5的核苷酸Z7，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z6的核苷酸Z8，所述Z8是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；iii所述核苷酸序列I与SEQIDNO:121所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:122所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，5'-GGAGCCCAAGAAAGUGAAZ13-3'SEQIDNO:121；5'-Z14UUCACUUUCUUGGGCUCC-3'SEQIDNO:122，其中，Z13为A，Z14为U，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z13的核苷酸Z15，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z14的核苷酸Z16，所述Z16是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；iv所述核苷酸序列I与SEQIDNO:181所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:182所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，5'-AGCCCAAGAAAGUGAAAGZ17-3'SEQIDNO:181；5'-Z18CUUUCACUUUCUUGGGCU-3'SEQIDNO:182，其中，Z17为A，Z18为U，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z17的核苷酸Z19，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z18的核苷酸Z20，所述Z20是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；v所述核苷酸序列I与SEQIDNO:241所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQIDNO:242所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，5'-CCAAGAAAGUGAAAGACCZ21-3'SEQIDNO:241；5'-Z22GGUCUUUCACUUUCUUGG-3'SEQIDNO:242，其中，Z21为A，Z22为U，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z21的核苷酸Z23，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z22的核苷酸Z24，所述Z24是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；R2是长度为1-20个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的一个或多个所替换：CO、NH、O、S、CH＝N、SO2、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C6-C10亚芳基、C3-C18亚杂环基和C5-C10亚杂芳基；并且其中R2可任选地具有由以下基团所组成的组中的任何一个或多个的取代基：C1-C10烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10卤代烷基、-OC1-C10烷基、-OC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-OH、-OC1-C10卤代烷基、-SC1-C10烷基、-SC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-SH、-SC1-C10卤代烷基、卤素取代基、-OH、-SH、-NH2、-C1-C10烷基-NH2、-NC1-C10烷基C1-C10烷基、-NHC1-C10烷基、-NC1-C10烷基C1-C10烷基苯基、-NHC1-C10烷基苯基、氰基、硝基、-CO2H、-COOC1-C10烷基、-CONC1-C10烷基C1-C10烷基、-CONHC1-C10烷基、-CONH2、-NHCOC1-C10烷基、-NHCO苯基、-NC1-C10烷基COC1-C10烷基、-NC1-C10烷基CO苯基、-COC1-C10烷基、-COC1-C10烷基苯基、-COC1-C10卤烷基、-OCOC1-C10烷基、-SO2C1-C10烷基、-SO2苯基、-SO2C1-C10卤代烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-C10烷基、-SO2NH苯基、-NHSO2C1-C10烷基、-NHSO2苯基和-NHSO2C1-C10卤代烷基；每个L1独立地是长度为1-70个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的任何一个或多个所替换：CO、NH、O、S、CH＝N、SO2、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C6-C10亚芳基、C3-C18亚杂环基和C5-C10亚杂芳基；并且其中，L1可任选地具有由以下基团所组成的组中的任何一个或多个的取代基：C1-C10烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10卤代烷基、-OC1-C10烷基、-OC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-OH、-OC1-C10卤代烷基、-SC1-C10烷基、-SC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-SH、-SC1-C10卤代烷基、卤素取代基、-OH、-SH、-NH2、-C1-C10烷基-NH2、-NC1-C10烷基C1-C10烷基、-NHC1-C10烷基、-NC1-C10烷基C1-C10烷基苯基、-NHC1-C10烷基苯基、氰基、硝基、-CO2H、-COOC1-C10烷基、-CONC1-C10烷基C1-C10烷基、-CONHC1-C10烷基、-CONH2，-NHCOC1-C10烷基、-NHCO苯基、-NC1-C10烷基COC1-C10烷基、-NC1-C10烷基CO苯基、-COC1-C10烷基、-COC1-C10烷基苯基、-COC1-C10卤烷基、-OCOC1-C10烷基、-SO2C1-C10烷基、-SO2苯基、-SO2C1-C10卤代烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-C10烷基、-SO2NH苯基、-NHSO2C1-C10烷基、-NHSO2苯基和-NHSO2C1-C10卤代烷基； 表示基团共价连接的位点；M1表示靶向基团，每个所述靶向基团独立地为与哺乳动物肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体亲和的配体。

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