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申请/专利权人：浙江大学

摘要：本发明公开了一种Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法，属于有机合成领域，所述的Vulgarisin型四环二萜化合物为VulgarisinA、VulgarisinB、VulgarisinC、VulgarisinD或VulgarisinE，本发明以易于获得的磷酸酯化合物1为原料，经过1,4‑加成反应、Wolff重排反应、[2,3]‑Wittig重排反应和Pinacol偶联等关键步骤，最后经过官能团转化得到目标产物，易于实现各个重要官能团的改造，且制备方法操作简便，条件温和，合成的产物与天然产物的波谱数据一致，为全面的结构‑生物活性研究打下基础。

主权项：1.一种Vulgarisin型四环二萜化合物的化学全合成方法，其特征在于，所述的Vulgarisin型四环二萜化合物为VulgarisinA、VulgarisinB、VulgarisinC、VulgarisinD或VulgarisinE，具体包括以下步骤：步骤1：将磷酸酯化合物1溶解于有机溶剂中，加入拔氢试剂和叠氮试剂，反应得到重氮类化合物2；所述的拔氢试剂为氢化钠或三乙氨；所述的叠氮试剂为对甲苯磺酰叠氮；所述的磷酸酯化合物1的结构式如下所示： 步骤2：将重氮类化合物2溶解于有机溶剂中，加入由金属铜催化剂和双齿噁唑啉配体制成的混合液，反应得到环丙烷类化合物3；所述的金属铜催化剂为六氟磷酸四乙腈铜或四氟硼酸四乙腈铜，所述的双齿噁唑啉配体为S-4-R-仲丁基-2-2-S-4-S-仲丁基-4,5-二氢恶唑-1,3-二-对甲苯基丙烷-4,5-二氢恶唑；步骤3：将环丙烷类化合物3溶解于有机溶剂中，在单电子还原剂、有机碱和醛酸酯作用下，得到烯烃类化合物4；所述的单电子还原剂为二碘化钐或锂-氨溶液；所述的有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述的醛酸酯为乙醛酸乙酯；步骤4：将烯烃类化合物4和亚胺试剂溶解于有机溶剂中，加入拔氢试剂后，再加入负氢还原剂、有机碱和卤代硅烷，反应得到三氟甲磺酸酯类化合物5；所述的亚胺试剂为N-苯基双三氟甲烷磺酰亚胺；所述的拔氢试剂为双三甲基硅基胺基锂；所述的负氢还原剂为二异丁基氢化铝；所述的有机碱为咪唑；所述的卤代硅烷为叔丁基二甲基氯硅烷；步骤5：将三氟甲磺酸酯类化合物5溶解于有机溶剂中，加入硼酸酯、有机膦、有机碱和金属钯催化剂搅拌得到混合液，再向混合液中加入烯酮类化合物6和金属钯催化剂，反应得到烯烃类化合物7；所述的硼酸酯为联硼酸频那醇酯；所述的有机膦为三苯基膦；所述的有机碱为苯酚钠或叔丁醇钾；所述的金属钯催化剂为双三苯基磷二氯化钯；所述的烯酮类化合物6的结构式如下式所示： 步骤6：将烯烃类化合物7溶解于有机溶剂中，再加入无机碱、相转移催化剂和叠氮试剂，反应得到重氮类化合物8；所述的无机碱为氢氧化钾；所述的相转移催化剂为18-冠醚-6和四丁基溴化铵的混合物；所述的叠氮试剂为对甲苯磺酰叠氮；步骤7：将重氮类化合物8溶解于有机溶剂中，在光照下反应得到粗产物，将粗产物溶解，加入金属铑催化剂，反应得到甲酯类中间体9；所述的金属铑催化剂为三三苯基膦氯化铑；步骤8：将甲酯类中间体9溶解于有机溶剂中，加入拔氢试剂、卤代烷烃，搅拌2-2.5h后加入脱硅试剂，进一步反应得到烯丙醇类化合物10；所述的拔氢试剂为二异丙基氨基锂；所述的卤代烷烃为碘甲烷；所述的脱硅试剂为四丁基氟化铵；步骤9：将烯丙醇类化合物10溶解于有机溶剂中，加入拔氢试剂、相转移催化剂和卤代锡烷，搅拌3-4min后加入负氢还原剂，进一步反应得到锡烷类化合物11；所述的拔氢试剂为叔丁醇钾；所述的相转移催化剂为18-冠醚-6；所述的卤代锡烷为三丁基碘甲基锡烷；所述的负氢还原剂为二异丁基氢化铝；步骤10：将锡烷类化合物11溶解于有机溶剂中，加入烷基锂，反应得到二醇类化合物12；所述的烷基锂为正丁基锂；步骤11：将酰氯化合物溶解于有机溶剂中，加入亚砜化合物和二醇类化合物12，搅拌15-30min后加入有机碱，进一步反应得到二醛类化合物13；所述的酰氯化合物为草酰氯；所述的亚砜化合物为二甲基亚砜；所述的有机碱为三乙胺；步骤12：将二醛类化合物13溶解于有机溶剂中，加入醚类试剂和单电子还原剂后，反应得到二醇类化合物14；所述的醚类试剂为四乙二醇二甲醚；所述的单电子还原剂为二碘化钐或锂-氨溶液；步骤13：将二醇类化合物14、金属锰催化剂和有机膦溶解于有机溶剂中得到混合液，在氧气氛围下加入硅烷试剂，反应得到三醇类化合物15；所述的金属锰催化剂为乙酰丙酮锰；所述的有机膦为三苯基膦；所述的硅烷试剂为苯硅烷；步骤14：将三醇类化合物15溶解于有机溶剂中，–78-–75℃在臭氧氛围下搅拌5-10min后，加入负氢还原剂，反应得到四醇类化合物16；所述的负氢还原剂为硼氢化钠；步骤15：将四醇类化合物16溶解于有机溶剂中，加入有机碱、酰氯化合物，反应得到所述的Vulgarisin型四环二萜化合物；所述的酰氯化合物为异丁酰氯或异丁酰氯和苯甲酰氯的混合物；所述的有机碱为吡啶和4-二甲氨基吡啶。

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