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申请/专利权人：哈佛大学的校长及成员们

摘要：本发明提供了式I和VI的钉合多肽：及其盐；其中基团；R1a,R1b,R1c,R2a,R3a,R2b,R3b,R4a,R4b,RA,RZ,L1a,L1b,L2,L3,XAA,v,w,p,m,s,n,t和q如本文中定义。本发明进一步提供了从未钉合多肽前体制备创造性钉合多肽的方法。本发明进一步提供了包含式I或VI的钉合多肽的药物组合物，以及使用钉合肽的方法。本发明还提供了在闭环复分解后的钉合物修饰。

主权项：1.具有选自下组的结构的氨基酸： 其中：RA是氢；R1是氢、酰基、取代或未取代的C1-6烷基或氨基保护基，RB是氢；并且g1是1-10的整数。

全文数据：钉合且缝合的多肽及其用途本申请是申请日2014年3月13日的申请号201480027294.5、发明名称“钉合且缝合的多肽及其用途”的中国发明专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2013年3月13日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61779,917的35U.S.C.§119e下的优先权，其通过提及并入本文。发明背景肽和多肽作为激素、酶抑制剂和底物、神经递质、和神经介质发挥的重要生物学作用已经导致肽或肽模拟物作为治疗剂的广泛使用。组合结构元件诸如alpha-螺旋、beta-片层、转角、和环的肽生物活性信息是重要的，因为它容许受体或酶的选择性生物学识别，由此影响细胞-细胞通讯和或控制重要的细胞功能，诸如代谢、免疫防御、和生殖Babineetal.,Chem.Rev.199797:1359。alpha-螺旋是肽的主要结构成分之一。然而，alpha-螺旋肽解开并形成无规卷曲的倾向，所述无规卷曲在大多数情况中是生物活性较小的，或甚至无活性，并且高度易于蛋白水解降解。许多研究小组已经开发出用于设计和合成较为稳健robust的肽作为治疗剂的策略。例如，一种策略是在仍维持肽的独特构象和二级结构的情况下降最稳健的功能性掺入肽链中参见例如Ganteetal.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.199433:1699–1720；Liskampetal.,Recl.Trav.Chim.Pays–Bas1994113:1；Giannisetal.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.199332:1244；P.D.Bailey,PeptideChemistry,Wiley,NewYork,1990,p.182；及其中引用的参考文献。另一种办法是经由共价交联使肽稳定化参见例如Phelanetal.,J.Am.Chem.Soc.1997119:455；Leucetal.,Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA2003100:11273；Brackenetal.,J.Am.Chem.Soc.1994116:6432；及Yanetal.,Bioorg.Med.Chem.200414:1403。交联倾向于具有alpha-螺旋二级结构的多肽可以将多肽约束于其天然得到alpha-螺旋构象。约束性二级结构可以提高肽对蛋白水解切割的抗性，提高肽的疏水性，容许肽更好地穿透靶细胞的膜例如经由能量依赖性转运机制，诸如胞饮，和或相对于相应的未交联的肽，导致肽的生物学活性的改善。一种此类用于使肽交联的技术是“肽钉合peptidestapling”。“肽钉合”是为了描述合成方法而新创的术语，其中使用闭环复分解ring–closingmetathesis,RCM反应共价连接“钉合”多肽中存在的两个含有烯烃olefin的侧链以形成交联参见J.Org.Chem.2001vol.66,第16期的封面艺术，其描绘了基于复分解的alpha-螺旋肽交联；Blackwelletal.；AngewChem.Int.Ed.199437:3281；及US7,192,713。“肽缝合Peptidestitching”牵涉在单一多肽链中的多个“钉合”事件以提供多钉合又称为“缝合”多肽参见WO2008121767和WO2011008260。已经显示了使用全烃交联的肽钉合帮助维持其天然构象和或二级结构，特别是在生理学相关病症下参见Schafmiesteretal.,J.Am.Chem.Soc.2000122:5891–5892；Walenskyetal.,Science2004305:1466–1470。已经将此钉合技术应用于凋亡诱导性BID–BH3alpha-螺旋，从而导致与未钉合多肽相比在动物模型中对白血病的恶性生长的更高抑制。参见Walenskyetal.,Science2004305:1466–1470；美国专利申请公开文本No.200502506890；及美国专利申请公开文本No.20060008848。然而，对开发用于钉合和缝合可用作治疗剂或研究工具的多肽的新技术仍然有需要和兴趣。发明概述“肽钉合”指通过使用闭环复分解RCM反应共价连接烯烃模块来交联多肽联的侧链即“钉合在一起”。“肽缝合”涵盖在单一多肽链中的多个“钉合”以提供多钉合又称为“缝合”多肽参见国际PCT公开文本WO2008121767和WO2011008260。肽钉合和缝合使多肽的alpha-螺旋构象稳定化。本发明提供了具有杂脂肪族的或含环的交联的钉合且缝合的多肽，所述交联连接两个alpha-螺旋的氨基酸的alpha-碳。本发明进一步提供了钉合的或缝合的多肽的药物组合物，制备创造性多肽的方法，以及使用创造性多肽的方法。本发明还提供了钉合物的闭环复分解RCM后修饰，诸如-C＝OO-挤出extrusion、所得烯烃的还原reductionoftheresultingolefin、或靶向模块的添加。在一个方面，本发明提供了式I的钉合多肽：或其药学可接受盐；其中RA,RB,R1,R2a,R3a,R2b,R3b,L1,L2,XAA,p,m,n和q如本文中定义。在另一个方面，本发明提供了式VI的缝合多肽即多钉合多肽：或其药学可接受盐；其中RA,RB,R1,R2a,R3a,R2b,R3b,L1,L2,XAA,p,m,s,t,y,z,n和q如本文中定义。在另一个方面，本发明提供了生成式I的钉合多肽的方法。此类方法包括用闭环复分解RCM催化剂处理式i：或其盐。在另一个方面，本发明提供了生成式VI的缝合多肽的方法。此类方法包括用闭环复分解RCM催化剂处理式ii：或其盐。在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含式I或VI的化合物，或药学可接受盐和任选地药学可接受载体。在某些实施方案中，本文中描述的药物组合物包含治疗有效量的式I或VI的化合物，或其药学可接受盐。在另一个方面，本发明提供了试剂盒，其包含式I或VI的化合物，或药学可接受盐，或其药物组合物。在某些实施方案中，试剂盒进一步包含关于施用式I或VI的化合物，或药学可接受盐，或其药物组合物的用法说明。试剂盒还可以包含包装信息，其描述了受试者或健康护理专业人员的使用或开处方信息。此类信息可以是管理机构，诸如美国食品药品管理局FDA需要的。任选地，试剂盒还可以包含用于施用化合物或组合物的装置，例如用于胃肠外施用的注射器。在另一个方面，本发明提供了用于在体内或在体外治疗病症的方法，其包括对受试者施用治疗有效量的式I或VI的化合物。例示性的病症是增殖性病症、神经病学病症、免疫学病症、内分泌学病症、心血管病症、血液学病症、炎性病症、和以过早或不想要的细胞死亡为特征的病症。本申请提及多个公告的专利、公布的专利申请、期刊文章、和其它出版物，它们全部通过提及并入本文。本文中列出了本发明的各个实施方案的详情。从描述、附图、实施例和权利要求书看，本发明的其它特征、目的和优点会是明显的。定义在下文更为详细地描述了具体的官能团和化学术语的定义。化学元素根据HandbookofChemistryandPhysics,75thEd.内封面CAS版本的元素周期表标识，并且具体的官能团一般如其中描述的那样定义。另外，有机化学的普遍原理以及具体的官能模块和反应性记载于OrganicChemistry,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito,1999；SmithandMarchMarch’sAdvancedOrganicChemistry,5thEdition,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,2001；Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers,Inc.,NewYork,1989；及Carruthers,SomeModernMethodsofOrganicSynthesis,3rdEdition,CambridgeUniversityPress,Cambridge,1987。本文中描述的化合物、氨基酸和多肽可以包含一个或多个不对称中心，并且如此可以以各种异构体形式例如对映异构体和或非对映异构体存在。例如，本文中描述的化合物、氨基酸、和多肽可以为个别的对映异构体,非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法，包括手性高压液相层析HPLC和手性盐的形成和结晶从混合物分离异构体；或可以通过不对称合成制备优选的异构体。参见例如，Jacquesetal.,Enantiomers,RacematesandResolutionsWileyInterscience,NewYork,1981；Wilenetal.,Tetrahedron33:27251977；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompoundsMcGraw–Hill,NY,1962；及Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972。另外，本发明涵盖作为基本上不含其它异构体的个别异构体，及或者作为各种异构体的混合物的本文中描述的化合物、氨基酸和多肽。在列出数值范围时，意图涵盖范围内的每个指数和子范围。例如，“C1–6烷基”意图涵盖C1,C2,C3,C4,C5,C6,C1–6,C1–5,C1–4,C1–3,C1–2,C2–6,C2–5,C2–4,C2–3,C3–6,C3–5,C3–4,C4–6,C4–5和C5–6烷基。如本文中使用的，以后缀“-ene”结尾的取代基名称指源自从如本文中定义的一元基monoradical基团除去额外的氢原子的二元基biradical。如此，例如，如本文中定义的一元基烷基是在除去额外的氢原子后的二元基亚烷基。同样地，烯基是亚烷基；炔基是亚炔基；杂烷基是杂亚烷基；杂烯基是杂亚烯基；杂炔基是杂亚炔基；碳环基是碳环烯；杂环基是杂环烯；芳基是亚芳基；并且杂芳基是杂亚芳基。如本文中使用的，术语“脂肪族”包括饱和的和不饱和的，非芳香族，直链即不分支，分支，无环，和环状即碳环状烃。在一些实施方案中，任选地，脂肪族基团用一种或多种官能团取代。如本领域普通技术人员会领会的，“脂肪族”在本文中意图包括烷基、烯基、炔基、环烷基、和环烯基模块。如本文中使用的，术语“杂脂肪族”指含有一个或多个氧、硫、氮、磷、或硅原子例如替换碳原子的脂肪族模块。杂脂肪族模块可以是分支、未分支、环状或无环的，并且包括饱和的和未饱和的杂环，诸如吗啉代、吡咯烷基等。在某些实施方案中，杂脂肪族模块通过用一种或多种下述模块独立替换其上的一个或多个氢原子取代，所述模块包括但不限于脂肪族；杂脂肪族；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；烷氧基；芳基氧基；杂烷氧基；杂芳基氧基；烷基硫代；芳基硫代；杂烷基硫代；杂芳基硫代；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-CORx；-CO2Rx；-CONRx2；-OCORxa；-OCO2Rxa；-OCONRxa2；-NRxa2；-SO2Rxa；-NRxaCORxa，其中Rxa的每次出现独立包括但不限于脂肪族、杂脂肪族、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中上文和本文中描述的脂肪族,杂脂肪族,芳基烷基,或杂芳基烷基取代基中的任一个可以是取代的或未取代的、分支或不分支的、环状或无环，且其中上文和本文中描述的芳基或杂芳基取代基中的任一个可以是取代的或未取代的。普遍适用的取代基的别的例子以本文中描述的实施例中显示的具体实施方案例示。如本文中使用的，“烷基”指具有1-30个碳原子“C1–30烷基”的直链或分支饱和烃基的基radical。在一些实施方案中，烷基基团具有1-20个碳原子“C1–20烷基”。在一些实施方案中，烷基基团具有1-10个碳原子“C1–10烷基”。在一些实施方案中，烷基基团具有1-9个碳原子“C1–9烷基”。在一些实施方案中，烷基基团具有1-8个碳原子“C1–8烷基”。在一些实施方案中，烷基基团具有1-7个碳原子“C1–7烷基”。在一些实施方案中，烷基基团具有1-6个碳原子“C1–6烷基”。在一些实施方案中，烷基基团具有1-5个碳原子“C1–5烷基”。在一些实施方案中，烷基基团具有1-4个碳原子“C1–4烷基”。在一些实施方案中，烷基基团具有1-3个碳原子“C1–3烷基”。在一些实施方案中，烷基基团具有1-2个碳原子“C1–2烷基”。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子“C1烷基”。在一些实施方案中，烷基基团具有2-6个碳原子“C2–6烷基”。C1–6烷基基团的例子包括甲基C1、乙基C2、正丙基C3、异丙基C3、正丁基C4、叔丁基C4、仲丁基C4、异丁基C4、正戊基C5、3–戊烷基pentanylC5、戊基amylC5、新戊基C5、3–甲基–2–丁烷基butanylC5、叔戊基C5、和正己基C6。烷基基团的别的例子包括正庚基C7、正辛基C8等。除非另有规定，烷基基团的每个情况独立是未取代的“未取代的烷基”或用一个或多个取代基取代“取代的烷基”。在某些实施方案中，烷基基团是未取代的C1–10烷基例如–CH3。在某些实施方案中，烷基基团是取代的C1–10烷基。“全卤代烷基Perhaloalkyl”指如本文中定义的取代的烷基基团，其中所有氢原子独立地被卤素例如氟、溴、氯或碘替换。在一些实施方案中，烷基模块具有1-8个碳原子“C1–8全卤代烷基”。在一些实施方案中，烷基模块具有1-6个碳原子“C1–6全卤代烷基”。在一些实施方案中，烷基模块具有1-4个碳原子“C1–4全卤代烷基”。在一些实施方案中，烷基模块具有1-3个碳原子“C1–3全卤代烷基”。在一些实施方案中，烷基模块具有1-2个碳原子“C1–2全卤代烷基”。在一些实施方案中，所有氢原子用氟替换。在一些实施方案中，所有氢原子用氯替换。全卤代烷基基团的例子包括–CF3,–CF2CF3,–CF2CF2CF3,–CCl3,–CFCl2,–CF2Cl等。如本文中使用的，“杂烷基”指具有1-30个碳原子，并且进一步包含1–10个包含在亲本链内的独立选自氧、氮、和硫的杂原子的直链或分支的饱和烃基的基“C1–30杂烷基”。在一些实施方案中，杂烷基基团具有1-20个碳原子和1–10杂原子“C1–20杂烷基”。在一些实施方案中，杂烷基基团具有1-20个碳原子和1–10个杂原子“C1–10杂烷基”。在一些实施方案中，杂烷基基团具有1-9个碳原子和1–6个杂原子“C1–9杂烷基”。在一些实施方案中，杂烷基基团具有1-8个碳原子和1–5个杂原子“C1–8杂烷基”。在一些实施方案中，杂烷基基团具有1-7个碳原子和1–4个杂原子“C1–7杂烷基”。在一些实施方案中，杂烷基基团具有1-6个碳原子和1–3个杂原子“C1–6杂烷基”。在一些实施方案中，杂烷基基团具有1-5个碳原子和1–2个杂原子“C1–5杂烷基”。在一些实施方案中，杂烷基基团具有1-4个碳原子和1–2个杂原子“C1–4杂烷基”。在一些实施方案中，杂烷基基团具有1-3个碳原子和1–2个杂原子“C1–3杂烷基”。在一些实施方案中，杂烷基基团具有1-2个碳原子和1个杂原子“C1–2杂烷基”。在一些实施方案中，杂烷基基团具有1个碳原子和1个杂原子“C1杂烷基”。在一些实施方案中，杂烷基基团具有2-6个碳原子和1–3个杂原子“C2–6杂烷基”。除非另有规定，杂烷基基团的每个情况独立是未取代的“未取代的杂烷基”或用一个或多个取代基取代的“取代的杂烷基”。在某些实施方案中，杂烷基基团是未取代的C1–10烷基。在某些实施方案中，杂烷基基团是取代的C1–10杂烷基。如本文中使用的，“烯基”具有2-30个碳原子，一个或多个碳-碳双键而无三键的直链或分支烃基的基“C2–30烯基”。在一些实施方案中，烯基基团具有2-20个碳原子“C2–20烯基”。在一些实施方案中，烯基基团具有2-10个碳原子“C2–10烯基”。在一些实施方案中，烯基基团具有2-9个碳原子“C2–9烯基”。在一些实施方案中，烯基基团具有2-8个碳原子“C2–8烯基”。在一些实施方案中，烯基基团具有2-7个碳原子“C2–7烯基”。在一些实施方案中，烯基基团具有2to6个碳原子“C2–6烯基”。在一些实施方案中，烯基基团具有2-5个碳原子“C2–5烯基”。在一些实施方案中，烯基基团具有2-4个碳原子“C2–4烯基”。在一些实施方案中，烯基基团具有2-3个碳原子“C2–3烯基”。在一些实施方案中，烯基基团具有2个碳原子“C2烯基”。一个或多个碳-碳双键可以是内部的诸如在2–丁烯基中或末端的诸如在1–丁烯基中。C2–4烯基基团的例子包括乙烯基C2、1–丙烯基C3、2–丙烯基C3、1–丁烯基C4、2–丁烯基C4、丁二烯基butadienylC4等。C2–6烯基基团的例子包括前述C2–4烯基基团及戊烯基C5、戊二烯基C5、己烯基C6等。烯基的别的例子包括庚烯基C7、辛烯基C8、辛三烯基octatrienylC8等。除非另有规定，烯基基团的每个情况独立是未取代的“未取代的烯基”或用一种或多种取代基取代“取代的烯基”。在某些实施方案中，烯基基团是未取代的C2–10烯基。在某些实施方案中，烯基基团是取代的C2–10烯基。如本文中使用的，“杂烯基”指具有2-30个碳原子，一个或多个碳-碳双键，无三键，并且进一步包含亲本链内包含的1–10个独立选自氧、氮、和硫的杂原子的直链或分支烃基的基“C2–30杂烯基”。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2-20个碳原子和1–10杂原子“C2–20杂烯基”。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2-10个碳原子和1–10杂原子“C2–10杂烯基”。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2-9个碳原子和1–6杂原子“C2–9杂烯基”。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2-8个碳原子和1–5杂原子“C2–8杂烯基”。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2-7个碳原子和1–4杂原子“C2–7杂烯基”。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2-6个碳原子和1–3杂原子“C2–6杂烯基”。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2-5个碳原子和1–2杂原子“C2–5杂烯基”。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2-4个碳原子和1–2杂原子“C2–4杂烯基”。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2-3个碳原子和1–2杂原子“C2–3杂烯基”。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2个碳原子和1杂原子“C2杂烯基”。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2-6个碳原子和1–3杂原子“C2–6杂烯基”。除非另有规定，杂烯基基团的每个情况独立是未取代的“未取代的杂烯基”或用一个或多个取代基取代“取代的杂烯基”。在某些实施方案中，杂烯基基团是未取代的C2–10杂烯基。在某些实施方案中，杂烯基基团是取代的C2–10杂烯基。如本文中使用的，“炔基”指具有2-30个碳原子，一个或多个碳-碳三键，及任选地一个或多个双键“C2–30炔基”的直链或分支烃基的基。在一些实施方案中，炔基基团具有2-20个碳原子“C2–20炔基”。在一些实施方案中，炔基基团具有2-10个碳原子“C2–10炔基”。在一些实施方案中，炔基基团具有2-9个碳原子“C2–9炔基”。在一些实施方案中，炔基基团具有2-8个碳原子“C2–8炔基”。在一些实施方案中，炔基基团具有2-7个碳原子“C2–7炔基”。在一些实施方案中，炔基基团具有2-6个碳原子“C2–6炔基”。在一些实施方案中，炔基基团具有2-5个碳原子“C2–5炔基”。在一些实施方案中，炔基基团具有2-4个碳原子“C2–4炔基”。在一些实施方案中，炔基基团具有2-3个碳原子“C2–3炔基”。在一些实施方案中，炔基基团具有2个碳原子“C2炔基”。一个或多个碳-碳三键可以是内部的诸如在2–丁炔基或末端的诸如在1–丁炔基中。C2–4炔基基团的例子包括但不限于乙炔基C2、1–丙炔基C3、2–丙炔基C3、1–丁炔基C4、2–丁炔基C4等。C2–6烯基基团的例子包括前述C2–4炔基基团及戊炔基C5、己炔基C6等。炔基的别的例子包括庚炔基C7、辛炔基C8等。除非另有规定，炔基基团的每个情况独立是未取代的“未取代的炔基”或用一个或多个取代基取代“取代的炔基”。在某些实施方案中，炔基基团是未取代的C2–10炔基。在某些实施方案中，炔基基团是取代的C2–10炔基。如本文中使用的，“杂炔基”指具有2-30个碳原子，一个或多个碳-碳三键，任选地一个或多个双键，并且进一步包含亲本链内包含的1–10个独立选自氧、氮、和硫的杂原子的直链或分支烃基的基“C2–30杂炔基”。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2-20个碳原子和1–10个杂原子“C2–20杂炔基”。在一些实施方案中，杂烯基基团具有2-10个碳原子和1–10个杂原子“C2–10杂炔基”。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2-9个碳原子和1–6个杂原子“C2–9杂炔基”。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2-8个碳原子和1–5个杂原子“C2–8杂炔基”。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2-7个碳原子和1–4杂原子“C2–7杂炔基”。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2-6个碳原子和1–3个杂原子“C2–6杂炔基”。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2-5个碳原子和1–2个杂原子“C2–5杂炔基”。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2-4个碳原子和1–2个杂原子“C2–4杂炔基”。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2-3个碳原子和1–2个杂原子“C2–3杂炔基”。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2个碳原子和1个杂原子“C2杂炔基”。在一些实施方案中，杂炔基基团具有2-6个碳原子和1–3个杂原子“C2–6杂炔基”。除非另有规定，杂炔基基团的每个情况独立是未取代的“未取代的杂炔基”或用一个或多个取代基取代“取代的杂炔基”。在某些实施方案中，杂炔基基团是未取代的C2–10杂炔基。在某些实施方案中，杂炔基基团是取代的C2–10杂炔基。如本文中使用的，“碳环基”或“碳环状”指在非芳香环系统中具有3-10个环的碳原子和0个杂原子的非芳香环状烃基的基“C3–10碳环基”。在一些实施方案中，碳环基基团具有3-8个环的碳原子“C3–8碳环基”。在一些实施方案中，碳环基基团具有3-6个环的碳原子“C3–6碳环基”.在一些实施方案中，碳环基基团具有3-6个环的碳原子“C3–6碳环基”。在一些实施方案中，碳环基基团具有5-10个环的碳原子“C5–10碳环基”。例示性的C3–6碳环基基团包括但不限于环丙基C3、环丙烯基C3、环丁基C4、环丁烯基C4、环戊基C5、环戊烯基C5、环己基C6、环己烯基C6、环己二烯基C6等。例示性的C3–8碳环基基团包括但不限于前述C3–6碳环基基团及环庚基C7、环庚烯基C7、环庚二烯基C7、环庚三烯基C7、环辛基C8、环辛烯基C8、二环[2.2.1]庚烷基C7、二环[2.2.2]辛烷基C8等。例示性的C3–10碳环基基团包括但不限于前述C3–8碳环基基团及环壬基C9、环壬烯基C9、环癸基C10、环癸烯基C10、八氢–1H–茚基C9、十氢萘基decahydronaphthalenylC10、螺[4.5]癸烷基C10等。如前述例子例示，在某些实施方案中，碳环基基团是单环“单环碳环基”或多环例如含有融合的、桥接的或螺旋的环系统，诸如二环系统“二环碳环基”或三环系统“三环碳环基”，并且可以是饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双或三键。“碳环基”还包括如下的环系统，其中如上文定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团融合，其中附着点在碳环基环上，并且在此类情况中，碳的数目继续指定continue-designate碳环状环系统中的碳数目。除非另有规定，碳环基基团的每个情况独立是未取代的“未取代的碳环基”或用一种或多种取代基取代“取代的碳环基”。在某些实施方案中，碳环基基团是未取代的C3–10碳环基。在某些实施方案中，碳环基基团是取代的C3–10碳环基。在一些实施方案中，“碳环基”是具有3-10个环的碳原子的单环的，饱和的碳环基基团“C3–10环烷基”。在一些实施方案中，环烷基基团具有3-8个环的碳原子“C3–8环烷基”。在一些实施方案中，环烷基基团具有3-6个环的碳原子“C3–6环烷基”。在一些实施方案中，环烷基基团具有5-6个环的碳原子“C5–6环烷基”。在一些实施方案中，环烷基基团具有5-10个环的碳原子“C5–10环烷基”。C5–6环烷基基团的例子包括环戊基C5和环己基C5。C3–6环烷基基团的例子包括前述C5–6环烷基基团及环丙基C3和环丁基C4。C3–8环烷基基团的例子包括前述C3–6环烷基基团及环庚基C7和环辛基C8。除非另有规定，环烷基基团的每个情况独立是未取代的“未取代的环烷基”或用一个或多个取代基取代“取代的环烷基”。在某些实施方案中，环烷基基团是未取代的C3–10环烷基。在某些实施方案中，环烷基基团是取代的C3–10环烷基。如本文中使用的，“杂环基”或“杂环状”指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-14–元非芳香环系统的基，其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫“3–14元杂环基”。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，附着点可以是碳或氮原子在价态允许时。杂环基基团可以是单环“单环杂环基”或多环例如融合的、桥接的或螺旋的环系统，诸如二环系统“二环杂环基”或三环系统“三环杂环基”，并且可以是饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双或三键。杂环基多环状环系统可以包含一个或两个环中的一个或多个杂原子。“杂环基”还包括如下的环系统，其中如上文定义的杂环基环与一个或多个碳环基基团融合，其中附着点在碳环基或杂环基环，或环系统上，其中如上文定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团融合，其中附着点在杂环基上，并且在此类情况中，碳成员的数目继续指定杂环基环系统中的环成员的碳数目。除非另有规定，杂环基的每个情况独立是未取代的“未取代的杂环基”或用一种或多种取代基取代“取代的碳环基”。在某些实施方案中，杂环基基团是未取代的3–14元杂环基。在某些实施方案中，杂环基基团是取代的3–14元杂环基。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元非芳香环系统，其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫“5–10元杂环基”。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–8元非芳香环系统，其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫“5–8元杂环基”。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–6元非芳香环系统，其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫“5–6元杂环基”。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1–3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1–2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。例示性的含有1个杂原子的3–元杂环基基团包括但不限于氮杂环丙基azirdinyl、环氧乙烷基oxiranyl、和硫杂环基丁烷基thietanyl。例示性的含有1个杂原子的4–元杂环基基团包括但不限于氮杂环丙基、环氧乙烷基、和硫杂环基丁烷基。例示性的含有1个杂原子的5–元杂环基基团包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢硫代苯基、二氢硫代苯基、吡咯烷基、二氢吡咯基、和吡咯基–2,5–二酮。例示性的含有2个杂原子的5–元杂环基基团包括但不限于二氧戊烷基dioxolanyl、氧杂硫杂环戊烷基oxathiolanyl、和二硫杂环戊烷基dithiolanyl。例示性的含有3个杂原子的5–元杂环基基团包括但不限于三唑啉基triazolinyl、氧杂二唑啉基oxadiazolinyl、和噻二唑啉基thiadiazolinyl。例示性的含有1个杂原子的6–元杂环基基团包括但不限于哌啶基piperidinyl、四氢吡喃基、二氢吡啶基、和硫代环己烷基thianyl。例示性的含有2个杂原子的6–元杂环基基团包括但不限于哌嗪基piperazinyl、吗啉基、二硫代环己烷基dithianyl和二噁烷基dioxanyl。例示性的含有2个杂原子的6–元杂环基基团包括但不限于三嗪烷基triazinanyl。例示性的含有1个杂原子的7–元杂环基基团包括但不限于氮杂环庚烷基azepanyl、氧杂环庚烷基oxepanyl、和硫杂环庚烷基thiepanyl。例示性的含有1个杂原子的8–元杂环基基团包括但不限于氮杂环辛四烷基azocanyl、氧杂环辛四烷基oxecanyl、和硫杂环辛四烷基thiocanyl。例示性的二环杂环基基团包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基octahydrochromenyl、八氢异色烯基octahydroisochromenyl、十氢萘啶基decahydronaphthyridinyl、十氢–1,8–萘啶基decahydro–1,8–naphthyridinyl、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯octahydropyrrolo[3,2-b]pyrrole、二氢吲哚基indolinyl、苯邻二甲酰亚胺基phthalimidyl、萘二甲酰亚胺基naphthalimidyl、色满基chromanyl、色烯基chromenyl、1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓基1H-benzo[e][1,4]diazepinyl、1,4,5,7-四氢吡喃[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-氟[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-氟[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢氟[2,3-b]吡啶基,4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢氟[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。如本文中使用的，“芳基”指具有芳香环系统中提供的6–14个环碳原子和0个杂原子的单环或多环例如二环或三环4n+2芳香环系统例如具有环状排列中共享的6、10或14个电子的基“C6–14芳基”。在一些实施方案中，芳基基团具有6个环碳原子“C6芳基”；例如苯基。在一些实施方案中，芳基基团具有10个环碳原子“C10芳基”；例如萘基诸如1–萘基和2–萘基。在一些实施方案中，芳基基团具有14个环碳原子“C14芳基”；例如蒽基。“芳基”还包括如下的环系统，其中如上文定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团融合，其中附着的基或点在芳基环上，并且在此类情况中，碳原子的数目基序指定芳基环系统中的碳原子的数目。除非另有规定，芳基基团的每个情况独立是未取代的“未取代的芳基”或用一个或多个取代基取代“取代的芳基”。在某些实施方案中，芳基基团是未取代的C6–14芳基基团。在某些实施方案中，芳基基团是取代的C6–14芳基基团。“芳烷基”是“烷基”的亚组，并且指被如本文中定义的芳基基团取代的如本文中定义的烷基基团，其中附着点在烷基模块上。如本文中使用的，“杂芳基”指具有芳香环系统中提供的环碳原子和1–4个环杂原子的5–14元单环或多环例如双环或三环4n+2芳香环系统例如具有环状排列中共享的6、10或14个电子的基，其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫“5–14元杂芳基”。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，附着点可以是碳或氮原子在价态允许时。杂芳基多环状环系统可以包含一个或两个环中的一个或多个杂原子。“杂芳基”包含如下的环系统，其中如上文定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团融合，其中附着点在杂芳基环上，并且在此类情况中，环成员的数目继续指定杂芳基环系统中的环成员的数目。“杂芳基”还包括如下的环系统，其中如上文定义的杂芳基环与一个或多个芳基基团融合，其中附着点在芳基或杂芳基环上，并且在此类情况中，环成员的数目指定融合多环状芳基杂芳基环系统中的环成员的数目。多环杂芳基基团，其中一个环不含杂原子例如吲哚基、喹啉基、咔唑基等，附着点可以在环即携带杂原子的环例如2–吲哚基或不含杂原子上例如5–吲哚基。在一些实施方案中，杂芳基基团是具有芳香环系统中提供的环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元芳香环系统，其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫“5–10元杂芳基”。在一些实施方案中，杂芳基基团是具有芳香环系统中提供的环碳原子和1–4环杂原子的5–8元芳香环系统，其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫“5–8元杂芳基”。在一些实施方案中，杂芳基基团是具有芳香环系统中提供的环碳原子和1–4个环杂原子的5–6元芳香环系统，其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫“5–6元杂芳基”。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1–3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1–2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有规定，杂芳基基团的每个情况独立是未取代的“未取代的杂芳基”或用一个或多个取代基取代“取代的杂芳基”。在某些实施方案中，杂芳基基团是未取代的5–14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基基团是取代的5–14元杂芳基。例示性的含有1个杂原子的5–元杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基和硫代苯基。例示性的含有2个杂原子的5–元杂芳基基团包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。例示性的含有3个杂原子的5–元杂芳基基团包括但不限于三唑基、噁二唑基oxadiazolyl、和噻二唑基thiadiazolyl。例示性的含有4个杂原子的5–元杂芳基基团包括但不限于四唑基。例示性的含有1个杂原子的6–元杂芳基基团包括但不限于吡啶基。例示性的含有2个杂原子的6–元杂芳基基团包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。例示性的含有3或4个杂原子的6–元杂芳基基团分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。例示性的含有1个杂原子的7–元杂芳基基团包括但不限于氮杂卓基azepinyl、噁庚英基oxepinyl、和噻庚英基thiepinyl。例示性的5,6–双环杂芳基基团包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并硫代苯基、异苯并硫代苯基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基benzoxazolyl、苯并异噁唑基benzisoxazolyl、苯并噁二唑基、苯并噻唑基benzthiazolyl、苯并异噻唑基benzisothiazolyl、苯并噻二唑基、吲嗪基indolizinyl、和嘌呤基purinyl。例示性的6,6–二环杂芳基基团包括但不限于萘啶基naphthyridinyl、蝶啶基pteridinyl、喹啉基、异喹啉基、噌啉基cinnolinyl、喹噁啉基quinoxalinyl、酞嗪基phthalazinyl和喹唑啉基quinazolinyl。例示性的三环杂芳基基团包括但不限于菲啶基phenanthridinyl、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吩嗪基。“杂芳烷基”是“烷基”的亚组，并且指被如本文中定义的杂芳基基团取代的如本文中定义的烷基基团，其中附着点在烷基模块上。如本文中使用的，术语“部分不饱和的”指包含至少一个双或三键的基团。术语“部分不饱和的”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但是并不意图包括如本文中定义的芳香基团例如芳基或杂芳基模块。如本文中使用的，术语“饱和的”指不含双或三键的基团，即全部含有单键。如本文中定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团任选地是取代的例如“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基基团。一般地，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选地”意指基团例如碳或氮原子上存在的至少一个氢用可允许的取代基替换，例如在取代后产生稳定的化合物的取代基，例如不自发经历转化诸如通过重排、环化、消除、或其它反应的化合物。除非另有指示，“取代的”基团在基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且在任何给定结构中的超过一个位置被取代时，取代基在每个位置处是相同或不同的。术语“取代的”意图包括用有机化合物的所有可允许的取代基，导致稳定化合物形成的本文中描述的任何取代基取代。本发明涵盖任何和所有此类组合以达到稳定化合物。为了本发明的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和或如本文中描述的任何合适的取代基，其满足杂原子的价态，并且导致稳定模块的形成。例示性的碳原子取代基包括但不限于卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ONRbb2、–NRbb2、–NRbb3+X–、–NORccRbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C＝ORaa、–CO2H、–CHO、–CORcc2、–CO2Raa、–OC＝ORaa、–OCO2Raa、–C＝ONRbb2、–OC＝ONRbb2、–NRbbC＝ORaa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC＝ONRbb2、–C＝NRbbRaa、–C＝NRbbORaa、–OC＝NRbbRaa、–OC＝NRbbORaa、–C＝NRbbNRbb2、–OC＝NRbbNRbb2、–NRbbC＝NRbbNRbb2、–C＝ONRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2NRbb2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S＝ORaa、–OS＝ORaa、–SiRaa3、–OSiRaa3–C＝SNRbb2、–C＝OSRaa、–C＝SSRaa、–SC＝SSRaa、–SC＝OSRaa、–OC＝OSRaa、–SC＝OORaa、–SC＝ORaa、–P＝O2Raa、–OP＝O2Raa、–P＝ORaa2、–OP＝ORaa2、–OP＝OORcc2、–P＝O2NRbb2、–OP＝O2NRbb2、–P＝ONRbb2、–OP＝ONRbb2、–NRbbP＝OORcc2、–NRbbP＝ONRbb2、–PRcc2、–PRcc3、–OPRcc2、–OPRcc3、–BRaa2、–BORcc2、–BRaaORcc、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–14碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基、和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代；或者碳原子上的两个双氢用基团＝O、＝S、＝NNRbb2、＝NNRbbC＝ORaa、＝NNRbbC＝OORaa、＝NNRbbS＝O2Raa、＝NRbb或＝NORcc替换；Raa的每个情况独立选自C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基、和5–14元杂芳基，或者两个Raa基团连接以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基独立用0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代；Rbb的每个情况独立选自氢、–OH、–ORaa、–NRcc2、–CN、–C＝ORaa、–C＝ONRcc2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C＝NRccORaa、–C＝NRccNRcc2、–SO2NRcc2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C＝SNRcc2、–C＝OSRcc、–C＝SSRcc、–P＝O2Raa、–P＝ORaa2、–P＝O2NRcc2、–P＝ONRcc2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基、和5–14元杂芳基、或两个Rbb基团连接以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基独立用0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代；Rcc的每个情况独立选自氢、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基、和5–14元杂芳基，或两个Rcc基团连接以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基独立用0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代；Rdd的每个情况独立选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ONRff2、–NRff2、–NRff3+X–、–NOReeRff、–SH、–SRee、–SSRee、–C＝ORee、–CO2H、–CO2Ree、–OC＝ORee、–OCO2Ree、–C＝ONRff2、–OC＝ONRff2、–NRffC＝ORee、–NRffCO2Ree、–NRffC＝ONRff2、–C＝NRffORee、–OC＝NRffRee、–OC＝NRffORee、–C＝NRffNRff2、–OC＝NRffNRff2、–NRffC＝NRffNRff2,–NRffSO2Ree、–SO2NRff2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S＝ORee、–SiRee3、–OSiRee3、–C＝SNRff2、–C＝OSRee、–C＝SSRee、–SC＝SSRee、–P＝O2Ree、–P＝ORee2、–OP＝ORee2、–OP＝OORee2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基独立用0、1、2、3、4、或5个Rgg基团取代，或者两个双Rdd取代基可以连接以形成＝O或＝S；Ree的每个情况独立选自C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、和3–10元杂芳基、其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基独立用0、1、2、3、4、或5个Rgg基团取代；Rff的每个情况独立选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或者两个Rff基团连接以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基独立用0、1、2、3、4、或5个Rgg基团取代；以及Rgg的每个情况独立是卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ONC1–6烷基2、–NC1–6烷基2、–NC1–6烷基3+X–、–NHC1–6烷基2+X–、–NH2C1–6烷基+X–、–NH3+X–、–NOC1–6烷基C1–6烷基、–NOHC1–6烷基、–NHOH、–SH、–SC1–6烷基、–SSC1–6烷基、–C＝OC1–6烷基、–CO2H、–CO2C1–6烷基、–OC＝OC1–6烷基、–OCO2C1–6烷基、–C＝ONH2、–C＝ONC1–6烷基2、–OC＝ONHC1–6烷基、–NHC＝OC1–6烷基、–NC1–6烷基C＝OC1–6烷基、–NHCO2C1–6烷基、–NHC＝ONC1–6烷基2、–NHC＝ONHC1–6烷基、–NHC＝ONH2、–C＝NHOC1–6烷基,–OC＝NHC1–6烷基、–OC＝NHOC1–6烷基、–C＝NHNC1–6烷基2、–C＝NHNHC1–6烷基、–C＝NHNH2、–OC＝NHNC1–6烷基2、–OCNHNHC1–6烷基、–OCNHNH2、–NHCNHNC1–6烷基2、–NHC＝NHNH2、–NHSO2C1–6烷基、–SO2NC1–6烷基2、–SO2NHC1–6烷基、–SO2NH2,–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–SiC1–6烷基3、–OSiC1–6烷基3–C＝SNC1–6烷基2、C＝SNHC1–6烷基、C＝SNH2、–C＝OSC1–6烷基、–C＝SSC1–6烷基、–SC＝SSC1–6烷基、–P＝O2C1–6烷基、–P＝OC1–6烷基2、–OP＝OC1–6烷基2、–OP＝OOC1–6烷基2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个双Rgg取代基可以连接以形成＝O或＝S；其中X–是抗衡离子。如本文中使用的，术语“羟基”或“氢氧基”指基团–OH。术语“取代的羟基”或“取代的氢氧基”通过延伸指羟基基团，其中与亲本分子直接附着的氧原子用除氢以外的基团取代，并且包括选自下组的基团：–ORaa、–ONRbb2、–OC＝OSRaa、–OC＝ORaa、–OCO2Raa、–OC＝ONRbb2、–OC＝NRbbRaa、–OC＝NRbbORaa、–OC＝NRbbNRbb2、–OS＝ORaa、–OSO2Raa、–OSiRaa3、–OPRcc2、–OPRcc3、–OP＝O2Raa、–OP＝ORaa2、–OP＝OORcc2、–OP＝O2NRbb2、和–OP＝ONRbb2，其中Raa、Rbb、和Rcc如本文中定义。如本文中使用的，术语“硫醇”或“硫代thio”指基团–SH。术语“取代的硫醇”或“取代的硫代”通过延伸指硫醇基团，其中与亲本分子直接附着的硫原子用除氢以外的基团取代，并且包括选自下组的基团：–SRaa,–S＝SRcc,–SC＝SSRaa,–SC＝OSRaa,–SC＝OORaa和–SC＝ORaa，其中Raa和Rcc如本文中定义。如本文中使用的，术语“氨基”指基团–NH2。术语“取代的氨基”通过延伸指单取代的氨基、双取代的氨基、或三取代的氨基，如本文中定义的。如本文中使用的，术语“单取代的氨基”指氨基基团，其中与亲本分子直接附着的氮原子用1个氢和1个除氢外的基团取代，并且包括选自下组的基团：–NHRbb、–NHC＝ORaa、–NHCO2Raa、–NHC＝ONRbb2、–NHC＝NRbbNRbb2、–NHSO2Raa、–NHP＝OORcc2和–NHP＝ONRbb2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文中定义，且其中基团–NHRbb的Rbb不是氢。如本文中使用的，术语“双取代的氨基”指氨基基团，其中与亲本分子直接附着的氮原子用两个除氢以外的基团取代，并且包括选自下组的基团：–NRbb2、–NRbbC＝ORaa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC＝ONRbb2、–NRbbC＝NRbbNRbb2、–NRbbSO2Raa、–NRbbP＝OORcc2、和–NRbbP＝ONRbb2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文中定义，条件是与亲本分子直接附着的氮原子不用氢取代。如本文中使用的，术语“三取代的氨基”或“季氨基盐”或“季盐”指与4个基团共价附着，从而氮为阳离子的氮原子，其中阳离子氮原子与阴离子抗衡离子进一步复合，例如诸如式–NRbb3+X–和–NRbb2–+X–的基团，其中Rbb和X–如本文中定义。如本文中使用的，“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与阳离子季氨基基团联合以维持电子中性的带负电荷的基团。例示性的抗衡离子包括卤化物离子例如F–、Cl–、Br–、I–、NO3–、ClO4–、OH–、H2PO4–、HSO4–、磺酸盐离子例如甲磺酸盐methansulfonate、三氟甲磺酸盐trifluoromethanesulfonate、对-甲苯磺酸盐p–toluenesulfonate、苯磺酸盐benzenesulfonate、10–樟脑磺酸盐、萘–2–磺酸盐、萘–1–磺酸–5–磺酸盐、乙–1–磺酸–2–磺酸盐等、和羧酸盐离子例如乙酸盐、乙酸盐ethanoate、丙酸盐propanoate、苯甲酸盐、甘油酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、乙醇酸盐等。如本文中使用的，术语“磺酰基”指选自下组的基团：–SO2NRbb2、–SO2Raa和–SO2ORaa，其中Raa和Rbb如本文中定义。如本文中使用的，术语“亚硫酰基”指基团–S＝ORaa，其中Raa如本文中定义。如本文中使用的，术语“酰基”指下述基团，其中与亲本分子直接附着的碳是sp2杂合的，并用氧、氮或硫原子取代，例如选自下组的基团：酮–C＝ORaa、羧酸–CO2H、醛–CHO、酯–CO2Raa、硫酯–C＝OSRaa、–C＝SSRaa、酰胺–C＝ONRbb2、–C＝ONRbbSO2Raa、硫代酰胺–C＝SNRbb2和亚胺–C＝NRbbRaa、–C＝NRbbORaa、–C＝NRbbNRbb2、其中Raa和Rbb如本文中定义。如本文中使用的，术语“叠氮基”指下式的结构：–N3。如本文中使用的，术语“氰基”指下式的结构：–CN。如本文中使用的，术语“异氰基”指下式的结构：–NC。如本文中使用的，术语“硝基”指下式的结构：–NO2。如本文中使用的，术语“卤代”或“卤素”指氟氟代，–F、氯氯代，–Cl、溴溴代，–Br、或碘碘代，–I。如本文中使用的，术语“氧代”指下式的结构：＝O。如本文中使用的，术语“硫羰基”指下式的结构：＝S。如本文中使用的，术语“亚氨基”指下式的结构：＝NRb。如本文中使用的，术语“甲硅烷基”指基团–SiRaa3，其中Raa如本文中定义。氮原子可以是取代或未取代的在价态允许时，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。例示性的氮原子取代基包括但不限于氢、–OH、–ORaa、–NRcc2、–CN、–C＝ORaa、–C＝ONRcc2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C＝NRbbRaa、–C＝NRccORaa、–C＝NRccNRcc2、–SO2NRcc2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C＝SNRcc2、–C＝OSRcc、–C＝SSRcc、–P＝O2Raa、–P＝ORaa2、–P＝O2NRcc2、–P＝ONRcc2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基、和5–14元杂芳基、或与氮原子附着的两个Rcc基团连接以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基独立用0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上文定义。在某些实施方案中，氮原子上存在的取代基是氨基保护基在本文中又称为“氮保护基”。氨基保护基包括但不限于–OH、–ORaa、–NRcc2、–C＝ORaa、–C＝ONRcc2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C＝NRccRaa、–C＝NRccORaa、–C＝NRccNRcc2、–SO2NRcc2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C＝SNRcc2、–C＝OSRcc、–C＝SSRcc、C1–10烷基例如芳烷基、杂芳烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基、和5–14元杂芳基基团，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基、和杂芳基独立用0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc、和Rdd如本文中定义。氨基保护基是本领域中公知的，并且包括那些详细记载于ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,3rdedition,JohnWiley&Sons,1999的，其通过提及并入本文。例如，氨基保护基诸如酰胺基团例如–C＝ORaa包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3–苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3–吡啶基咪唑羧酰胺pyridylcarboxamide、N–苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对–苯基苯甲酰胺、邻–硝基苯基乙酰胺、邻–硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺acetoacetamide、N’–二硫代苄氧基酰基氨基乙酰胺、3–对–羟基苯基丙酰胺、3–邻–硝基苯基丙酰胺、2–甲基–2–邻–硝基苯氧基丙酰胺、2–甲基–2–邻–苯基偶氮苯氧基丙酰胺、4–氯丁酰胺、3–甲基–3–硝基丁酰胺、邻–硝基肉桂酰胺、N–乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻–硝基苯甲酰胺和邻–苯酰氧基甲基苯甲酰胺。氨基保护基诸如氨基甲酸酯基团例如–C＝OORaa包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9–芴基氨基甲酸甲酯Fmoc、9–2–磺基芴基氨基甲酸甲酯、9–2,7–二溴芴基氨基甲酸甲酯9–2,7–dibromofluoroenylmethylcarbamate、2,7–二–叔–丁基–[9–10,10–二氧–10,10,10,10–四氢噻吨基]氨基甲酸甲酯2,7–di–t–butyl–[9–10,10–dioxo–10,10,10,10–tetrahydrothioxanthyl]methylcarbamate,DBD–Tmoc、4–甲氧基苯酰基氨基甲酸酯Phenoc、2,2,2–三氯氨基甲酸乙酯Troc、2–三甲基甲硅烷基氨基甲酸乙酯Teoc、2–苯基氨基甲酸乙酯hZ、1–1–金刚烷基–1–甲基氨基甲酸乙酯Adpoc、1,1–二甲基–2–卤代氨基甲酸乙酯、1,1–二甲基–2,2–二溴氨基甲酸乙酯DB–t–BOC、1,1–二甲基–2,2,2–三氯氨基甲酸乙酯TCBOC、1–甲基–1–4–联苯基氨基甲酸乙酯Bpoc、1–3,5–二–叔–丁基苯基–1–甲基氨基甲酸乙酯t–Bumeoc、2–2’–和4’–吡啶基氨基甲酸乙酯Pyoc、2–N,N–二环己基甲酰胺基氨基甲酸乙酯2–N,N–dicyclohexylcarboxamidoethylcarbamate、叔–丁基氨基甲酸酯BOC,1–金刚烷基氨基甲酸酯Adoc、乙烯基氨基甲酸酯Voc、烯丙基氨基甲酸酯Alloc、1–异丙基烯丙基氨基甲酸酯Ipaoc、肉桂基氨基甲酸酯Coc、4–硝基肉桂基氨基甲酸酯Noc、8–喹啉基氨基甲酸酯、N–羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯Cbz、对-甲氧基苄基氨基甲酸酯Moz、对-硝基苄基氨基甲酸酯、对-溴苄基氨基甲酸酯、对-氯苄基氨基甲酸酯、2,4–二氯苄基氨基甲酸酯、4–甲基亚硫酰基苄基氨基甲酸酯Msz、9–蒽基氨基甲酸甲酯、联苯基氨基甲酸甲酯、2–甲基硫代乙基氨基甲酸酯、2–甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2–对–甲苯磺酰基氨基甲酸乙酯、[2–1,3–二噻烷基]氨基甲酸甲酯Dmoc、4–甲基硫代苯基氨基甲酸酯Mtpc、2,4–二甲基硫代苯基氨基甲酸酯2–phosphonioethylcarbamate,Bmpc、2–膦酰基乙基氨基甲酸酯2–phosphonioethylcarbamate,Peoc、2–三苯基膦酰基异丙基氨基甲酸酯2–triphenylphosphonioisopropylcarbamate,Ppoc、1,1–二甲基–2–氰基乙基氨基甲酸酯、间–氯–对–酰氧基苄基氨基甲酸酯、对–二羟基硼基苄基氨基甲酸酯、5–苯并异吡咯基氨基甲酸甲酯5–benzisoxazolylmethylcarbamate、2–三氟甲基–6–色酮基甲基氨基甲酸酯2–trifluoromethyl–6–chromonylmethylcarbamateTcroc、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5–二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻–硝基苄基氨基甲酸酯、3,4–二甲氧基–6–硝基苄基氨基甲酸酯、苯基邻–硝基苯基氨基甲酸甲酯、叔–戊基氨基甲酸酯、S–苄基硫代氨基甲酸酯、对–氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基氨基甲酸甲酯、对-癸基氧基苄基氨基甲酸酯、2,2–二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻–N,N–二甲基氨基甲酸酯苄基氨基甲酸酯、1,1–二甲基–3–N,N–二甲基氨基甲酸酯丙基氨基甲酸酯、1,1–二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二2–吡啶基氨基甲酸甲酯、2–呋喃基氨基甲酸甲酯、2–碘代乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸异冰片基酯isoborynlcarbamate、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟碱酯isonicotinylcarbamate、p–p’–甲氧基苯基偶氮苄基氨基甲酸酯p–p’–methoxyphenylazobenzylcarbamate、1–甲基环丁基氨基甲酸酯、1–氨基甲酸甲基环己酯1–methylcyclobutylcarbamate、1–甲基–1–环丙基氨基甲酸甲酯、1–甲基–1–3,5–二甲氧基苯基氨基甲酸乙酯、1–甲基–1–对–苯基偶氮苯基氨基甲酸乙酯、1–甲基–1–苯基乙基氨基甲酸酯、1–甲基–1–4–吡啶基氨基甲酸乙酯、氨基甲酸苯酯、对–苯基偶氮苄基氨基甲酸酯、2,4,6–三–叔–丁基苯基氨基甲酸酯、4–三甲基铵苄基氨基甲酸酯和2,4,6–三甲基苄基氨基甲酸酯。氨基保护基诸如氨苯磺胺基团例如–S＝O2Raa包括但不限于对-甲苯磺酰胺Ts、苯磺酰胺、2,3,6,–三甲基–4–甲氧基苯磺酰胺Mtr、2,4,6–三甲氧基苯磺酰胺Mtb、2,6–二甲基–4–甲氧基苯磺酰胺Pme、2,3,5,6–四甲基–4–甲氧基苯磺酰胺Mte、4–甲氧基苯磺酰胺Mbs、2,4,6–三甲基甲氧基苯磺酰胺Mts、2,6–二甲氧基–4–甲基甲氧基苯磺酰胺iMds、2,2,5,7,8–五甲基色满–6–氨苯磺胺2,2,5,7,8–pentamethylchroman–6–sulfonamide,Pmc、甲磺酰胺methanesulfonamide,Ms、β–三甲基甲硅烷基乙磺酰胺β–trimethylsilylethanesulfonamide,SES、9–蒽磺酰胺9-anthracenesulfonamide、4–4’,8’–二甲氧基萘基甲基甲氧基苯磺酰胺DNMBS、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺、和苯酰基磺酰胺。其它氨基保护基包括但不限于吩噻嗪基–10–酰基衍生物、N’–对–甲苯磺酰氨基酰基衍生物、N’–苯基氨基硫代酰基衍生物、N–苯甲酰基苯基丙氨酰衍生物、N–乙酰甲硫氨酸衍生物、4,5–联苯基–3–噁唑啉–2–酮、N–酞酰亚胺、N–二噻琥珀酰亚胺N-dithiasuccinimide,Dts、N–2,3–联苯基马来酰亚胺、N–2,5–二甲基吡咯、N–1,1,4,4–四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物N–1,1,4,4–tetramethyldisilylazacyclopentaneadduct,STABASE、5–取代的1,3–二甲基–1,3,5–三氮杂环己–2–酮5–substituted1,3–dimethyl–1,3,5–triazacyclohexan–2–one、5–取代的1,3–二苄基–1,3,5–三氮杂环己–2–酮、1–取代的3,5–二硝基–4–吡啶酮、N–甲胺、N–烯丙胺、N–[2–三甲基甲硅烷基乙氧基]甲胺SEM、N–3–乙酰氧基丙胺、N–1–异丙基–4–硝基–2–氧代–3–吡咯啉–3–基胺、季铵盐、N–苄胺、N–二4–甲氧基苯基甲胺、N–5–二苯并环庚基胺、N–三苯基甲胺Tr、N–[4–甲氧基苯基联苯基甲基]胺MMTr、N–9–苯基芴基胺PhF、N–2,7–二氯–9–芴基亚甲基胺、N–二茂铁基甲基氨基N–ferrocenylmethylamino,Fcm,N–2–皮考基氨基N’–氧化物N–2–picolylaminoN’–oxide、N–1,1–二甲基硫代亚甲基胺N–1,1–dimethylthiomethyleneamine、N-苯亚甲基苯胺N–benzylideneamine、N–对–甲氧基苯亚甲基苯胺、N–联苯基亚甲基胺、N–[2–吡啶基米基]亚甲基胺N–[2–pyridylmesityl]methyleneamine、N–N’,N’–二甲基氨基亚甲基胺、N,N’–异亚丙基二胺、N–对–硝基苯亚甲基胺、N-亚水杨基水杨胺N–salicylideneamine、N–5–氯亚水杨基水杨胺、N–5–氯–2–羟基苯基苯基亚甲基胺、N–环亚己基胺N-cyclohexylideneamine、N–5,5–二甲基–3–氧–1–环己烯基胺、N–硼烷衍生物、N–联苯基硼酸N–diphenylborinicacid衍生物、N–[苯基戊酰基铬–或钨酰基]胺N–[phenylpentaacylchromium–ortungstenacyl]amine,N–铜螯合物、N–锌螯合物、N–硝基胺、N–亚硝基胺、胺N–氧化物、二苯基磷酰胺diphenylphosphinamide,Dpp、二甲基硫代磷酰胺dimethylthiophosphinamide,Mpt、二苯基硫代磷酰胺diphenylthiophosphinamide,Ppt、二烷基氨基磷酸酯dialkylphosphoramidates、二苄基氨基磷酸酯dibenzylphosphoramidate、联苯基氨基磷酸酯diphenylphosphoramidate、苯亚磺酰胺benzenesulfenamide、邻-硝基苯亚磺酰胺o–nitrobenzenesulfenamideNps、2,4–二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺pentachlorobenzenesulfenamide、2–硝基–4–甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺triphenylmethylsulfenamide和3–硝基吡啶亚磺酰胺3–nitropyridinesulfenamideNpys。在某些实施方案中，氧原子上存在的取代基是羟基保护基在本文中又称为“氧保护基”。羟基保护基包括但不限于–Raa、–NRbb2、–C＝OSRaa、–C＝ORaa、–CO2Raa、–C＝ONRbb2、–C＝NRbbRaa、–C＝NRbbORaa、–C＝NRbbNRbb2、–S＝ORaa、–SO2Raa、–SiRaa3、–PRcc2、–PRcc3、–P＝O2Raa、–P＝ORaa2、–P＝OORcc2、–P＝O2NRbb2、and–P＝ONRbb2、其中Raa、Rbb、和Rcc如本文中定义。羟基保护基是本领域中公知的，并且包括那些详细记载于ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,3rdedition,JohnWiley&Sons,1999，其通过提及并入本文。例示性的氧保护基包括但不限于甲基、甲氧基甲基MOM、甲基硫代甲基MTM、叔–丁基硫代甲基、苯基二甲基甲硅烷基甲氧基甲基SMOM、苯甲氧基甲基BOM、对-甲氧基苯甲氧基甲基PMBM、4–甲氧基苯氧基甲基p–AOM、愈创木酚甲基guaiacolmethyl,GUM、叔–丁氧基甲基、4–戊烯基氧甲基POM、甲硅烷氧基甲基siloxymethyl、2–甲氧基乙氧基甲基MEM、2,2,2–三氯乙氧基甲基、二2–氯乙氧基甲基、2–三甲基甲硅烷基乙氧基甲基SEMOR、四氢吡喃基THP、3–溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1–甲氧基环己基、4–甲氧基四氢吡喃基MTHP、4–甲氧基四氢硫代吡喃基、4–甲氧基四氢硫代吡喃基S,S–二氧化物、1–[2–氯–4–甲基苯基]–4–甲氧基哌啶–4–基CTMP、1,4–二噁烷–2–基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基tetrahydrothiofuranyl、2,3,3a,4,5,6,7,7a–八氢–7,8,8–三甲基–4,7–亚甲基苯并呋喃–2–基2,3,3a,4,5,6,7,7a–octahydro–7,8,8–trimethyl–4,7–methanobenzofuran–2–yl、1–乙氧基乙基、1–2–氯乙氧基乙基、1–甲基–1–甲氧基乙基、1–甲基–1–苯甲氧基乙基、1–甲基–1–苯甲氧基–2–氟乙基、2,2,2–三氯乙基、2–三甲基甲硅烷基乙基、2–苯基氧硒基乙基2–phenylselenylethyl、叔–丁基、烯丙基、对–氯苯基、对–甲氧基苯基、2,4–二硝基苯基、苄基Bn、对–甲氧基苄基、3,4–二甲氧基苄基、邻–硝基苄基、对–硝基苄基、对–卤代苄基、2,6–二氯苄基、对–氰基苄基、对–苯基苄基、2–皮考基picolyl、4–皮考基、3–甲基–2–皮考基N–氧桥3–methyl–2–picolylN–oxido、联苯基甲基、p,p’–二硝基二苯甲基、5-二苯环庚基dibenzosuberyl、三苯基甲基、α–萘基二苯基甲基、对–甲氧基苯基联苯基甲基、二对–甲氧基苯基苯基甲基、三对–甲氧基苯基甲基、4–4’–溴苯酰基氧苯基二苯基甲基4–4’–bromophenacyloxyphenyldiphenylmethyl、4,4′,4″–三4,5–二氯苯二酰亚氨基苯基甲基4,4′,4″–tris4,5–二氯phthalimidophenylmethyl、4,4′,4″–三菊芋糖基氧苯基甲基4,4′,4″–trislevulinoyloxyphenylmethyl、4,4′,4″–三苯甲酰基氧苯基甲基、3–咪唑–1–基二4′,4″–二甲氧基苯基甲基、1,1–二4–甲氧基苯基–1′–芘基甲基、9–蒽基、9–9–苯基吨基9–9–phenylxanthenyl、9–9–苯基–10–氧蒽基、1,3–苯并二硫戊环–2–基1,3–benzodithiolan–2–yl、苯异恶唑噻唑基S,S-二氧桥benzisothiazolylS,S–dioxido、三甲基甲硅烷基TMS、三乙基甲硅烷基TES、三异丙基甲硅烷基TIPS、二甲基异丙基甲硅烷基IPDMS、二乙基异丙基甲硅烷基DEIPS、二甲基叔己基甲硅烷基dimethylthexylsilyl、叔–丁基二甲基甲硅烷基TBDMS、叔–丁基联苯基甲硅烷基TBDPS、三苄基甲硅烷基、三–对–二甲苯基甲硅烷基tri–p–xylylsilyl、三苯基甲硅烷基、联苯基甲基甲硅烷基DPMS、叔–丁基甲氧基苯基甲硅烷基TBMPS、甲酸酯盐、苯甲酰基甲酸酯盐benzoylformate、乙酸酯盐、氯乙酸酯盐、二氯乙酸酯盐、三氯乙酸酯盐、四氟乙酸酯盐、甲氧基乙酸酯盐、三苯基甲氧基乙酸酯盐、苯氧基乙酸酯盐、对–氯苯氧基乙酸酯盐、3–苯基丙酸盐、4–氧戊酸盐乙酰丙酸盐levulinate、4,4–亚乙基二硫代戊酸酯盐菊芋糖基二硫代缩醛levulinoyldithioacetal、pivaloate、新戊酸盐adamantoate、巴豆酸盐、4–甲氧基巴豆酸酯盐、苯甲酸酯盐、对–苯基苯甲酸酯盐、2,4,6–三甲基苯甲酸酯盐mesitoate、碳酸甲酯、9–芴基碳酸甲酯Fmoc、碳酸乙酯、2,2,2–三氯碳酸乙酯Troc、2–三甲基甲硅烷基碳酸乙酯TMSEC、2–苯基磺酰基碳酸乙酯Psec、2–三苯基磷鎓基碳酸乙酯2–triphenylphosphonioethylcarbonatePeoc、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸叔丁酯BOC、对硝基苯基碳酸酯、碳酸苯甲酯、对甲氧基碳酸苯甲酯、3,4–二甲氧基碳酸苯甲酯、邻–硝基碳酸苯甲酯、对–硝基碳酸苯甲酯、S–苯甲基硫代碳酸酯,4–乙氧基–1–萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2–碘苯甲酸酯盐、4–叠氮基丁酸酯盐azidobutyrate、4–硝基–4–甲基戊酸酯盐、邻–二溴甲基苯甲酸酯盐、2–甲酰基苯磺酸酯盐、2–甲基硫代甲氧基乙基、4–甲基硫代甲氧基丁酸酯盐、2–甲基硫代甲氧基甲基苯甲酸酯盐、2,6–二氯–4–甲基苯氧基乙酸酯盐、2,6–二氯–4–1,1,3,3–四甲基丁基苯氧基乙酸酯盐、2,4–二1,1–二甲基丙基苯氧基乙酸酯盐、氯联苯基乙酸酯盐、异丁酸酯盐isobutyrate、单琥珀酸酯盐monosuccinoate、E–2–甲基–2–丁烯酸酯盐E–2–methyl–2–butenoate、邻–甲氧基酰基苯甲酸酯盐、α–萘甲酸酯盐α–naphthoate、硝酸酯盐nitrate、烷基N,N,N’,N’–四甲基磷酰二胺alkylN,N,N’,N’–tetramethylphosphorodiamidate、烷基N–苯基氨基甲酸酯盐、硼酸酯盐borate、二甲基硫膦基dimethylphosphinothioyl、烷基2,4–二硝基苯基次磺酸酯盐alkyl2,4–dinitrophenylsulfenate、硫酸酯盐、甲磺酸酯盐mesylate、苄基磺酸酯盐benzylsulfonate、和甲苯磺酸酯盐tosylateTs。“硫醇保护基”是本领域中公知的，并且包括那些详细记载于ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,3rdedition,JohnWiley&Sons,1999，其全部内容通过提及并入本文。受保护的硫醇基团的例子进一步包括但不限于硫酯、碳酸酯、磺酸酯、烯丙基硫醚sulfonatesallylthioethers、硫醚、甲硅烷基硫醚、烷基硫醚、芳基烷基硫醚、和烷氧基烷基硫醚。酯基团的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、戊酸酯、巴豆酸酯和苯甲酸酯。酯基团的具体例子包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯benzoylformate、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对–氯苯氧基乙酸酯、3–苯基丙酸酯、4–氧戊酸酯、4,4–亚乙基二硫代戊酸酯、pivaloate三甲基乙酸酯、巴豆酸酯、4–甲氧基–巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲酸苄酯p–benylbenzoate、2,4,6–三甲基苯甲酸酯。碳酸酯的例子包括9–芴基甲基、乙基、2,2,2–三氯乙基、2–三甲基甲硅烷基乙基、2–苯基磺酰基乙基、乙烯基、烯丙基、和对硝基苄基碳酸酯。甲硅烷基基团的例子包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔–丁基二甲基甲硅烷基、叔–丁基联苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基醚、和其它三烷基甲硅烷基醚。烷基基团的例子包括甲基、苯甲基、对甲氧基苄基、3,4–二甲氧基苄基、三苯甲基、叔–丁基、和烯丙基醚、或其衍生物。芳基烷基基团的例子包括苯甲基、对甲氧基苄基MPM、3,4–二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6–二氯苄基、对氰基苄基、2–和4–皮考基醚。术语“氨基酸”指含有氨基基团和羧基基团两者的分子。氨基酸包括alpha–氨基酸和beta–氨基酸，其结构在下文描绘。在某些实施方案中，氨基酸是alpha-氨基酸。在某些实施方案中，氨基酸是非天然的氨基酸。在某些实施方案中，氨基酸是天然的氨基酸。在某些实施方案中，氨基酸是非天然的氨基酸.例示性的氨基酸包括但不限于天然alpha-氨基酸，诸如肽中找到的20种常见的天然存在的alpha氨基酸的D–和L–异构体，非天然的alpha-氨基酸，天然的beta-氨基酸例如beta-丙氨酸，和非天然的beta-氨基酸。用于构建本发明的肽的氨基酸可以通过有机合成制备，或者通过其它路径诸如例如对天然来源的降解或者从天然来源分离获得。氨基酸可以是商品化的或者可以合成。“肽”或“多肽”包括通过肽酰胺键连接在一起的氨基酸残基的聚合物。如本文中使用的，该术语指任何大小、结构或功能的蛋白质、多肽和肽。如本文中使用的，该术语包括钉合的、未钉合的、缝合的、和未缝合的多肽。通常，肽或多肽会长至少3个氨基酸。肽或多肽可以指个别的蛋白质或蛋白质的集合。优选地，创造性的蛋白质仅含有天然的氨基酸，尽管或者可以采用如本领域中已知的非天然的氨基酸即自然界中不存在，但是可以掺入多肽链中的化合物和或氨基酸类似物。肽或多肽中的一个或多个氨基酸可以例如通过添加化学实体诸如碳水化合物基团、羟基基团、磷酸根基团、法呢基基团、异法呢基基团、脂肪酸基团、接头，用于缀合来修饰以进行缀合、官能化或其它修饰。肽或多肽也可以是单一分子或者可以是多分子复合物，诸如蛋白质。肽或多肽可以仅是天然存在的蛋白质或肽的片段。肽或多肽可以是天然存在的，重组的或合成的，或者其任何组合。如本文中使用的，术语“盐”或“药学可接受盐”指那些在合理的医学判断范围内适合于用于接触人和低等动物的组织而没有过多毒性、刺激、变应性响应等，并且于合理的益处风险比相称的盐。药学可接受盐是本领域中公知的。例如，Berge等在J.PharmaceuticalSciences197766:1–19中详细描述了药学可接受盐。本发明的化合物、氨基酸和多肽的药学可接受盐包括那些源自合适的无机和无机酸和碱的。药学可接受的无毒性酸加成盐的例子是与无机酸诸如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或者与有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或者通过使用本领域中使用的其它方法诸如离子交换形成的氨基基团的盐。其它药学可接受盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐cyclopentanepropionate、二葡糖酸盐digluconate、十二烷基硫酸盐dodecylsulfate、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐glucoheptonate、甘油磷酸盐glycerophosphate、葡糖酸盐、半硫酸盐hemisulfate、庚酸盐heptanoate、己酸盐hexanoate、氢碘化物hydroiodide、2–羟基–乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐laurylsulfate、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2–萘磺酸盐naphthalenesulfonate、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐pamoate、果胶酸盐pectinate、过硫酸盐persulfate、3–苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸酯undecanoate、戊酸盐等。源自合适的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+C1–4烷基4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在适当时，别的药学可接受盐包括季氨盐，例如本文中定义的三取代的氨基基团。这些和其它例示性的官能团在发明详述、实施例和权利要求书中更为详细描述。本发明并不意图以任何方式限于上述例示性的一批取代基。附图简述图1显示了通过吡咯烷侧链及随后的CO2挤出从Alloc模块形成例示性的钉合物。图2A和2B显示了形成钉合的或缝合的多肽的化学反应。图3显示了氨基-钉合性i,i+7肽的初步表征。a制备氨基钉合性钉合性i,i+7肽的通用方案。在SAH-p53-8肽序列中，在i位处掺入R-Alloc-吡咯烷氨基酸，并且在i+7位处掺入S8氨基酸。在RCM后，获得了对Alloc-钉合性中间体的几乎完全转化。然后，将此中间体进行Pd介导的CO2挤出，这给出对指定的i,i+7氨基钉合性肽的几乎完全转化。氨基-钉合物中的双键可以是E或Z构象。b圆二色性CD谱，其显示了在SAH-p53-8肽长虚线；FITC-β-ala-p53-8R5S8烃-钉合的和氨基-钉合形式实线；FITC-β-ala-p53-8PyrRS8氨基-钉合的中通过第一代钉合的螺旋诱导的相当水平。还显示了经修饰的亲本肽短虚线。表i中显示了未修饰的肽、全烃钉合肽、和氨基-钉合肽的序列比较。表i经修饰的亲本肽QSQQTFSNLWRLLPQNsAH-p53-8i，i+7全烃钉合肽QSQQTFR5NLWRLLS8QNsAH-p53-8i，i+7氨基钉合肽QSQQTFPyrRNLWRLLS8QN。α-螺旋肽展现在208nm和222nm具有特征性双重最小值的CD谱。cSAH-p53-8的氨基-钉合形式比初始烃钉合形式显示更稳健的细胞穿透。于37℃在含有10％胎牛血清的培养基中用10μM在N端用异硫氰酸荧光素标记的肽与肽以β-丙氨酸接头分开将HeLa细胞处理4小时。清洗细胞，用低聚甲醛固定，然后使用OlympusFV300fluoview共焦荧光显微镜成像。氨基-钉合肽在这些条件展现出更高的胞内积累，如通过最稳健的荧光素信号证明的。仪器设置对于显示的每个图像的采集是相同的。图4A显示了氨基-钉合性多肽和未钉合多肽的胰蛋白酶处理方案。位于第一个星号的氨基酸是PyrR，并且位于第二个星号的氨基酸是S8。胰蛋白酶在多肽的K和R的C端侧切割肽。对未钉合肽的胰蛋白酶蛋白水解会产生两个片段。对具有共价交联的氨基-钉合肽的蛋白水解在用胰蛋白酶蛋白水解后会产生单一片段。图4B显示了未钉合多肽和氨基-钉合多肽的胰蛋白酶处理前和胰蛋白酶处理后的LCMS谱。通过LCMS分析的胰蛋白酶处理实验确认PyrR氨基酸的Alloc基团和S8的烯烃的RCM，接着进行PdPPh34-催化的CO2挤出产生了具有共价交联的氨基-钉合肽。A显示了在胰蛋白酶处理前未钉合多肽的LCMS谱。B显示了在胰蛋白酶处理后未钉合多肽的LCMS谱。C显示了在胰蛋白酶处理前氨基-钉合多肽的LCMS谱。D显示了在胰蛋白酶处理后氨基-钉合多肽的LCMS谱。图5显示了具有不同吡咯烷侧链编号为2-5的未钉合肽的CD谱。使用的基础肽是RNA酶A野生型肽序列：EWAETAAAKFLAAHA。加下划线的残基用氨基酸替换，如图注中显示的。在侧链氮上携带乙酰基帽或Alloc保护基的吡咯烷氨基酸比环戊烷氨基酸更加诱导α-螺旋性，这提示了它们可用于诱导α-螺旋性，即使是在缺乏交联的情况下。含有仲胺的吡咯烷氨基酸似乎在缺乏交联的情况下降低螺旋性。图6显示了在alpha-碳处具有不同立体化学的Alloc-钉合性i,i+4吡咯烷肽的CD谱。相应的序列是EWA*TAA*KFLAAHA。星号对应于具有指定立体化学的吡咯烷氨基酸或S5氨基酸。吡咯烷氨基酸的多种组合产生具有显著螺旋稳定化的Alloc-钉合肽。图7显示了具有不同氮杂环丁烷azetidine,Az侧链的未钉合肽的CD谱。使用的基础肽是RNA酶A野生型肽序列：EWAETAAAKFLAAHA。加下划线的残基用氨基酸编号为2-4替换，如图注中显示的。在侧链氮上携带Alloc保护基的氮杂环丁烷氨基酸诱导α-螺旋性以及环丁烷氨基酸，这提示了它可用于诱导α-螺旋性，即使在缺乏交联的情况下。含有仲胺的氮杂环丁烷氨基酸在缺乏交联的情况下似乎提高螺旋性。图8A显示了Alloc-钉合性i,i+4氮杂环丁烷肽。基础序列是EWA*TAA*KFLAAHA。星号对应于S5氨基酸或氮杂环丁烷氨基酸。图8B显示了Alloc-钉合物提高氮杂环丁烷肽的α-螺旋性。图9显示了Alloc-钉合性杂合物i,i+4吡咯烷氮杂环丁烷肽。基础序列是EWA*TAA*KFLAAHA。星号对应于具有指定立体化学的S5氨基酸、氮杂环丁烷氨基酸、或吡咯烷氨基酸。PyrR…Az和Az…PyrSAlloc-钉合肽产生与全烃钉合肽相当的螺旋稳定化。图10显示了用于形成本文中描述的例示性的氨基-钉合肽和alloc-钉合肽的受Fmoc保护的氨基酸的结构及其缩写。氨基-钉合肽在钉合物中含有一个或多个叔胺，并且alloc-钉合肽在钉合物中含有一个或多个氨基甲酸酯。图11A至11D显示了例示性的氨基-钉合肽和alloc-钉合肽的圆二色性CD谱。与野生型肽和或烃钉合肽比较CD谱。Ac是乙酰基帽的缩写。b-ala是β-丙氨酸的缩写。图12A至12K显示了荧光偏振FP结合测定法数据。FAM是5-羧基荧光素的缩写。FITC是异硫氰酸荧光素异构体1的缩写。图13A至13C显示了使用共焦显微术得到的例示性的经标记的肽的细胞穿透测定法数据。图14A和14B显示了使用流式细胞术得到的例示性的经标记的肽的细胞穿透测定法数据。发明详述本发明提供了创造性多肽，其含有一个或多个钉合物，只要至少一个钉合物包含杂脂肪族基团或环状基团。钉合物中的杂脂肪族模块或环状模块的存在有助于稳定化多肽的alpha螺旋结构。本发明还提供了药物组合物，其包含创造性的钉合性或缝合性多肽，以及制备和使用创造性多肽的方法。本发明提供了钉合物以含有一个或两个氨基甲酸酯模块“Alloc-钉合肽”或一个或两个叔胺模块“氨基-钉合肽”。本发明还提供了钉合物的闭环复分解RCM后修饰，诸如-C＝OO-挤出。例如，用钯催化剂处理吡咯烷侧链上含有Alloc模块的钉合多肽在除去CO2的情况下提供了多肽中的降低大小的钉合物图1。如本文中描述的，创造性的钉合性和缝合性多肽可以在无论此类稳定化的二级结构基序有利的地方用作例如治疗剂、生物学探针或药物投递剂。创造性的钉合性或缝合性多肽可以发挥蛋白质-蛋白质、蛋白质-配体、细胞-细胞、或蛋白质-受体结合相互作用的调节物功能。在某些实施方案中，这些钉合多肽可用于治疗受试者中的病症，例如选自下组的病症：增殖性病症、神经病学病症、免疫学病症、内分泌学病症、心血管病症、血液学病症、炎性病症、和以过早或不想要的细胞死亡为特征的病症。本发明还涵盖创造性的钉合性和缝合性多肽作为研究工具的用途，例如在细胞或生物化学研究中。多肽本发明提供了在至少一个钉合物中具有杂脂肪族模块或环状模块的钉合性或缝合性多肽。在一个方面，本发明提供了式I的多肽：或其药学可接受盐；其中：的每个情况独立表示单键、双键或三键；R1的每个情况独立是氢、酰基、取代或未取代的C1-6烷基或氨基保护基；R2a和R2b各自独立是取代或未取代的烷基；取代或未取代的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的杂烷基；取代或未取代的碳环基；或取代或未取代的杂环基；R3a和R3b各自独立是取代或未取代的亚烷基；未取代的杂亚烷基；取代或未取代的碳环烯；或取代或未取代的杂环烯；或任选地R2a，R3a，和与R2a和R3a附着的碳连接以形成环；或任选地R2b，R3b，和与R2a和R3a附着的碳连接以形成环；L1独立是键、取代或未取代的C1-10亚烷基或–C＝OORL1–；L2独立是键、取代或未取代的C1-10亚烷基或–C＝OORL2–；只要在R2a和R3a或R2b和R3b都不形成环时，L1是–C＝OORL1–或L2是–C＝OORL1–；RL1和RL2各自独立任选地取代的C1-10亚烷基；RA独立是–RC、–ORC、–NRC2或–SRC，其中RC的每个情况独立是氢；环状或无环、分支或不分支的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的杂脂肪族；芳基；杂芳基；酰基；树脂；羟基、氨基、或硫醇保护基；或两个RC基团一起形成5–至6–元杂环或杂芳香环；RB独立是氢；环状或无环、分支或不分支的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的杂脂肪族；芳基；杂芳基；酰基；树脂；氨基保护基；任选地通过接头连接的标记物，其中接头选自环状或无环、分支或不分支的亚烷基；环状或无环、分支或不分支的亚烯基；环状或无环、分支或不分支的、亚炔基；环状或无环、分支或不分支的杂亚烷基；环状或无环、分支或不分支的杂亚烯基；环状或无环、分支或不分支的杂亚炔基；亚芳基；杂亚芳基；或亚酰基；或RA和RB一起形成5–至6–元杂环或杂芳香环；XAA的每个情况独立是氨基酸；m独立是2-6的整数；p和n的每个情况独立是0或1-100的整数；及q是1-10的整数。在另一个方面，本发明提供了式VI的多肽：或其药学可接受盐，其中：的每个情况独立表示单键、双键或三键；R1的每个情况独立是氢、酰基、取代或未取代的C1-6烷基或氨基保护基；R2a和R2b的每个情况独立是取代或未取代的烷基；取代或未取代的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的杂烷基；取代或未取代的碳环基；取代或未取代的杂环基；R3a和R3b的每个情况独立是取代或未取代的亚烷基；未取代的杂亚烷基；取代或未取代的碳环烯；或取代或未取代的杂环烯；或任选地R2a、R3a和与R2a和R3a附着的碳连接以形成环；或任选地R2b、R3b和与R2a和R3a附着的碳连接以形成环；L1独立是键、取代或未取代的C1-10亚烷基或–C＝OORL1–；L2独立是键、取代或未取代的C1-10亚烷基或–C＝OORL2–；只要在R2a和R3a或R2b和R3b都不形成环时，L1是–C＝OORL1–或L2是–C＝OORL1–；RL1和RL2的每个情况独立任选是取代的C1-10亚烷基；RA独立是–RC、–ORC、–NRC2或–SRC，其中RC的每个情况独立是氢；环状或无环、分支或不分支的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的杂脂肪族；芳基；杂芳基；酰基；树脂；羟基、氨基、或硫醇保护基；或两个RC基团一起形成5–至6–元杂环或杂芳香环；RB独立是氢；环状或无环、分支或不分支的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的杂脂肪族；芳基；杂芳基；酰基；树脂；氨基保护基；任选地通过接头连接的标记物，其中所述接头选自环状或无环、分支或不分支的亚烷基；环状或无环、分支或不分支的亚烯基；环状或无环、分支或不分支的亚炔基；环状或无环、分支或不分支的杂亚烷基；环状或无环、分支或不分支的杂亚烯基；环状或无环、分支或不分支的杂亚炔基；亚芳基；杂亚芳基；或亚酰基；或RA和RB一起形成5–至6–元杂环或杂芳香环；XAA的每个情况独立是氨基酸；p和n的每个情况独立是0或1-100的整数；m和s各自独立是2-6的整数；及q,t,s,y和z各自独立1-10的整数。一般如上文对式I和VI描述的，R3a独立是取代或未取代的亚烷基；取代或未取代的杂亚烷基；取代或未取代的碳环烯；或取代或未取代的杂环烯；或任选地R2a，R3a和与R2a和R3a附着的碳连接以形成环。在某些实施方案中，R3a是取代或未取代的亚烷基。在某些实施方案中，R3a是取代或未取代的C1-10亚烷基。在某些实施方案中，R3a是取代的C1-10亚烷基。在某些实施方案中，R3a是未取代的C1-10亚烷基。在某些实施方案中，R3a是取代或未取代的杂亚烷基。在某些实施方案中，R3a是取代的杂亚烷基。在某些实施方案中，R3a是未取代的杂亚烷基。在某些实施方案中，R3a是取代或未取代的杂亚烷基，其包含至少一个氮。在某些实施方案中，R3a是–CH2j–X1–，其中j独立是0-10的整数；以及X1独立是键、–CR5R6–或–NR1–，其中R5和R6各自独立是氢、卤素或C1-6烷基。在某些实施方案中，R3a是–CH2j–。在某些实施方案中，R3a是–CH2j–NR1–。在某些实施方案中，R3a是–CH2j–NH–。在某些实施方案中，R3a是–CH2j+1–。在某些实施方案中，j是0。在某些实施方案中，j是1。在某些实施方案中，j是2。在某些实施方案中，j是3。在某些实施方案中，j是4。在某些实施方案中，j是5。在某些实施方案中，j是6。在某些实施方案中，j是7。在某些实施方案中，j是8。在某些实施方案中，j是9。在某些实施方案中，j是10。一般如上文对式I和VI描述的，R2a独立是取代或未取代的烷基；取代或未取代的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的杂烷基；取代或未取代的碳环基；取代或未取代的杂环基。在某些实施方案中，R2a是取代或未取代的C1-10烷基。在某些实施方案中，R2a是取代的甲基。在某些实施方案中，R2a是未取代的甲基。在某些实施方案中，R2a是取代的乙基。在某些实施方案中，R2a是未取代的乙基。在某些实施方案中，R2a是取代的正丙基。在某些实施方案中，R2a是未取代的正丙基。在某些实施方案中，R2a是取代的异丙基。在某些实施方案中，R2a的未取代的异丙基。在某些实施方案中，R2a是取代或未取代的杂烷基。在某些实施方案中，R2a是具有至少一个氮的取代或未取代的杂烷基。在某些实施方案中，R2a是含有至少一个氮的未取代的杂烷基。在某些实施方案中，R2a是含有至少一个氮的取代的杂烷基。在某些实施方案中，R2a和R3a以及与它们附着的碳原子的至少一种情况连接以形成环。在此情况中，在某些实施方案中，由R2a和R3a以及与它们附着的碳原子形成的环是取代或未取代的C3-6碳环基或杂环基。在某些实施方案中，由R2a和R3a以及与它们附着的碳原子形成的环是取代或未取代的C3-6碳环基。在某些实施方案中，由R2a和R3a以及与它们附着的碳原子形成的环取代或未取代的C3-6杂环基。在某些实施方案中，由R2a和R3a以及与它们附着的碳原子形成的环是含有至少一个O、N或S原子的取代或未取代的C3-6杂环基。在某些实施方案中，由R2a和R3a以及与它们附着的碳原子形成的环是含有至少一个氮原子的取代或未取代的C3-6杂环基。在某些实施方案中，由R2a和R3a以及与它们附着的碳原子形成的环是含有一个氮原子的取代或未取代的C3-6杂环基。在某些实施方案中，由R2a和R3a以及与它们附着的碳原子形成的环是含有一个氮原子的的未取代的C3-6杂环基。在某些实施方案中，R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳连接以形成环。在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：其中X1独立是–CR5–或–N–，并且j1独立是0,1,2,3,4,5或6。在某些实施方案中，j1是0，并且由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，j是0，并且X1直接连接到氨基酸的alpha-碳。在某些实施方案中，j是1。在某些实施方案中，j是2。在某些实施方案中，j是3。在某些实施方案中，j是4。在某些实施方案中，j是5。在某些实施方案中，j是6。在某些实施方案中，j是7。在某些实施方案中，j是8。在某些实施方案中，j是9。在某些实施方案中，j是10。在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳形成的环是下式的环：如本文中使用的，j和j1各自独立是1-10的整数。在某些实施方案中，j是1。在某些实施方案中，j是2。在某些实施方案中，j是3。在某些实施方案中，j是4。在某些实施方案中，j是5。在某些实施方案中，j是6。在某些实施方案中，j是7。在某些实施方案中，j是8。在某些实施方案中，j是9。在某些实施方案中，j是10。在某些实施方案中，j1是1。在某些实施方案中，j1是2。在某些实施方案中，j1是3。在某些实施方案中，j1是4。在某些实施方案中，j1是5。在某些实施方案中，j1是6。在某些实施方案中，j1是7。在某些实施方案中，j1是8。在某些实施方案中，j1是9。在某些实施方案中，j1是10。在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳不连接形成环。在此情况中，R3a独立是取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、取代或未取代的杂亚烷基或取代或未取代的杂环烯。在某些实施方案中，R3a独立是取代或未取代的C1-10亚烷基。在某些实施方案中，R3a是取代的C1-10亚烷基。在某些实施方案中，R3a独立是–CH2j–，其中j是0-10的整数。在某些实施方案中，由R2a、R3a、和与R2a和R3a附着的碳不连接形成环。在此情况中，R2a独立是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基或取代或未取代的杂环基。在某些实施方案中，R2a独立是取代或未取代的C1-10烷基。在某些实施方案中，R2a独立是取代的甲基。在某些实施方案中，R2a独立是未取代的甲基。在某些实施方案中，R2a独立是取代的乙基。在某些实施方案中，R2a独立是未取代的乙基。在某些实施方案中，R2a独立是取代或未取代的C2-6烷基。如上文一般描述的，R3b独立是取代或未取代的亚烷基；取代或未取代的杂亚烷基；取代或未取代的碳环烯；或取代或未取代的杂环烯；或任选地R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳连接以形成环。在某些实施方案中，R3b是取代或未取代的C1-10亚烷基。在某些实施方案中，R3b是取代的C1-10亚烷基。在某些实施方案中，R3b是未取代的C1-10亚烷基。在某些实施方案中，R3b是取代或未取代的杂亚烷基。在某些实施方案中，R3b是取代的杂亚烷基。在某些实施方案中，R3b是未取代的杂亚烷基。在某些实施方案中，R3b是具有至少一个氮的取代或未取代的杂亚烷基。在某些实施方案中，R3b是–CH2k–X2–，其中k独立是0-10的整数，以及X2独立是键、–CR5R6–或–NR1–，其中R5和R6各自独立是氢、卤素或C1-6烷基。在某些实施方案中，R3b是–CH2k–。在某些实施方案中，R3b是–CH2k–NR1–。在某些实施方案中，R3b是–CH2k–NH–。在某些实施方案中，R3b是–CH2k+1–。在某些实施方案中，k是0。在某些实施方案中，k是1。在某些实施方案中，k是2。在某些实施方案中，k是3。在某些实施方案中，k是4。在某些实施方案中，k是5。在某些实施方案中，k是6。在某些实施方案中，k是7。在某些实施方案中，k是8。在某些实施方案中，k是9。在某些实施方案中，k是10。如上文一般描述的，R2b独立是取代或未取代的烷基；取代或未取代的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的杂烷基；取代或未取代的碳环基；或取代或未取代的杂环基。在某些实施方案中，R2b是取代或未取代的C1-10烷基。在某些实施方案中，R2b是取代或未取代的杂烷基。在某些实施方案中，R2b是具有至少一个氮原子的取代或未取代的杂烷基。在某些实施方案中，R2b是具有至少一个氮原子的未取代的杂烷基。在某些实施方案中，R2b是具有至少一个氮原子的取代的杂烷基。在某些实施方案中，对于至少一种情况，R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳连接以形成环。在此情况中，在某些实施方案中，由R2b和R3b以及与它们附着的碳原子形成的环是取代或未取代的C3-6碳环基或杂环基。在某些实施方案中，由R2b和R3b以及与它们附着的碳原子形成的环是取代或未取代的C3-6碳环基。在某些实施方案中，由R2b和R3b以及与它们附着的碳原子形成的环是取代或未取代的C3-6杂环基。在某些实施方案中，由R2b和R3b以及与它们附着的碳原子形成的环是具有至少一个O、N或S原子的取代或未取代的C3-6杂环基。在某些实施方案中，由R2b和R3b以及与它们附着的碳原子形成的环是具有至少一个N的取代或未取代的C3-6杂环基。在某些实施方案中，由R2b和R3b以及与它们附着的碳原子形成的环是具有一个N的取代或未取代的C3-6杂环基。在某些实施方案中，由R2b和R3b以及与它们附着的碳原子形成的环是具有一个N的未取代的C3-6杂环基。在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：其中k如本文中定义，X2独立是–CR5–或–N–，并且k1独立是0,1,2,3,4,5或6。在某些实施方案中，k1是0，并且由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，k1是1。在某些实施方案中，k1是2。在某些实施方案中，k1是3。在某些实施方案中，k1是4。在某些实施方案中，k1是5。在某些实施方案中，k1是6。在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：在某些实施方案中，由R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳形成的环是下式的环：如本文中使用的，k是0-10的整数；并且k1独立是1-10的整数。在某些实施方案中，k是0。在某些实施方案中，k是1。在某些实施方案中，k是2。在某些实施方案中，k是3。在某些实施方案中，k是4。在某些实施方案中，k是5。在某些实施方案中，k是6。在某些实施方案中，k是7。在某些实施方案中，k是8。在某些实施方案中，k是9。在某些实施方案中，k是10。在某些实施方案中，k1是1。在某些实施方案中，k1是2。在某些实施方案中，k1是3。在某些实施方案中，k1是4。在某些实施方案中，k1是5。在某些实施方案中，k1是6。在某些实施方案中，k1是7。在某些实施方案中，k1是8。在某些实施方案中，k1是9。在某些实施方案中，k1是10。在某些实施方案中，R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳不连接形成环。在此情况中，R3b独立是取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、取代或未取代的杂亚烷基、或取代或未取代的杂环烯。在某些实施方案中，R3b独立是取代或未取代的C1-10亚烷基。在某些实施方案中，R3b是取代的C1-10亚烷基。在某些实施方案中，R3b独立是–CH2k–，其中k如上文定义。在某些实施方案中，R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳不连接形成环。在此情况中，在某些实施方案中，R2b独立是取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基或取代或未取代的杂环基。在某些实施方案中，R2b独立是取代或未取代的C1-10烷基。在某些实施方案中，R2b独立是取代的甲基。在某些实施方案中，R2b独立是未取代的甲基。在某些实施方案中，R2b独立是取代的乙基。在某些实施方案中，R2b独立是未取代的乙基。在某些实施方案中，R2b独立是取代或未取代的C2-6烷基。在某些实施方案中，对于至少一种情况，R2a、R3a和与R2a和R3a附着的碳不连接形成环，并且R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳不连接形成环。在某些实施方案中，R2a、R3a和与R2a和R3a附着的碳不连接形成环，并且R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳连接形成环。在某些实施方案中，R2a、R3a和与R2a和R3a附着的碳连接以形成环，并且R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳不连接形成环。在某些实施方案中，对于至少一种情况，R2a、R3a和与R2a和R3a附着的碳连接以形成环，并且R2b、R3b和与R2b和R3b附着的碳连接形成环。如上文一般描述的，L1独立是键、取代或未取代的C1-10亚烷基或–C＝OORL1–，其中RL1任选是取代的C1-10亚烷基。在一些实施方案中，L1是取代或未取代的C1-10亚烷基。在一些实施方案中，L1是取代的C1-10亚烷基。在一些实施方案中，L1是–CH2g–，其中g是0或1-10的整数。在一些实施方案中，g是0，并且L1是键。在一些实施方案中，g是1。在一些实施方案中，g是2。在一些实施方案中，g是3。在一些实施方案中，g是4。在一些实施方案中，g是5。在一些实施方案中，g是6。在一些实施方案中，g是7。在一些实施方案中，g是8。在一些实施方案中，g是9。在一些实施方案中，g是10。在某些实施方案中，RL1是取代的C1-10亚烷基。在某些实施方案中，RL1是–CH2g1–，其中g1是1-10的整数。在一些实施方案中，g1是1。在一些实施方案中，g1是2。在一些实施方案中，g1是3。在一些实施方案中，g1是4。在一些实施方案中，g1是5。在一些实施方案中，g1是6。在一些实施方案中，g1是7。在一些实施方案中，g1是8。在一些实施方案中，g1是9。在一些实施方案中，g1是10。如上文一般描述的，L2独立是键、取代或未取代的C1-10亚烷基或–C＝OORL2–，其中RL2任选是取代的C1-10亚烷基。在一些实施方案中，L2是取代或未取代的C1-10亚烷基。在一些实施方案中，L2是取代的C1-10亚烷基。在一些实施方案中，L2是–CH2h–，其中h是0或1-10的整数。在一些实施方案中，h是0，并且L2是键。在一些实施方案中，h是1。在一些实施方案中，h是2。在一些实施方案中，h是3。在一些实施方案中，h是4。在一些实施方案中，h是5。在一些实施方案中，h是6。在一些实施方案中，h是7。在一些实施方案中，h是8。在一些实施方案中，h是9。在一些实施方案中，h是10。在某些实施方案中，RL2是取代的C1-10亚烷基。在某些实施方案中，RL2是–CH2h1–，其中h1是1-10的整数。在一些实施方案中，h1是1。在一些实施方案中，h1是2。在一些实施方案中，h1是3。在一些实施方案中，h1是4。在一些实施方案中，h1是5。在一些实施方案中，h1是6。在一些实施方案中，h1是7。在一些实施方案中，h1是8。在一些实施方案中，h1是9。在一些实施方案中，h1是10。在某些实施方案中，对于钉合的至少一种情况，相同钉合物的R2a和R3a或R2b和R3b都不连接以形成环。在此情况中，L1是–C＝OORL1–或L2是–C＝OORL2–，其中RL1和RL2各种任选是取代的C1-10亚烷基。在此情况中，在某些实施方案中，RL1是取代的C1-10亚烷基。在此情况中，在某些实施方案中，RL1是–CH2g1–，其中g1如上文定义。在此情况中，在某些实施方案中，RL2是取代的C1-10亚烷基.在此情况中，在某些实施方案中，RL2是–CH2h1–,其中h1如上文定义。在某些实施方案中，q是0。在某些实施方案中，q是1。在某些实施方案中，q是2。在某些实施方案中，q是3。在某些实施方案中，q是4。在某些实施方案中，q是5。在某些实施方案中，q是6。在某些实施方案中，q是7。在某些实施方案中，q是8。在某些实施方案中，q是9。在某些实施方案中，q是10。在某些实施方案中，–[XAA]–对应于下式：其中R和R′每个情况独立是氢或如本文中定义的合适的氨基酸侧链，并且R1如本文中定义。合适的氨基酸侧链包括但不限于天然的和非天然的氨基酸侧链两者，如表1-3中提供的及如本文中描述的。在某些实施方案中，XAA的每个情况是alpha-氨基酸。在某些实施方案中，XAA的每个情况是天然的L–氨基酸，如表1中提供的。在某些实施方案中，XAA的每个情况独立是如表1中提供的天然的L–氨基酸，或如表2中提供的非天然的D-氨基酸。在某些实施方案中，XAA的每个情况是天然的氨基酸。在某些实施方案中，XAA的每个情况是alpha-氨基酸。在某些实施方案中，XAA的每个情况是天然的L–氨基酸，如表1中提供的。在某些实施方案中，XAA的每个情况独立是如表1中提供的天然的L–氨基酸，或如表2、3、4和或5中提供的非天然的氨基酸。表1.表2.表3.表4.表5存在有许多已知的非天然的氨基酸，其中任一种可以包含在本发明的肽中。参见例如S.Hunt,TheNon–ProteinAminoAcids:InChemistryandBiochemistryoftheAminoAcids,G.C.Barrett,ChapmanandHall编,1985。非天然的氨基酸的一些别的例子是4–羟脯氨酸、锁链素、gamma-氨基丁酸,beta–氰丙氨酸、正缬氨酸、4–E–丁烯基–4R–甲基–N–甲基–L–苏氨酸、N–甲基–L–亮氨酸、1–氨基–环丙烷羧酸、1–氨基–2–苯基–环丙烷羧酸、1–氨基–环丁烷羧酸,4–氨基–环戊烯羧酸,3–氨基–环己烷羧酸、4–哌啶基乙酸、4–氨基–1–甲基吡咯–2–羧酸、2,4–二氨基丁酸、2,3–二氨基丙酸、2,4–二氨基丁酸、2–氨基庚二酸、4–氨基甲基苯甲酸、4–氨基苯甲酸、正-、间-和对-取代的苯丙氨酸例如用–C＝OC6H5；–CF3；–CN；–卤素；–NO2；–CH3取代，双取代的苯丙氨酸、取代的酪氨酸例如用–C＝OC6H5；–CF3；–CN；–卤素；–NO2；–CH3进一步取代，以及statine。此外，用于本发明的氨基酸可以衍生化以包含羟基化、磷酸化、磺化、酰化、烷基化、法尼基化、geryanylated,和或糖基化的氨基酸残基。基团RA对应于多肽的N末端。例如，若–[XAA]–对应于下式的alpha-氨基酸：由此得出结论在某些实施方案中，RA–[XAA]p–对应于下式：其中p，R，和R′如本文中定义；和RA是氢；环状或无环、分支或不分支的，取代或未取代的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的，取代或未取代的杂脂肪族；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；树脂；合适的氨基保护基；任选地通过接头连接的标记物，其中接头是环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的亚烷基；环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的亚烯基；环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的亚炔基；环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的杂亚烷基；环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的杂亚烯基；环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的杂亚炔基；取代或未取代的亚芳基；取代或未取代的杂亚芳基；或取代或未取代的亚酰基；或RA和R1一起形成取代或未取代的杂环或杂芳香环。在某些实施方案中，RA是氢。在某些实施方案中，RA是C1–6烷基。在某些实施方案中，RA是–CH3。在某些实施方案中，RA是氨基保护基。在某些实施方案中，RA是–Boc。在某些实施方案中，RA是–Fmoc。在某些实施方案中，RA是酰基。在某些实施方案中，RA是–C＝OCH3。在某些实施方案中，RA是标记物。在某些实施方案中，RA是树脂。在某些实施方案中，RA是固体支持物。在某些实施方案中，RA任选是通过接头连接的标记物，其中接头是环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的亚烷基；环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的亚烯基；环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的亚炔基；环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的杂亚烷基；环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的杂亚烯基；环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的杂亚炔基；取代或未取代的亚芳基；取代或未取代的杂亚芳基；或取代或未取代的亚酰基。如上文一般描述的，基团RB对应于肽链的C末端，并且对应于变量–RC,–ORC,–NRC2或–SRC，其中RC如本文中定义。例如，若–[XAA]–对应于下式的alpha-氨基酸：则由此得出结论在某些实施方案中，–[XAA]n–RB对应于下式：其中RC的每个情况独立是氢；环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的杂脂肪族；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；树脂；或合适的羟基、氨基或硫醇保护基；并且一起采用的两个RC基团可以任选地形成取代或未取代的杂环或杂芳香环。在某些实施方案中，RB是–ORC，其中RC是氢、环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的杂脂肪族；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；树脂；或合适的羟基保护基。在某些实施方案中，RB是–SRC，其中RC是氢、环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的杂脂肪族；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；树脂；或合适的硫醇保护基。在某些实施方案中，RB是–NRC2，其中RC的每个情况独立是氢、环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的杂脂肪族；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的酰基；树脂；合适的氨基保护基；或两个RC基团一起形成取代或未取代的杂环或杂芳香环。如本文中使用的，“标记物”指下述的模块，其具有掺入模块中的至少一个实现与标记物附着的创造性多肽的检出的元素、同位素或官能团。标记物涵盖直接附着即经由键多肽的模块或者通过连接基团附着于多肽的此类模块。应当领会，标记物可以在不干扰所检测的创造性多肽的生物活性或特征的任何位置处附着于多肽。一般地，标记物可以落入五类中的任一种或多种：a含有同位素模块的标记物，所述同位素模块可以是放射性或重同位素，包括但不限于2H,3H,13C,14C,15N,18F,31P,32P,35S,67Ga,99mTcTc–99m,111In,123I,125I,169Yb,和186Re；b含有免疫模块的标记物，所述免疫模块可以是抗体或抗原，其可以与酶例如诸如辣根过氧化物酶结合；c有色、发光、发磷光、或荧光模块的标记物例如诸如荧光标记的FITC；d具有一种或多种光亲和力模块的标记物；和e具有与一种或多种已知结合配偶的配体模块诸如生物素–链霉亲合素，FK506–FKBP的标记物。如上文描述的这些类型的标记物中的任一种也称为“诊断剂”，如本文中定义的。例示性的标记物包括但不限于FITC、5-羧基荧光素FAM和生物素：在某些实施方案中，标记物直接附着于创造性多肽即经由键。在某些实施方案中，标记物间接附着于创造性多肽即经由接头。在某些实施方案中，接头上环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的亚烷基。在某些实施方案中，接头是环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的亚烯基。在某些实施方案中，接头是环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的亚炔基。在某些实施方案中，接头是环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的杂亚烷基。在某些实施方案中，接头环状或无环、分支或不分支的、取代或未取代的杂亚烯基。在某些实施方案中，接头是环状或无环、分支或不分支的,取代或未取代的杂亚炔基。在某些实施方案中，接头是取代或未取代的亚芳基。在某些实施方案中，接头是取代或未取代的杂亚芳基。在某些实施方案中，接头是取代或未取代的亚酰基.在某些实施方案中，接头是β-丙氨酸β-ala接头。如本文中使用的，“诊断剂”指成像剂。例示性的成像剂包括但不限于正电子发射断层摄影术positronemissionstomography,PET，计算机辅助断层摄影术computerassistedtomography,CAT，单光子发射计算机化断层摄影术singlephotonemissioncomputerizedtomography，x–射线，荧光学fluoroscopy和磁共振成像magneticresonanceimaging,MRI；和造影剂contrastagent中使用的那些成像剂。在某些实施方案中，诸如在生物学靶物的鉴定中，标记物包含放射性同位素，优选发射可检测颗粒诸如β颗粒的同位素。在某些实施方案中，标记物包含用于直接阐明生物学系统中的分子间相互作用的一个或多个光亲和力模块。可以采用多种已知的发光团photophore，大多数依赖于重氮基化合物、叠氮化物或重氮甲烷diazirines对氮宾或卡宾的光转化参见Bayley,H.,PhotogeneratedReagentsinBiochemistryandMolecularBiology1983,Elsevier,Amsterdam,theentirecontentsofwhichareincorporatedhereinbyreference。在本发明的某些实施方案中，采用的光亲和力标记物是邻、间和对-叠氮基苯甲酰基azidobenzoyl用一个或多个卤素模块取代，包括但不限于4–叠氮基–2,3,5,6–四氟苯甲酸。在某些实施方案中，标记物包含一个或多个荧光模块。在某些实施方案中，标记物是荧光标记物FITC。在某些实施方案中，标记物包含具有一个或多个已知配偶体的配体模块。在某些实施方案中，标记物包含配体模块生物素。如本文中使用的，“固体支持物”包括但不限于附着有多肽的固体不溶性表面。固体支持物包括但不限于玻璃载玻片、玻璃珠、树脂等。如本文中使用的，“树脂”指可用于固相合成的材料，其中对其附着多肽。固相合成是一种公知的合成技术；一般参见Atherton,E.,Sheppard,R.C.SolidPhasePeptideSynthesis:APracticalApproach,IRLPress,Oxford,England,1989,及StewartJ.M.,Young,J.D.SolidPhasePeptideSynthesis,第2版,PierceChemicalCompany,Rockford,1984，每篇的全部内容在此通过提及并入本文。可以通过本发明采用的例示性的树脂包括但不限于烯基树脂、胺官能化树脂、二苯甲胺BHA树脂、Br官能化树脂、氯甲基树脂、CHO–官能化树脂、Cl官能化树脂、CO2H官能化树脂、Hypo–Gel树脂、I–官能化树脂、MBHA树脂、OH–官能化树脂、肟树脂、PEG树脂、Boc–Blz肽合成树脂、Fmoc–tBu肽合成树脂、硫醇–官能化树脂、和王氏树脂。例示性的烯基树脂包括但不限于REM树脂、乙烯基砜结合的树脂、和乙烯基–聚苯乙烯树脂。例示性的胺官能化树脂包括但不限于脒树脂、N–4–苄基氧基苄基羟基胺聚合物结合型、氨基甲基聚苯乙烯、聚合物结合型R–+–α–甲基苄胺、2–氯三苯甲基Knorr树脂、2–N–Fmoc–氨基–二苯环庚–1,4–二烯、聚合物结合型树脂、4–[4–1–Fmoc–氨基乙基–2–甲氧基–5–硝基苯氧基]丁酰胺基甲基–聚苯乙烯树脂、4–苄基氧苄胺、聚合物结合型、4–羧基甲氧基苯磺酰胺、聚合物结合型、二叔–丁氧基羰基异硫脲bistert–butoxycarbonylthiopseudourea、聚合物结合型、二甲基氨基甲基–聚苯乙烯、Fmoc–3–氨基–3–2–硝基苯基丙酸、聚合物结合型、N–甲基氨基甲基化聚苯乙烯、PAL树脂、Sieber酰胺树脂、叔–丁基N–2–巯乙基氨基甲酸酯、聚合物结合型、和三苯基氯甲烷–4–咪唑羧酰胺聚合物结合型树脂。例示性的二苯甲胺BHA树脂包括但不限于2–氯二苯甲基氯2-chlorobenzhydrylchloride、聚合物结合型、HMPB–二苯甲胺聚合物结合型、4–m、聚合物结合型、二苯甲基氯、聚合物结合型、和二苯甲胺聚合物结合型树脂。例示性的PEG树脂包括但不限于乙二醇聚合物结合型树脂。变量m指示式I-V的多肽中含有末端不饱和侧链的氨基酸之间有多少氨基酸其以变量XAA定义。如下文对式I-V的多肽描述的。变量m提供关于含有末端不饱和侧链的氨基酸在i的C端侧的位置的信息，诸如位置i+3、i+4、i+5、i+6和i+7。表6关联式I中存在的末端不饱和侧链的特定位置。I表6.i+3i+4i+5i+6i+7m23456变量m和s指示式VI-IX的双多肽中的含有末端不饱和侧链的氨基酸间有多少氨基酸其以变量XAA定义。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是3。在某些实施方案中，m是4。在某些实施方案中，m是5。在某些实施方案中，m是6。例如，如下文对式VI的多肽描述的，其中变量RA,RB,R1,R2a,R2b,R3a,R3b,L1,L2,p,m,s,t,n和q如上文定义，i代表alpha,alpha-二取代的末端不饱和氨基酸侧链氨基酸的一个位点，变量m提供了关于含有末端不饱和侧链的氨基酸在i的N端侧上的位置的信息，诸如位置i-3、i-4、i-5、i-6和i-7，并且s提供了含有末端不饱和侧链的氨基酸在i的N端侧上的位置的信息，诸如位置i+3、i+4、i+5、i+6和i+7。表3关联对于式VI-IXi相对于变量m和s的这些具体位置。表7.在某些实施方案中，m的每个情况独立是2-6的整数。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是3。在某些实施方案中，m是4。在某些实施方案中，m是5。在某些实施方案中，m是6。在某些实施方案中，s的每个情况独立是2-6的整数。在某些实施方案中，s是2。在某些实施方案中，s是3。在某些实施方案中，s是4。在某些实施方案中，s是5。在某些实施方案中，s是6。在某些实施方案中，m是2，并且s是2。在某些实施方案中，m是2，并且s是3。在某些实施方案中，m是2，并且s是4。在某些实施方案中，m是2，并且s是5。在某些实施方案中，m是2，并且s是6。在某些实施方案中，m是3，并且s是2。在某些实施方案中，m是3并且s是3。在某些实施方案中，m是3并且s是4。在某些实施方案中，m是3并且s是5。在某些实施方案中，m是3并且s是6。在某些实施方案中，m是4并且s是2。在某些实施方案中，m是4并且s是3。在某些实施方案中，m是4并且s是4。在某些实施方案中，m是4并且s是5。在某些实施方案中，m是4并且s是6。在某些实施方案中，m是5并且s是2。在某些实施方案中，m是5并且s是3。在某些实施方案中，m是5,并且s是4。在某些实施方案中，m是5并且s是5。在某些实施方案中，m是5并且s是6。在某些实施方案中，m是6，并且s是2。在某些实施方案中，m是6，并且s是3。在某些实施方案中，m是6并且s是4。在某些实施方案中，m是6，并且s是5。在某些实施方案中，m是6，并且s是6。如本文中使用的，“钉合”涵盖将一个alpha-氨基酸附着于第二个alpha-氨基酸，排除它们作为一部分的每个氨基酸和多肽链的alpha碳的整个交联。在某些实施方案中，其中钉合物中的两个氨基酸以i,i+3或i,i-3叙述，这些包含从式I或VI的多肽中提供的钉合物的alpha碳至alpha碳的10个以下的连续结合的原子。在某些实施方案中，其中钉合物中的两个氨基酸以i,i+4或i,i–4叙述，这些包含从式I或VI的多肽中提供的钉合物的alpha碳至alpha碳的8-15个连续结合的原子。在某些实施方案中，其中其中钉合物中的两个氨基酸以i,i+7或i,i-7叙述，这些包含从式I或VI的多肽中提供的钉合物的alpha碳至alpha碳的11-20个连续结合的原子。如上文一般定义的，p和n的每个情况独立是0或1-100的整数。在某些实施方案中，p是0或1-100的整数。在某些实施方案中，p是0。在某些实施方案中，p是1-100的整数。在某些实施方案中，p是75-100的整数。在某些实施方案中，p是50-100的整数。在某些实施方案中，p是25-100的整数。在某些实施方案中，p是15-100的整数。在某些实施方案中，p是10-100的整数。在某些实施方案中，p是5-100的整数。在某些实施方案中，p是10-75的整数。在某些实施方案中，p是25-50的整数。在某些实施方案中，p是1-10的整数。在某些实施方案中，p是3-6的整数。在某些实施方案中，n是0或1-100的整数。在某些实施方案中，n是0。在某些实施方案中，n是1-100的整数。在某些实施方案中，n是75-100的整数。在某些实施方案中，n是50-100的整数。在某些实施方案中，n是25-100的整数。在某些实施方案中，n是15-100的整数。在某些实施方案中，n是10-100的整数。在某些实施方案中，n是5-100的整数。在某些实施方案中，n是10-75的整数。在某些实施方案中，n是25-50的整数。在某些实施方案中，n是1-10的整数。在某些实施方案中，n是1-5的整数。如上文一般定义的，q是1-10的整数。在某些实施方案中，q是1-9的整数。在某些实施方案中，q是1-8的整数。在某些实施方案中，q是1-7的整数。在某些实施方案中，q是1-6的整数。在某些实施方案中，q是1-5的整数。在某些实施方案中，q是1-4的整数。在某些实施方案中，q是1-3的整数。在某些实施方案中，q是1-2的整数。在某些实施方案中，q是10。在某些实施方案中，q是9。在某些实施方案中，q是8。在某些实施方案中，q是7。在某些实施方案中，q是6。在某些实施方案中，q是5。在某些实施方案中，q是4。在某些实施方案中，q是3。在某些实施方案中，q是2。在某些实施方案中，q是1。在某些实施方案中，m是6，p是3或6，n是0或2，并且q是1。在某些实施方案中，m是6，p是6，n是2，并且q是1。在某些实施方案中，m是6，p是3，n是0，并且q是1。在某些实施方案中，多肽具有含1个叔胺的钉合物。在某些实施方案中，多肽具有含2个叔胺的钉合物。在某些实施方案中，多肽具有含1个氨基甲酸酯的钉合物。在某些实施方案中，多肽具有含2个氨基甲酸酯的钉合物。在某些实施方案中，多肽包含具有E和Z构型的钉合物两者。在某些实施方案中，钉合物具有含E构型的双键。在某些实施方案中，钉合物具有含Z构型的双键。如上文一般定义的，y是1-10的整数。在某些实施方案中，y是10。在某些实施方案中，y是9。在某些实施方案中，y是8。在某些实施方案中，y是7。在某些实施方案中，y是6。在某些实施方案中，y是5。在某些实施方案中，y是4。在某些实施方案中，y是3。在某些实施方案中，y是2。在某些实施方案中，y是1。如上文一般定义的，z是1-10的整数。在某些实施方案中，z是10。在某些实施方案中，z是9。在某些实施方案中，z是8。在某些实施方案中，z是7。在某些实施方案中，z是6。在某些实施方案中，z是5。在某些实施方案中，z是4。在某些实施方案中，z是3。在某些实施方案中，z是2。在某些实施方案中，z是1。在某些实施方案中，y是1并且z是1。在某些实施方案中，y是1并且z是2。在某些实施方案中，y是1并且z是3。在某些实施方案中，y是1并且z是4。在某些实施方案中，y是1并且z是5。在某些实施方案中，y是1并且z是6。在某些实施方案中，y是2并且z是1。在某些实施方案中，y是2并且z是2。在某些实施方案中，y是2并且z是3。在某些实施方案中，y是2并且z是4。在某些实施方案中，y是2并且z是5。在某些实施方案中，y是2并且z是6。在某些实施方案中，y是3并且z是6。在某些实施方案中，y是3并且z是1。在某些实施方案中，y是3并且z是2。在某些实施方案中，y是3并且z是3。在某些实施方案中，y是3并且z是4。在某些实施方案中，y是3并且z是5。在某些实施方案中，y是3并且z是6。在某些实施方案中，y是4并且z是6。在某些实施方案中，y是4并且z是1。在某些实施方案中，y是4并且z是2。在某些实施方案中，y是4并且z是3。在某些实施方案中，y是4并且z是4。在某些实施方案中，y是4并且z是5。在某些实施方案中，y是4并且z是6。在某些实施方案中，y是5并且z是6。在某些实施方案中，y是5并且z是1。在某些实施方案中，y是5并且z是2。在某些实施方案中，y是5并且z是3。在某些实施方案中，y是5并且z是4。在某些实施方案中，y是5并且z是5。在某些实施方案中，y是5并且z是6。在某些实施方案中，y是6并且z是6。在某些实施方案中，y是6并且z是1。在某些实施方案中，y是6并且z是2。在某些实施方案中，y是6并且z是3。在某些实施方案中，y是6并且z是4。在某些实施方案中，y是6并且z是5。在某些实施方案中，y是6并且z是6。多肽和蛋白质的例示性二级结构基序包括但不限于alpha–螺旋、alpha–L,310螺旋、π螺旋、和II型螺旋例如左手螺旋。在某些实施方案中，创造性多肽的主要二级结构基序是alpha-螺旋。在某些实施方案中，上述式I-X的多肽或其亚组是alpha–螺旋多肽。在某些实施方案中，上述式I-X的多肽或其亚组是基本上alpha–螺旋多肽。如本文中使用的，短语“基本上alpha–螺旋”指下述多肽，其包含：I平均在约–90°,–15°-约–35°,–70°的范围中的主链ψ双面角；和或ii双面角，使得一个残基的ψ双面角和接下去的残基的双面角总和平均为约–80°至约–125°；和或iii具有采用alpha-螺旋构象的多肽链中提供的至少50％,60％,70％,80％,90％或95％。在某些实施方案中，创造性多肽采用双面角，使得一个残基的ψ双面角和接下去的残基的双面角总和平均为约–100°至约–110°。在某些实施方案中，创造性多肽采用双面角，使得一个残基的ψ双面角和接下去的残基的双面角总和平均为约–105°。多肽的alpha-螺旋二级结构的构象可以通过公知的分子技术诸如x-射线结晶学、电子结晶学、纤维衍射、荧光各向异性、圆二色性CD、和核磁共振光谱学确定。在某些实施方案中，创造性多肽与已知alpha螺旋肽同源。在某些实施方案中，创造性多肽与已知alpha螺旋肽至少80％,85％,90％或95％同源。在某些实施方案中，本发明还提供了创造性多肽的合成中使用的中间体和起始材料。例如，本发明提供了式D的氨基酸：其中RA,RB,R1,L1,X1,j1和j如本文中定义。在某些实施方案中，本发明还提供了创造性多肽的合成中使用的中间体。例如，本发明提供了任一种下述结构的氨基酸：及其盐，其中g是0或1-10的整数。在某些实施方案中，本文中提供的氨基酸选自任一种下述结构：及其盐，其中g是0或1-10的整数。在某些实施方案中，g是0。在某些实施方案中，g是1。在某些实施方案中，g是2。在某些实施方案中，g是3。在某些实施方案中，g是4。在某些实施方案中，g是5。在某些实施方案中，g是6。在某些实施方案中，g是7。在某些实施方案中，g是8。在某些实施方案中，g是9。在某些实施方案中，g是10。在某些实施方案中，提供了式I的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式II的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式II-a的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式II-a-1的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式II-a-2的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式II-a-3的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式II-a-4的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式II-b或II-c的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式II-b-1的多肽:或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式II-b-2的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式II-c-1的多肽：或其药学可接受盐。权利要求8的多肽，其中多肽是式II-c-2的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式III或式IV的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式III-a的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式III-a-1的多肽:或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式III-a-2的多肽：或其药学可接受盐在某些实施方案中，提供了式III-a-3的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式III-a-4的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式III-b的多肽:或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式III-b-1的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式III-b-2的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式III-b-3的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式III-b-4的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式III-c的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式III-c-1的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式III-c-2的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式IV-a的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式IV-a-1的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式IV-a-2的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式IV-a-3的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式IV-a-4的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式IV-b的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式IV-b-1的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式IV-b-2的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式IV-b-3的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式IV-b-4的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式IV-c的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式IV-c-1的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式IV-c-2的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式V的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式V-a的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式V-b的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式V-b-1的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式V-c的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式V-c-1的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式V-d的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式V-d-1的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式V-d-2的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式V-d-3的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式VI的多肽：在某些实施方案中，提供了式VII的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式VIII的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式IX的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，提供了式X的多肽：或其药学可接受盐。在某些实施方案中，使用各自包含氨基甲酸酯模块的氨基酸制备钉合物。在某些实施方案中，使用选自没有氨基甲酸酯模块的氨基酸的氨基酸和选自具有氨基甲酸酯模块的氨基酸的另一种氨基酸制备钉合物。在某些实施方案中，使用两个选自PyrR,PyrS,Az,SGN,SDN,SEN,RGN,RDN,REN,S5,S8,R5和R8的氨基酸制备钉合物。在某些实施方案中，使用的氨基酸是图10中显示的例示性氨基酸之一的类似物。例如，可以使用含有额外的亚甲基单元的S5,S8,R5或R8的类似物例如S10或R10。在某些实施方案中，使用选自R5,R8,S5,S8或其类似物的氨基酸和选自选自PyrR,PyrS,Az,SGN,SDN,SEN,RGN,RDN或REN的另一种氨基酸制备钉合物。在某些实施方案中，使用选自R8或S8的氨基酸和选自PyrR,PyrS,Az,SGN,SDN,SEN,RGN,RDN或REN的另一种氨基酸制备钉合物。在某些实施方案中，从PyrR和S8制备钉合物。在某些实施方案中，钉合物使用R8和PyrS得到。在某些实施方案中，使用Az和S8制备钉合物。在某些实施方案中，使用R8和Az制备钉合物。在某些实施方案中，使用R8和SGN制备钉合物。在某些实施方案中，使用R8和SDN制备钉合物。在某些实施方案中，使用R8和SEN制备钉合物。在某些实施方案中，使用S10和SEN制备钉合物。在某些实施方案中，使用RDN和S8制备钉合物。在某些实施方案中，使用RDN和SEN制备钉合物。在某些实施方案中，钉合物是包含1或2个氨基甲酸酯模块的Alloc-钉合物。在某些实施方案中，钉合物是包含2个氨基甲酸酯模块的Alloc-钉合物。在某些实施方案中，钉合物是具有1个氨基甲酸酯模块的Alloc-钉合物。在某些实施方案中，钉合物是包含1或2个氨基模块的氨基-钉合物。在某些实施方案中，钉合物是包含2个氨基模块的氨基-钉合物。在某些实施方案中，钉合物是具有1个氨基模块的氨基-钉合物。在某些实施方案中，交联氨基酸位于位置i和i+7处。在某些实施方案中，从p53的肽区段制备钉合肽。在某些实施方案中，从p53-4亲本肽制备钉合肽。在某些实施方案中，从p53-8亲本肽制备钉合肽。在某些实施方案中，从PM2亲本肽制备钉合肽。表8中列出了创造性肽的例子。表8：制备钉合的和缝合的多肽的方法本发明还涉及制备式I-X的多肽及其盐的方法。本发明还提供了合成创造性多肽中的中间体。合成通常牵涉制备式i或ii的未钉合多肽前体或其盐，其中RA,RB,R1,R2a,R3a,L1,L2,p,m,n,q,s,t,y,z和XAA如式I和VI中定义。然后，用闭环复分解催化剂处理未钉合多肽前体以提供式I或VI的创造性钉合多肽。创造性的未钉合多肽的合成首先牵涉选择氨基酸和氨基酸类似物的期望的序列和数目。如本领域普通技术人员会认识到，选择的氨基酸结构天然或非天然的数目、立体化学和类型会取决于要制备的多肽的大小、特定氨基酸生成期望的结构基序例如alpha-螺旋的能力、和期望模拟的任何特定的肽序列例如，p53供体螺旋肽。一旦选择氨基酸，可以使用标准脱保护和偶联反应实现创造性未钉合多肽的合成。肽键的形成和多肽合成是本领域技术人员公知的技术，并且涵盖固相和溶液相方法两者；一般参见BodanszkyandBodanszky,ThePracticeofPeptideSynthesis,Springer-Verlag,Berlin,1984；AthertonandSheppard,SolidPhasePeptideSynthesis:APracticalApproach,IRLPressatOxfordUniversityPressOxford,England,1989,及StewartandYoung,SolidphasePeptideSynthesis,2ndedition,PierceChemicalCompany,Rockford,1984，每篇的全部内容通过提及并入本文。在溶液相和固相技术两者中，必须考虑保护基的选择，以及要利用的特定偶联技术。对于用于溶液相和固相反应的肽合成技术的详细讨论，参见Hecht,Bioorganicchemistry:PeptidesandProteins,OxfordUniversityPress,NewYork:1998，其全部内容通过提及并入本文。在某些实施方案中，方法包括如下联合创造性钉合肽：通过遵循如国际申请No.PCTUS2010001952其也通过提及并入本文中描述的策略将它与另一个多肽或蛋白质连接。在某些实施方案中，方法包括式i或ii的未钉合多肽前体的溶液相合成。如上文提及的，溶液相合成是一种用于构建多肽的公知技术。例示性的溶液相合成包括下述步骤：1提供在N端用氨基保护基保护的氨基酸；2提供在C端用氧保护基保护的氨基酸；3偶联N-保护的氨基酸与C-保护的氨基酸；4在N端或C端处使偶联反应的产物脱保护；及5重复步骤3至4，直到获得期望的多肽，其中在任何上述步骤偶联的至少两个氨基酸各自包含至少一个末端不饱和的氨基酸侧链，和任选地一个氨基酸包含两个末端不饱和氨基酸侧链。在上述合成的过程期间，可以改变各项参数，包括但不限于具有末端不饱和侧链的氨基酸的放置、氨基酸的立体化学、末端不饱和侧链长度和官能性、和利用的氨基酸残基。在某些实施方案中，方法包括式i或ii的未钉合多肽前体的固相合成。如上文提及的，固相合成是一种用于构建多肽的公知技术。例示性的固相合成包括下述步骤：1提供树脂结合的氨基酸；2使树脂结合的氨基酸脱保护；3偶联氨基酸与脱保护的树脂结合的氨基酸；4重复步骤3，直到获得期望的肽，其中在任何上述步骤偶联的至少两个氨基酸各自包含至少一个末端不饱和的氨基酸侧链，和任选地一个氨基酸包含两个末端不饱和的氨基酸侧链。在上述合成过程期间，可以改变各项参数，包括但不限于具有末端不饱和侧链的氨基酸的放置、氨基酸的立体化学、末端不饱和侧链长度和官能性、和利用的氨基酸残基。在合成期望的多肽后，使式i或ii的多肽与特定的催化剂接触以促进钉合或多重钉合，从而提供式I或VI的多肽。例如，树脂结合的多肽可以接触催化剂以促进钉合或者可以首先从树脂中切割出来，然后接触催化剂以促进钉合。因此，将包含一个或两个末端不饱和氨基酸侧链的氨基酸掺入多肽链中，以提供近端proximal末端不饱和侧链。在多肽的任何给定构象中，这些近端末端不饱和侧链可以彼此处于相同平面中，或者多肽链的同一侧。在用催化剂处理后，这些近端侧链经由钉合彼此起反应以提供构象稳定化多肽。在某些实施方案中，排布近端末端不饱和侧链，使得所得的钉合物不干扰创造性钉合多肽的生物学治疗活性。在创造性多肽的钉合后，方法可以进一步包括额外的合成修饰。可以对钉合或缝合的多肽进行任何化学或生物学修饰。在某些实施方案中，对多肽的Alloc模块实施修饰。在某些实施方案中，修饰从钉合肽的Alloc模块挤出CO2。在某些实施方案中，在存在钯催化剂的情况中实施CO2挤出。在某些实施方案中，在存在PdPPh34的情况中实施CO2挤出。在某些实施方案中，使用约10-80摩尔％钯催化剂进行CO2挤出。在某些实施方案中，使用约20-40摩尔％钯催化剂进行CO2挤出。在某些实施方案中，钉合或缝合的肽的额外修饰包括还原、氧化和对从复分解反应提供的双键的亲核或亲电子添加以提供合成修饰的多肽。其它修饰可以包括钉合多肽的缀合，或在钉合多肽支架上的任何地方例如诸如在钉合多肽的N端，钉合多肽的C端，在钉合多肽的氨基酸侧链上，或者在一个或多个经修饰的或未修饰的钉合位点即对钉合物用化学活性剂、标记物、或诊断剂合成修饰钉合多肽。此类修饰可以用于将肽或治疗活性剂投递到细胞、组织或器官。在某些实施方案中，此类修饰可以允许靶向到特定类型的细胞或组织。在一个方面，提供了生成式I，或其盐的多肽的方法，其包括下述步骤：i提供式A的氨基酸：或其盐；ii提供式B的氨基酸：或其盐；iii提供至少一种别的氨基酸；并iv偶联式A和B及任选地步骤iii的氨基酸以提供式i的多肽：或其盐。在另一个方面，提供了生成式VI，或其盐的多肽的方法，其包括下述步骤：I提供式A的氨基酸或其盐；ii提供式B的氨基酸；或其盐；iii提供式C的氨基酸：或其盐；iv提供至少一种氨基酸；并v偶联A、B和C及任选地步骤iv的氨基酸以提供式ii的多肽：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-1的氨基酸或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-2的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-3的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-4的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-5的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-6的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-7的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-8的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-9的氨基酸：或其盐.在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-10的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-11的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-12的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-13的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-14的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-15的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-16的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-17的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式A-18的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式A的氨基酸选自下组：或其盐，其中g和g1各自如本文中定义。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A是式的。在某些实施方案中，式A是式的。在某些实施方案中，式A是式的。在某些实施方案中，式A是式的。如上文一般使用的，o1,o2,o3,o4如本文中定义。在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式A的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-1的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-2的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-3的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-4的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-5的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-6的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-7的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-8的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-9的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-10的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-11的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-12的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-13的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-14的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-15的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-16的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-17的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式B-18的氨基酸：或其盐。在某些实施方案中，式B的氨基酸是下述结构之一：或其盐，其中h和h1如本文中定义。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B是式的。在某些实施方案中，式B是式的。在某些实施方案中，式B是式的。在某些实施方案中，式B是式的。在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：在某些实施方案中，式B的氨基酸是式：如本文中使用的，o1,o2,o3和o4的每个情况独立是0,1,2,3,4,5或6。在某些实施方案中，o1是0。在某些实施方案中，o1是1。在某些实施方案中，o1是2。在某些实施方案中，o1是3。在某些实施方案中，o1是4。在某些实施方案中，o1是5。在某些实施方案中，o1是6。如本文中使用的，每个情况ofo2是独立0,1,2,3,4,5或6。在某些实施方案中，o2是0。在某些实施方案中，o2是1。在某些实施方案中，o2是2。在某些实施方案中，o2是3。在某些实施方案中，o2是4。在某些实施方案中，o2是5。在某些实施方案中，o2是6。在某些实施方案中，o3是0。在某些实施方案中，o3是1。在某些实施方案中，o3是2。在某些实施方案中，o3是3。在某些实施方案中，o3是4。在某些实施方案中，o3是5。在某些实施方案中，o3是6。在某些实施方案中，o4是0。在某些实施方案中，o4是1。在某些实施方案中，o4是2。在某些实施方案中，o4是3。在某些实施方案中，o4是4。在某些实施方案中，o4是5。在某些实施方案中，o4是6。在某些实施方案中，任选的氨基酸是式C的氨基酸或其盐，其中R1,RA,RB,y和z如本文中定义。在某些实施方案中，式C的任选氨基酸选自下组：及其盐。在某些实施方案中，式A在位置i处，并且式B在位置i+3处以形成钉合肽。在某些实施方案中，式A在位置i处并且式B在位置i+4以形成钉合肽。在某些实施方案中，式A在位置i处并且式B在位置i+5以形成钉合肽。在某些实施方案中，式A在位置i处并且式B在位置i+6以形成钉合肽。在某些实施方案中，式A在位置i处并且式B在位置i+7以形成钉合肽。在某些实施方案中，式A在位置i处并且式B在位置i+8以形成钉合肽。在某些实施方案中，式A在位置i处并且式B在位置i+9以形成钉合肽。在某些实施方案中，式A在位置i处并且式B在位置i+10以形成钉合肽。在某些实施方案中，式A在位置i处并且式B在位置i+11以形成钉合肽。在某些实施方案中，具有R手性的式A的氨基酸alpha-碳在位置i处。在某些实施方案中，具有S手性的式A的氨基酸alpha-碳在位置i处。在某些实施方案中，具有R手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+3处。在某些实施方案中，具有S手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+3处。在某些实施方案中，具有R手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+4处。在某些实施方案中，具有S手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+4处。在某些实施方案中，具有R手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+5处。在某些实施方案中，具有S手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+5处。在某些实施方案中，具有R手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+6处。在某些实施方案中，具有S手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+6处。在某些实施方案中，具有R手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+7处。在某些实施方案中，具有S手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+7处。在某些实施方案中，具有R手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+8处。在某些实施方案中，具有S手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+8处。在某些实施方案中，具有R手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+9处。在某些实施方案中，具有S手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+9处。在某些实施方案中，具有R手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+10处。在某些实施方案中，具有S手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+10处。在某些实施方案中，具有R手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+11处。在某些实施方案中，具有S手性的式B的氨基酸alpha-碳在位置i+11处。如本文中使用的，短语“提供步骤iv的至少一种别的氨基酸”指提供至少一种天然的或非天然的氨基酸，如本文中定义的。上述合成方法可以采用任何和所有已知氨基酸以合成多肽式I。在某些实施方案中，通过上述合成方法可采用的氨基酸在本文中定义和描述。在某些实施方案中，步骤iv提供了至少一种与A、B和C结构不同的氨基酸。在某些实施方案中，步骤iv提供至少2种结构不同的氨基酸。在某些实施方案中，步骤iv提供至少3种结构不同的氨基酸。在某些实施方案中，步骤iv提供至少4种结构不同的氨基酸。在某些实施方案中，步骤iv提供至少5种结构不同的氨基酸。不同氨基酸具有形成不同二级结构的不同倾向。例如，甲硫氨酸M、丙氨酸A、亮氨酸L、谷氨酸E和赖氨酸K都具有特别高的alpha-螺旋形成倾向。比较而言，脯氨酸P和甘氨酸G是alpha-螺旋破坏者。如此，在某些实施方案中，步骤iv的至少一种氨基酸指选自以下的组：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。在某些实施方案中，步骤iv的“至少一种氨基酸”是二肽或多肽。在某些实施方案中，步骤iv包括提供二肽。在某些实施方案中，步骤iv包括提供多肽。在某些实施方案中，多肽包含至少4个氨基酸。在某些实施方案中，多肽包含至少5个氨基酸。在某些实施方案中，偶联步骤v包括使用偶联试剂。例示性的偶联试剂包括但不限于苯并三唑–1–基氧基–三二甲基氨基–六氟磷酸膦BOP、苯并三唑–1–基–氧基–三–吡咯烷–六氟磷酸膦PyBOP、溴–三–吡咯烷六氟磷酸膦PyBroP、1–乙基–3–3–二甲基氨基丙基碳二亚胺EDC、N,N'–羰基二咪唑CDI、3–二乙氧基磷酰基氧基–1,2,3–苯并三嗪–43H–酮DEPBT、1–羟基–7–氮杂苯并三唑HOAt、1–羟基–7–苯并三唑HOBt、2–7–氮杂–1H–苯并三唑–1–基–1,1,3,3–四甲基六氟磷酸脲2–7–aza–1H–benzotriazole–1–基–1,1,3,3–tetramethyluroniumhexafluorophosphate,HATU,2–6–氯–1H–苯并三唑–1–基–1,1,3,3–四甲基六氟磷酸铵HCTU、2–1H–苯并三唑–1–基–1,1,3,3–四甲基六氟磷酸脲HBTU、O–7–氮杂苯并三唑–1–基–N,N,N',N'–四甲基四氟硼酸脲TATU,2–1H–苯并三唑–1–基–1,1,3,3–四甲基四氟硼酸脲TBTU、N,N,N',N'–四甲基–O–3,4–二氢–4–氧代–1,2,3–苯并三嗪–3–基四氟硼酸铀TDBTU、1-氰基-2-乙氧基-2-氧基亚乙基氨基氧基二甲基氨基-吗啉代-六氟磷酸碳COMU和O–N–琥珀酰亚胺基–1,1,3,3–四甲基四氟硼酸铀TSTU。在某些实施方案中，偶联步骤v包括碱。例示性的碱包括但不限于碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、四丁基氢氧化铵、苄基三甲基氢氧化铵、三乙基苄基氢氧化铵、1,1,3,3–四甲基胍、1,8–二氮杂二环[5.4.0]十一碳–7–烯DBU、N–甲基吗啉、二异丙基乙基胺DIPEA、四甲基亚乙基二胺TMEDA、吡啶Py、1,4–二氮杂二环[2.2.2]辛烷DABCO、N,N–二甲基氨基吡啶DMAP、或三乙基胺NEt3。在某些实施方案中，在介质中实施偶联步骤v。介质是溶剂或溶剂混合物，其与组合的反应配偶体和试剂组合促进它们之间的反应的进展。溶剂可以溶解一种或多种反应组分，或者备选溶剂可以促进一种或多种反应组分的悬浮；一般参见March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,M.B.SmithandJ.March,5thEdition,JohnWiley&Sons,2001,及ComprehensiveOrganicTransformations,R.C.Larock,2ndEdition,JohnWiley&Sons,1999，每篇的全部内容通过提及并入本文。溶剂包括醚、卤化烃、芳香族溶剂、极性非质子溶剂或其混合物。在其它实施方案中，溶剂是二乙醚、二恶烷、四氢呋喃THF、二氯甲烷DCM、二氯乙烷DCE、乙腈ACN、氯仿、甲苯、苯、二甲基甲酰胺DMF、二甲基乙酰胺DMA、二甲基亚砜DMSO、N–甲基吡咯烷酮NMP、或其混合物。在某些实施方案中，在约0℃-约100℃的温度进行偶联步骤v。在某些实施方案中，偶联步骤v包含偶联试剂、碱、和介质，并且在约0℃-约100℃的温度进行。在某些实施方案中，方法进一步包括如下的步骤：v用闭环复分解RCM催化剂处理式i的多肽以提供式I-x的多肽：或其盐。在某些实施方案中，方法进一步包括如下的步骤：vi用闭环复分解RCM催化剂处理式ii的多肽以提供式VI-x的多肽：或其盐。在某些实施方案中，RCM催化剂是钨W、钼Mo或钌Ru催化剂。在某些实施方案中，RCM催化剂是钌催化剂。合适的烯烃复分解催化剂的例子包括但不限于Schrock催化剂、Grubbs催化剂第一代或苯亚甲基-二三环己基膦二氯钌、Grubbs催化剂第二代或苯亚甲基[1,3-二2,4,6-三甲基苯基-2-亚咪唑烷基]二氯-三环己基膦钌benzylidene[1,3-bis2,4,6-trimethylphenyl-2-midazolidinylidene]dichloro-tricyclohexylphosphineruthenium和Hoveyda-Grubbs催化剂第二代或1,3–二-2,4,6-三甲基苯基-2-亚咪唑烷基二氯邻异丙氧基对苯亚甲基钌。上述合成方法可利用的RCM催化剂记载于Grubbsetal.,Acc.Chem.Res.1995,28,446–452；美国专利No.5,811,515；Schrocketal.,Organometallics198211645；Gallivanetal.,TetrahedronLetters200546:2577–2580；Furstneretal.,J.Am.Chem.Soc.1999121:9453；andChem.Eur.J.20017:5299；每篇的全部内容通过提及并入本文。复分解催化剂可以以使其能够促进聚合的任何合适形式提供。例如，催化剂可以与合适的载体材料诸如溶剂或可能为固体组合，并且形成片剂。应当领会，任何此类载体材料应当与可固化系统的其它组分相容。还应当领会，在RCM催化剂外，还可以利用能够促进碳-碳键或碳-杂原子键形成的其它试剂。例如，可以利用的其它反应包括但不限于钯偶联反应、过渡金属催化的交叉偶联反应、频哪醇pinacol偶联末端醛、锆氢化hydrozirconation末端炔、亲核添加反应、和NHKNozaki–Hiyama–KishiFurstneretal.,J.Am.Chem.Soc.1996,118,12349偶联反应、还原性氨基化、迈克尔加成、环状碳酸酯烷基化Parrishetal.,PerspectivesonAlkylCarbonatesinOrganicSynthesis,Tetrahedron,2000,56,8207-8237、用环氧化物的亲核取代、Willgerodt-Kindler反应或Huisgen环加成Mundyetal.,NameReactionsandReagentsinOrganicSynthesis,2005,Wiley-Interscience,2Ed.。碳-碳键或碳-杂原子键形成的例子显示于图2A和2B。如此，首先将合适的反应性模块掺入期望的氨基酸中，然后将肽进行反应杂乱reactiondisorder以实现一个或多个钉合物的形成。在某些实施方案中，钉合步骤生成一种钉合的产物作为优选的产物。如本文中使用的，“优选的产物”指作为异构体混合物中的主要组分存在的一种组成性异构体。在某些实施方案中，“优选的产物”指作为异构体混合物的至少约50％,55％,60％,65％,70％,75％,80％,85％,90％,95％,98％或99％的组分存在的一种组成性异构体。在某些实施方案中，方法进一步包括如下的步骤：vii修饰式I-x多肽的双键以提供式I-y的多肽：或其盐，其中RA,RB,R1,R2a,R3a,R2b,R3b,L1,L2,XAA,p,m,n和q如上文定义，RIY的每个情况独立是氢、卤素、羟基、硝基、烷氧基、–NR12、任选地取代的脂肪族，并且v是0、1或2。在某些实施方案中，方法进一步包括如下的步骤：vii修饰式VI-x多肽的双键以提供式VI-y的多肽：或其盐，其中RA,RB,R1,R2a,R3a,R2b,R3b,L1,L2,XAA,p,m,n和q如式VI中定义，RIIY的每个情况独立是氢、卤素、羟基、硝基、烷氧基、–NR12、任选地取代的脂肪族，并且v1和v2各自独立是0、1或2。本领域普通技术人员会领会可以采用极其多种反应、杂混和反应剂来促进此类转化，因此，涵盖极其多种反应、杂混和反应剂；一般参见March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,M.B.SmithandJ.March,5thEdition,JohnWiley&Sons,2001；AdvanceOrganicChemistry,PartB:ReactionsandSynthesis,CareyandSundberg,3rdEdition,PlenumPress,NewYork,1993；及ComprehensiveOrganicTransformations,R.C.Larock,2ndEdition,JohnWiley&Sons,1999，每篇的全部内容在此通过提及并入本文。例示性的反应剂可以是与双键反应性的任何试剂。在某些实施方案中，反应剂能够例如经由氢化、osmylation、羟基化单或二、氨基化、卤化、环加成例如环丙烷化cyclopropanation、氮丙啶化aziridination、环氧化、羟汞化、和或硼氢化hydroboronation反应与双键起反应，以提供官能化的钉合物。如本领域普通技术人员会清楚认识到，这些上文描述的转化会引入与特定的稳定化结构和期望的生物学相互作用相容的官能团。在特别优选的实施方案中，在一个例子中，可以通过引入羟基模块提高稳定化结构的亲水性。如本领域普通技术人员会认识到，会选择这些合成修饰以引入与特定的稳定化结构和期望的生物学相互作用相容的官能性。在某些实施方案中，式I-x的多肽是式I-z1的多肽：其中RA,RB,R1,R2a,R3a,R2b,R3b,L1,L2,XAA,p,m,n,q,g1和h如式I中定义。在某些实施方案中，方法不进一步包括如下的步骤：挤出–C＝OO–。在某些实施方案中，方法进一步包括如下的步骤：vii从式I-z1挤出–C＝OO–以提供式I-z的多肽：在某些实施方案中，式I-x的多肽是式I-z2的多肽：其中RA,RB,R1,R2a,R3a,R2b,R3b,L1,L2,XAA,p,m,n,q,g和h1如式I中定义。在某些实施方案中，方法不进一步包括如下的步骤：挤出–C＝OO–。在某些实施方案中，方法进一步包括如下的步骤：vii从式I-z2挤出–C＝OO–以提供式I-z的多肽：在某些实施方案中，式I-x的多肽是式I-z3的多肽：其中RA,RB,R1,R2a,R3a,R2b,R3b,L1,L2,XAA,p,m,n,q,g1和h1如式I中定义。在某些实施方案中，方法不进一步包括如下的步骤：挤出–C＝OO–。在某些实施方案中，方法进一步包括如下的步骤：vii从式I-z3挤出–C＝OO–以提供式I-z1、式I-z2或式I-z的多肽或其混合物：和或和或在某些实施方案中，方法进一步包括如下的步骤：vii修饰式VI-x多肽的双键以提供式VI-y的多肽：或其盐，其中RA,RB,R1,R2a,R3a,R2b,R3b,L1,L2,XAA,p,m,n和q如式VI中定义，RIIY的每个情况独立是氢、卤素、羟基、硝基、烷氧基、–NR12、任选地取代的脂肪族，和v1和v2各自独立是0、1或2。在某些实施方案中，式VI-x的多肽是式VI-z1的多肽：其中RA,RB,R1,R2a,R3a,R2b,R3b,L1,L2,XAA,p,m,n,q,s,t,g1和h如式VI中定义。在某些实施方案中，方法不进一步包括如下的步骤：挤出–C＝OO–。在某些实施方案中，方法进一步包括如下的步骤：vii从式VI-z1挤出–C＝OO–以提供式VI-z的多肽：在某些实施方案中，式VI-x的多肽是式VI-z2的多肽：其中RA,RB,R1,R2a,R3a,R2b,R3b,L1,L2,XAA,p,m,n,q,s,t,g和h1如式VI中定义。在某些实施方案中，方法不进一步包括如下的步骤：挤出–C＝OO–。在某些实施方案中，方法进一步包括如下的步骤：vii从式VI-z2挤出–C＝OO–以提供式VI-z的多肽：在某些实施方案中，式VI-x的多肽是式VI-z3的多肽:VI-z3，其中RA,RB,R1,R2a,R3a,R2b,R3b,L1,L2,XAA,p,m,n,q,s,t,g1和h1如式VI中定义。在某些实施方案中，方法不进一步包括如下的步骤：挤出–C＝OO–。在某些实施方案中，方法进一步包括如下的步骤：vii从式VI-z3挤出–C＝OO–以提供式VI-z1、式VI-z2或式VI-z的多肽，或其混合物：和或和或在某些实施方案中，用于挤出–C＝OO–的催化剂是钯Pd催化剂.在某些实施方案中，用于挤出–C＝OO–的催化剂是PdPPh34。在某些实施方案中，用于挤出–C＝OO–的催化剂是钌催化剂。在某些实施方案中，用于挤出–C＝OO–的催化剂是[Cp*RuCl]4、[Cp*RuCl]4及bpy、或[Cp*RuCl]4及TMEDA。在某些实施方案中，用于挤出–C＝OO–的催化剂是过渡金属催化剂。在某些实施方案中，用于挤出–C＝OO–的催化剂是[IrCODCl]2或Ni[POEt3]4。在某些实施方案中，用于挤出–C＝OO–的催化剂是VI组金属催化剂。在某些实施方案中，用于挤出–C＝OO–的催化剂是MoCO6-dppe。参见ChemicalReviews,2011,111,1846-1913；Tet.Lett.,2007,4840.7084-7098；ChemistryLetters,1984,1721-1724；Synlett,2005,18,2759-2762。在某些实施方案中，钉合方法可以是图2A和2B中列出的任一种。在另一个方面，在某些实施方案中，上述方法进一步包括活化式I或式VI的创造性多肽，接着与治疗活性剂缀合以提供与治疗活性剂缀合的式I或式VI的多肽。此外，在另一个方面，在某些实施方案中，上述方法进一步包括用标记物处理式I或式VI的多肽以提供与标记物缀合的式I或式VI的多肽。在另一个方面，在某些实施方案中，上述方法进一步包括用诊断剂处理式I或式VI的多肽以提供与诊断剂缀合的式I或式VI的多肽。如本文中使用的，在两个实体彼此“缀合”时，它们通过直接或间接共价或非共价相互作用连接。在某些实施方案中，联合是共价的。在其它实施方案中，联合是非共价的。非共价相互作用包括氢键键合、范德华相互作用、疏水相互作用、磁相互作用、和静电相互作用。当两个实体任选地经由接头基团共价连接时是间接共价相互作用。可以以多种不同方式实现药剂例如标记物、诊断剂、治疗活性剂与创造性多肽的缀合。可以将药剂在钉合位点处与多肽或者与多肽链的N端或C端直接或间接共价缀合。或者，可以将药剂在钉合位点处与多肽或者与多肽链的N端或C端直接或间接非共价缀合。依靠一种或多种共价键进行间接共价缀合。依靠一种或多种非共价键进行间接非共价缀合。也可以经由非共价和共价力键的组合进行缀合。也可以经由共价或非共价连接基团缀合药剂。可以在缀合治疗活性剂、标记物和或诊断剂与本发明的创造性多肽中使用任何键。此类键包括酰胺连接、酯连接、二硫化物连接、碳-碳键、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲urea、酰肼等。在一些实施方案中，键在生理病症下可切割例如可酶促切割、可用高或低pH、用热、光、超声、x-射线切割。然而，在一些实施方案中，键不可切割。本领域普通技术人员还应当领会，如上文描述的合成方法也可以应用于创造性多肽的组合合成。虽然可以在溶液中应用组合合成技术，但是更通常的是使用分开与合并split–and–pool技术在固相上实施组合技术。在组合合成的过程期间，可以改变各项参数，包括但不限于放置具有末端不饱和侧链的氨基酸、氨基酸的立体化学、末端不饱和侧链长度和功能性、和利用的氨基酸残基。使用和治疗的方法本发明提供了在有此需要的受试者中治疗病症的方法，其包括对受试者施用有效量的式I-X的多肽，或其盐。本发明提供了在有此需要的受试者中治疗病症的方法，其包括对受试者指示受试者服用有效量的式I-X的多肽，或其盐。本发明还提供了式I-X的多肽，或其盐，用于治疗病症。如本文中使用的，“疾病”或“病症”可互换使用。涵盖接受施用的“受试者”包括但不限于人即任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者例如婴儿、儿童、青少年或成年受试者例如年轻成人、中年成人或老年成人和或其它非人动物，例如哺乳动物例如灵长类例如猕猴cynomolgusmonkey，恒河猴rhesusmonkeys；商业相关哺乳动物诸如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和或犬、禽类例如商业相关禽类诸如鸡、鸭、鹅、和或火鸡、爬行动物、两栖动物和鱼。在某些实施方案中，非人动物是哺乳动物。非人动物可以雄性或磁性并且处于任何发育阶段。非人动物可以是转基因动物。如本文中使用的，且除非另有规定，术语“治疗处理”涵盖在受试者患有病症时发生且降低病症的严重性或者延迟或减缓疾病的进展的作用“治疗性处理”，而且还涵盖在受试者开始患有病症前发生并且抑制或降低病症的严重性的作用“预防性处理”。一般地，化合物的“有效量”指足以引发期望的生物学响应即治疗病症的量。如本领域普通技术人员会领会的，本发明的化合物的有效量可以随诸如期望的生物学端点、化合物的药动学、所治疗的病症、施用模式、和受试者的年龄和健康等因素而变化。有效量涵盖治疗性和预防性处理。如本文中使用的，且除非另有规定，化合物的“治疗有效量”指足以在治疗病症中提供治疗益处或者使与病症有关的一种或多种症状延迟或最小化的量。化合物的治疗有效量意指单独或与其它疗法组合在治疗病症中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改善总体疗法、降低或避免病症的症状或原因，或者增强另一种治疗剂的治疗效力的量。如本文中使用的，且除非另有规定，化合物的“预防有效量”是足以预防病症或与病症有关的一种或多种症状或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指单独或与其它药剂组合在预防病症中提供预防益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂的预防效力的量。例示性的病症包括但不限于增殖性病症、神经病学病症、免疫学病症、内分泌学病症、心血管病症、血液学病症、炎性病症、和以过早或不想要的细胞死亡为特征的病症。如本文中使用的，增殖性病症包括但不限于癌症、造血新生物性病症、增殖性乳腺疾病、增殖性肺疾病、增殖性结肠疾病、增殖性肝疾病、和增殖性卵巢疾病。例示性的癌症包括但不限于癌瘤、肉瘤、或转移性病症、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤Ewing’stumor、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、胃癌、食管癌、直肠癌、腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌、头和颈癌、皮肤癌、脑癌、鳞状细胞癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管原癌bronchogeniccarcinoma、肾细胞癌、肝瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤seminoma、胚胎性癌、威尔曼瘤Wilm'stumor、宫颈癌、睾丸癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、和卡波西肉瘤。例示性的造血新生物性病症包括但不限于牵涉造血起源的增生新生物性细胞的病症，例如源自髓样、淋巴样或红系谱系、或其前体细胞。在某些实施方案中，病症源自不良分化的急性白血病，例如成红细胞白血病和急性巨核母细胞性白血病acutemegakaryoblasticleukemia。别的例示性的髓样病症包括但不限于急性早幼粒细胞白血病acutepromyeloidleukemia,APML、急性髓性白血病acutemyelogenousleukemia,AML和慢性髓性白血病chronicmyelogenousleukemia,CML；淋巴样恶性包括但不限于急性淋巴细胞性白血病ALL，其包括B谱系ALL和T谱系ALL，慢性淋巴细胞性白血病CLL、幼淋巴细胞白血病prolymphocyticleukemia,PLL、多毛细胞白血病hairycellleukemia,HLL和沃尔登斯特伦巨球蛋白血症Waldenstrom'smacroglobulinemia,WM。恶性淋巴瘤的其它形式包括但不限于非何杰金淋巴瘤non–Hodgkinlymphoma及其变体、外周T细胞淋巴瘤、成年T细胞白血病淋巴瘤ATL、皮肤T细胞淋巴瘤CTCL、巨粒淋巴细胞白血病largegranularlymphocyticleukemia,LGF、何杰金Hodgkin氏病和Reed–Stemberg病。例示性的增殖性乳腺疾病包括但不限于上皮增生epithelialhyperplasia、硬化性腺病sclerosingadenosis和小导管乳头状瘤smallductpapillomas；肿瘤,例如基底肿瘤stromaltumor，诸如纤维腺瘤fibroadenoma、叶状瘤phyllodestumor和肉瘤及上皮肿瘤诸如大导管乳头状瘤largeductpapilloma；乳腺癌，包括原位非侵入性癌，其包括原位导管癌ductalcarcinomainsitu包括佩吉特病Paget’sdisease和原位小叶癌lobularcarcinomainsitu及侵入性浸润性癌，包括但不限于侵入性导管癌、侵入性小叶癌、髓样癌、胶体粘液性癌、小管癌和侵入性乳头状癌，和混杂性恶性新生物miscellaneousmalignantneoplasm。男性乳腺中的疾病包括但不限于男子乳腺发育gynecomastia和癌。例示性的增殖性肺病症包括但不限于支气管原癌bronchogeniccarcinoma，包括肿瘤伴随综合征paraneoplasticsyndrome、细支气管肺泡癌bronchioloalveolarcarcinoma、神经内分泌肿瘤neuroendocrinetumor，诸如支气管类癌bronchialcarcinoid、混杂性肿瘤miscellaneoustumor和转移性肿瘤；胸膜病理学，包括炎性胸腔积液、非炎性胸腔积液、气胸和胸膜肿瘤，包括孤立性纤维性肿瘤solitaryfibroustumor胸膜纤维瘤fibroma和恶性间皮瘤。例示性的增殖性结肠病症包括但不限于非新生物性息肉、腺瘤、家族性综合征、结肠直肠致癌作用、结肠直肠癌和类癌肿瘤。例示性的增殖性肝病症包括但不限于结节性增生、腺瘤、和恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肿瘤。例示性的增殖性卵巢病症包括但不限于卵巢肿瘤，诸如体腔上皮肿瘤、浆液性肿瘤seroustumor、粘液性肿瘤mucinoustumor、子宫内膜肿瘤endometeriodtumor、透明细胞腺癌clearcelladenocarcinoma、囊腺纤维瘤cystadenofibroma、勃勒纳瘤brennertumor、表面上皮肿瘤surfaceepithelialtumor；胚细胞瘤germcelltumor，诸如成熟良性畸胎瘤、单胚层畸胎瘤monodermalteratomas、未成熟恶性畸胎瘤immaturemalignantteratoma、无性细胞瘤、内胚层窦瘤、绒毛膜癌；性索-基质肿瘤sexcord–stomaltumor诸如颗粒-膜细胞肿瘤granulosa–thecacelltumor、卵泡膜瘤纤维瘤thecomafibroma、男性母细胞瘤androblastomas、hill细胞肿瘤hillcelltumor、和成性腺细胞瘤；及转移性肿瘤诸如Krukenberg瘤。也可以使用本文中描述的多肽来治疗、预防或诊断以由生理刺激physiologicinsult所致的过度活性细胞死亡或细胞性死亡为特征的病症。一些以过早或不想要的细胞死亡，或者备选不想要的或过度的细胞性增殖为特征的病症的例子包括但不限于细胞减少性hypocellular发育不全性hypoplastic、无细胞性acellular再生障碍性aplastic、或细胞过多性hypercellular增生性hyperplastic病症。此类病症包括但不限于范科尼贫血fanconianemia、再生障碍性贫血aplasticanemia、珠蛋白生成障碍性贫血thalaessemia、先天性中性白细胞减少症congenitalneutropenia、脊髓发育不良myelodysplasia。可以使用作用为降低凋亡的本发明的多肽来治疗与不想要的细胞死亡水平有关的病症。因此，可以使用本发明的抗凋亡肽来治疗病症，诸如那些导致与病毒感染有关的细胞死亡的，例如与人免疫缺陷病毒HIV感染有关的感染。极其多种神经学疾病特征为特定组的神经元的逐渐丧失，并且可以在治疗这些病症中使用抗凋亡肽。此类病症包括阿尔茨海默氏病Alzheimer'sdisease、帕金森氏病Parkinson’sdisease、肌萎缩侧索硬化amyotrophiclateralsclerosis,ALS、色素性视网膜炎retinitispigmentosa、脊髓性肌萎缩spinalmuscularatrophy、和各种形式的小脑变性cerebellardegeneration。这些病症中的细胞丧失不诱导炎性响应，并且凋亡似乎是细胞死亡的机制。另外，许多血液学疾病与减少的血细胞生成有关。这些病症包括与慢性疾病有关的贫血、再生障碍性贫血aplasticanemia、慢性嗜中性白血球减少症chronicneutropenia和脊髓发育不良综合征myelodysplasticsyndrome。血细胞生成的病症诸如脊髓发育不良综合征myelodysplasticsyndrome和一些形式的再生障碍性贫血与骨髓内增加的凋亡细胞死亡有关。这些病症可以源自促进凋亡的基因的活化、获得性基底细胞或造血存活因子缺陷、或毒素和免疫应答介质的直接效应。两种与细胞死亡有关的常见病症是心肌梗死和中风。在这两种病症中，缺血其在血流的急性丧失的事件中产生的中心区内的细胞由于坏死而表现为快速死亡。然而，在中心缺血区外部，细胞在更延长的时间段里死亡，并且在形态学上表现为通过凋亡而死亡。可以使用本发明的抗凋亡肽来治疗所有此类与不想要的细胞死亡有关的病症。可以用本文中描述的多肽治疗的神经学病症的一些例子包括但不限于阿尔茨海默氏病、唐氏综合征Down'sSyndrome、荷兰型遗传性脑出血淀粉样变DutchTypeHereditaryCerebralHemorrhageAmyloidosis、反应性淀粉样变ReactiveAmyloidosis、淀粉样肾病FamilialAmyloidNephropathy伴荨麻疹和耳聋、穆-韦二氏综合征Muckle–WellsSyndrome、特发性骨髓瘤IdiopathicMyeloma；巨球蛋白血症关联骨髓瘤Macroglobulinemia–AssociatedMyeloma、家族性淀粉样多神经病FamilialAmyloidPolyneuropathy、家族性淀粉样心肌病FamilialAmyloidCardiomyopathy、孤立性心脏淀粉样变性IsolatedCardiacAmyloid、系统性老年淀粉样变性SystemicSenileAmyloidosis、成年发作型糖尿病AdultOnsetDiabetes、胰岛素瘤Insulinoma、孤立性心房淀粉样变性IsolatedAtrialAmyloid、甲状腺髓样癌MedullaryCarcinomaoftheThyroid、家族性淀粉样变性FamilialAmyloidosis、遗传性脑出血HereditaryCerebralHemorrhage伴淀粉样变、家族性淀粉样变性病多神经病FamilialAmyloidoticPolyneuropathy、羊瘙痒症Scrapie、克-雅二氏病Creutzfeldt–JacobDisease、GerstmannStraussler–Scheinker综合征、牛海绵状脑炎BovineSpongiformEncephalitis、朊病毒介导的疾病、亨廷顿病Huntington'sDisease、皮克氏病Pick’sDisease、肌萎缩侧索硬化AmyotrophicLateralSchlerosis,ALS、帕金森病Parkinson’sDisease和Lewy体病。可以用本文中描述的多肽治疗的内分泌学病症的一些例子包括但不限于糖尿病、甲状腺功能减退症、垂体功能减退症、甲状旁腺功能减退、性腺功能减退、生育力病症fertilitydisorder。可以用本文中描述的多肽治疗的免疫学病症的一些例子包括但不限于器官移植物排斥、关节炎、狼疮、炎性肠病IBD、克罗恩氏病Crohn’sdisease、哮喘、多发性硬化、糖尿病、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病、银屑病、类风湿性关节炎。可以用本发明的多肽治疗或预防的心血管病症的例子包括但不限于动脉粥样硬化、心肌梗死、中风、血栓形成、动脉瘤、心力衰竭、缺血性心脏病、心绞痛、心脏性猝死、高血压心脏病；非冠状血管病，诸如小动脉硬化arteriolosclerosis、小血管病、肾病、高甘油三酯血症hypertriglyceridemia、血胆固醇过多症hypercholesterolernia、血脂质过多hyperlipidemia、黄色瘤病xanthomatosis、哮喘、高血压、气肿和慢性肺病；或与干预规程有关的心血管病症“规程性血管外伤”，诸如血管成形术，放置分流器、支架、合成或天然的切割植入物、留置导尿管indwellingcatheter、瓣膜或其它可植入装置后的再狭窄。创造性多肽可以用来通过破坏天然的蛋白质-蛋白质、蛋白质-配体、和或蛋白质-受体相互作用治疗上文描述的病症。例如，许多生物学重要的蛋白质蛋白质相互作用诸如p53MDM2和Bcl–X1Bak由一种将螺旋赠予其螺旋接受配偶体的裂缝的蛋白质介导。已经在几乎半数的所有报告癌症病例中鉴定出p53和MDM2的相互作用和p53基因中的突变参见ShairChem.&Biol.1997,4,791，其全部内容通过提及并入本文。由于对细胞施加应激，认为p53配合orchestrate导致细胞周期停滞和DNA修复或程序性细胞死亡的应答。除了直接改变p53蛋白功能的p53基因中的突变外，p53可以通过MDM2的变化来改变。已经显示了MDM2蛋白结合p53，并且通过与p53的反式激活域联合来破坏转录活化。例如，源自p53的反式激活域的11个氨基酸的肽形成2.5个转角的两亲性alpha–螺旋，其插入MDM2裂缝中。因此，在某些实施方案中，创造性多肽是alpha螺旋多肽，其能够紧密结合螺旋接受体，并且破坏天然的蛋白质蛋白质相互作用。然后，可以使用高通量技术筛选这些结构以鉴定最佳的小分子肽。在某些实施方案中，创造性多肽是能够结合爪蟾XenopusMDM2蛋白的alpha螺旋p53多肽。破坏MDM2相互作用的新结构可以用于许多应用，包括但不限于控制软组织肉瘤其在存在野生型p53的情况下过表达MDM2。这些癌症可以被小分子控制，所述小分子能截断MDM2，由此阻止对p53的抑制。另外，MDM2–p53相互作用的小分子破坏剂可以用作辅助疗法以帮助控制和调控常规化学疗法中的p53依赖性凋亡应答的程度。另外，创造性多肽可以用于材料科学领域。例如，分子诸如脂质和其它聚合分子可以附着于肽，如此生成生物分子。在上文提及的用途外，创造性多肽可以用于生物无机化学或催化中的研究，作为能够模拟重要的生物学环境的过渡金属的配体，或者通过与特定的过渡金属催化剂一致地起作用以实现期望的化学反应。本发明进一步提供了改变细胞中的生物学途径的方法，其包括用式I-X的多肽或其盐处理细胞。此类方法包括体外或体内方法。此类多肽可以用作研究工具，例如用于细胞测定法。本发明提供了包含式I-X的多肽或其盐和药学可接受的赋形剂的药物组合物。药物组合物包含供治疗使用的组合物及化妆用组合物。任选地，此类组合物可以包含一种或多种治疗活性剂。根据一些实施方案，提供了施用药物组合物的方法，其包括对有此需要的受试者施用创造性组合物。在一些实施方案中，对人施用创造性组合物。出于本发明的目的，“活性成分”一般指式II的多肽，如本文中描述的。虽然本文中提供的药物组合物的描述主要涉及用于对人施用的药物组合物，但是熟练技术人员应当理解此类组合物一般适合于对所有类别的动物施用。对各种动物施用的药物组合物的修改是充分理解的，并且普通技术的兽医药理学家可以仅用常规若有的话实验来设计和或实施此类修改此类修改。可以通过药理学领域中已知或今后开发的任何方法制备本文中描述的药物组合物。一般地，此类制备方法包括下述步骤：使活性成分与赋形剂和或一种或多种辅助成分联合，然后若必要和或想要的话，将产物成形和或包装成期望的单剂或多剂单元。本发明的药物组合物可以散装inbulk、作为单一单位剂量、和或作为多个单一单位剂量制备、包装和或出售。如本文中使用的，“单位剂量”是包含预先确定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量一般等于会对受试者施用的活性成分的剂量和或此类剂量的常规分数，诸如例如，此类剂量的一半或三分之一。本发明的药物组合物中的活性成分、药学可接受赋形剂和或任何别的成分的相对量会随所治疗受试者的身份、体格和或病症，并且进一步随组合物要施用的路径而变化。举例而言，组合物可以包含介于0.1％和100％ww之间的活性成分。如本文中使用的，药学可接受的赋形剂包括任何和所有溶剂、分散介质、稀释剂、或其它液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，如适合于期望的特定剂量形式的。Remington’sTheScienceandPracticeofPharmacy,21stEdition,A.R.Gennaro,Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2006公开了配制药物组合物中使用的各种赋形剂和其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与物质或其衍生物不相容，诸如通过产生任何不想要的生物学效应或在其它情况下与药物组合物的任何其它组分以不利方式相互作用，其用途意图在本发明的范围内。在一些实施方案中，药学可接受赋形剂是至少95％,96％,97％,98％,99％或100％纯的。在一些实施方案中，赋形剂批准用于人和兽医用途。在一些实施方案中，赋形剂得到美国食品药品管理局批准。在一些实施方案中，赋形剂是药用级的。在一些实施方案中，赋形剂满足美国药典USP、欧洲药典EP、英国药典、和或国际药典的标准。在制造药物组合物中使用的药学可接受赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、分散和或粒化剂、表面活性剂和或乳化剂、崩解剂、结合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、和或油。任选地，此类赋形剂可以包含在创造性配制剂中。根据配制者的判断，赋形剂诸如可可脂和栓剂蜡、着色剂、涂层剂、甜味剂、芳香剂、和发香剂perfumingagent可以存在于组合物中。例示性的稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉powderedsugar、及其组合。例示性的粒化和或分散剂包括但不限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠sodiumstarchglycolate、粘土、褐藻酸、瓜尔胶、柑桔浆citruspulp、琼脂、膨润土、纤维素和木材制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联的聚乙烯基–吡咯烷酮交聚维酮、羧甲基淀粉钠淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠交联羧甲纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉pregelatinizedstarch淀粉1500、微晶淀粉、水不溶性淀粉,羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝Veegum、十二烷基硫酸钠、季铵化合物、及其组合。例示性的表面活性剂和或乳化剂包括但不限于天然乳化剂例如阿拉伯胶acacia、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡、和卵磷脂、胶质粘土例如膨润土[硅酸铝]和Veegum[硅酸镁铝]、长链氨基酸衍生物、高分子量醇例如十八醇stearylalcohol、鲸蜡醇、油醇、三醋汀单硬脂酸盐triacetinmonostearate、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇、卡波姆carbomer例如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物、和羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶carrageenan、纤维素衍生物cellulosicderivative例如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、山梨糖醇酐脂肪酸酯sorbitanfattyacidester例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯polyoxyethylenesorbitanmonolaurate[Tween20]、聚氧乙烯山梨聚糖polyoxyethylenesorbitan[Tween60]、聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯polyoxyethylenesorbitanmonooleate[Tween80]、脱水山梨醇单棕酸酯sorbitanmonopalmitate[Span40]、脱水山梨醇单硬脂酸酯sorbitanmonostearate[Span60]、三硬脂山梨坦sorbitantristearate[Span65]、单油酸甘油酯glycerylmonooleate、去水山梨糖醇单油酸酯sorbitanmonooleate[Span80]、聚氧乙烯酯例如聚氧乙烯单硬脂酸盐[Myrj45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化polyethoxylated蓖麻油、聚氧亚甲基硬脂酸盐、和Solutol、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯例如Cremophor、聚氧亚乙基醚例如聚氧亚乙基月桂酰醚polyoxyethylenelaurylether[Brij30]、聚乙烯基–吡咯烷酮、二甘醇单月桂酸酯diethyleneglycolmonolaurate、三乙醇胺油酸酯triethanolamineoleate、油酸钠sodiumoleate、油酸钾potassiumoleate、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、十二烷基硫酸钠、PluronicF68、Poloxamer188、西曲溴铵cetrimoniumbromide、西吡氯铵cetylpyridiniumchloride、苯扎氯铵benzalkoniumchloride、多库酯钠docusatesodium、和或其组合。例示性的粘合剂包括但不限于淀粉例如玉米淀粉和淀粉糊；明胶；糖例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇；天然的和合成的树胶例如阿拉伯树胶、藻酸钠、爱尔兰藓Irishmoss提取物、潘瓦尔胶panwargum、印度胶ghattigum、isapol壳的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯基–吡咯烷酮、硅酸镁铝Veegum、和落叶松阿拉伯半乳聚糖larcharabogalactan；藻酸盐alginates；聚氧化乙烯；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；醇；和其组合。例示性的防腐剂可以包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂、和其它防腐剂。例示性的抗氧化剂包括但不限于alpha生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸盐acorbylpalmitate、丁羟茴醚butylatedhydroxyanisole、丁羟甲苯butylatedhydroxytoluene、单硫代甘油monothioglycerol、焦亚硫酸钾potassiummetabisulfite、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、和亚硫酸钠。例示性的螯合剂包括乙二胺四乙酸EDTA、一水合柠檬酸、依地酸二钠disodiumedentate、依地酸二钾、依地酸、延胡索酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸、和依地酸三钠。例示性的抗微生物防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇bronopol、十六烷基三甲基溴化铵cetrimide、西吡氯铵cetylpyridiniumchloride、氯己定chlorhexidine、三氯叔丁醇chlorobutanol、氯甲酚chlorocresol、氯二甲酚chloroxylenol、甲酚、乙基醇、丙三醇、海克替啶hexetidine、咪脲、酚、苯氧基乙醇、苯基乙基醇、苯基硝酸汞、丙二醇、和硫柳汞。例示性的抗真菌防腐剂包括但不限于对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、和山梨酸。例示性的醇防腐剂包括但不限于乙醇、聚乙二醇、酚、酚化合物、双酚、三氯叔丁醇chlorobutanol、羟苯酸盐hydroxybenzoate、和苯基乙基醇。例示性的酸性防腐剂包括但不限于维生素A、维生素C、维生素E、beta–胡罗卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸、和肌醇六磷酸。其它防腐剂包括但不限于生育酚、乙酸生育酚、deteroximemesylate、十六烷基三甲基溴化铵cetrimide、丁基化羟基茴香醚butylatedhydroxyanisolBHA、丁基化羟基茴香醚butylatedhydroxytoluenedBHT、乙二胺、十二烷基硫酸钠SLS、十二烷基醚硫酸钠sodiumlaurylethersulfateSLES、亚硫酸氢钠sodiumbisulfate、焦亚硫酸钠sodiummetabisulfite、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、GlydantPlus、Phenonip、对羟苯甲酸甲酯、Germall115、GermabenII、Neolone、Kathon、和Euxyl。在某些实施方案中，防腐剂是抗氧化剂。在其它实施方案中，防腐剂是螯合剂。例示性的缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D–葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、二碱式磷酸钙、磷酸、三碱式磷酸钙、磷酸氢氧化钙calciumhydroxidephosphate、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、二碱式磷酸钾、单碱式磷酸钾、硫酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、二碱式磷酸钠、单碱式磷酸钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇tromethamine、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等张盐水、林格Ringer氏溶液、乙基醇、及其组合。例示性的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅土、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯glycerylbehanate、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸盐钠sodiumbenzoate、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、十二烷基硫酸镁magnesiumlaurylsulfate、十二烷基硫酸钠sodiumlaurylsulfate、及其组合。例示性的油包括但不限于杏仁almond、杏树仁apricotkernel、鳄梨、巴西棕榈babassu、佛手柑bergamot、黑醋栗籽blackcurrentseed、琉璃苣borage、刺桧cade、甘菊chamomile、芸苔canola、香菜caraway、巴西蜡棕carnauba、蓖麻、肉桂cinnamon、可可脂cocoabutter、椰子、鱼肝油codliver、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋emu、桉树eucalyptus、月见草eveningprimrose、鱼、亚麻籽、香叶醇geraniol、葫芦gourd、葡萄籽、榛子hazelnut、牛膝草hyssop、肉豆蔻酸异丙酯、好好霸树jojoba、kukui坚果kukuinut、lavandin、熏衣草lavender、柠檬、荜澄茄litseacubeba、马卡达姆坚果macademianut、锦葵、芒果核mangoseed、白芒花籽meadowfoamseed、貂、肉豆蔻nutmeg、橄揽树、橙、香橙鱼orangeroughy、棕榈、棕仁palmkernel、桃仁peachkernel、花生、罂粟子poppyseed、南瓜子pumpkinseed、油菜籽、米糠ricebran、迷迭香rosemary、红花safflower、檀香sandalwood、山茶花油sasquana、香薄荷savoury、沙棘seabuckthorn、芝麻、牛油树脂sheabutter、硅油silicone、大豆、向日葵、茶树、蓟、tsubaki、香根草vetiver、胡桃、和麦芽油。例示性的油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油cyclomethicone、癸二酸二乙酯、二甲硅油dimethicone360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇octyldodecanol、油醇、硅油、及其组合。用于口服和胃肠外施用的液体剂量形式包括但不限于药学可接受乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。在活性成分外，液体剂量形式可以包含本领域中常用的惰性稀释剂，诸如例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3–丁二醇、二甲基甲酰胺、油特别是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻、和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯、及其混合物。在惰性稀释剂外，口服组合物可以包含佐剂诸如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、芳香剂、和发香剂。在用于胃肠外施用的某些实施方案中，混合本发明的缀合物与增溶剂，诸如Cremophor、醇、油、经修饰的油、乙二醇、聚山梨酯polysorbate、环糊精cyclodextrin、聚合物、及其组合。可以使用分散或湿润剂和悬浮剂根据已知技术配制可注射制剂例如无菌可注射水性或油脂性悬浮液。无菌可注射制剂可以是无毒性胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳剂，例如，作为1,3–丁二醇中的溶液。可以采用的可接受媒介物和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。另外，常规采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和不挥发性油，包括合成的甘油一酸酯或甘油二酯。另外，在制备注射液中使用脂肪酸诸如油酸。可以如下灭菌可注射配制剂：例如过滤通过细菌保留型滤器，或者通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。为了延长药物的效果，经常期望减缓来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有较差水溶解度的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，其继而取决于晶体大小和晶体形式。或者，胃肠外施用药物形式的延迟吸收通过在油媒介物中溶解或悬浮药物来实现。用于直肠或阴道施用的组合物通常是栓剂，其可以通过混合本发明的缀合物与非刺激性赋形剂或载体，诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡其周围温度是固体，但是在体温时是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并且释放活性成分制备。用于口服施用的固体剂量形式包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂量形式中，混合活性成分与至少一种惰性、药学可接受赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙诸如和或a填充剂或膨胀剂诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸，b粘合剂，诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c湿润剂诸如甘油，d崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e溶解延迟剂诸如石蜡，f吸收加速剂，诸如季铵化合物，g湿润剂诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h吸收剂诸如高岭土和膨润土粘土，和i滑润剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂量形式可以包含缓冲剂。可以使用诸如乳糖或乳液糖及高分子量聚乙二醇等赋形剂在软和硬填充明胶胶囊中采用类似形式的固体组合物作为填充剂。可以用涂层材料和壳，诸如肠衣和药学配制领域中公知的其它涂层材料制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂量形式。任选地，它们可以包含遮光剂，并且可以属于如下的组合物：它们仅或优先在肠道的某个部分中任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。可以使用诸如乳糖或乳液糖及高分子量聚乙二醇等赋形剂在软和硬填充明胶胶囊中采用类似形式的固体组合物作为填充剂。活性成分可以为具有如上文所述的一种或多种赋形剂的微囊化形式。可以用涂层材料和壳，诸如肠衣、释放控制涂层材料和药学配制领域中公知的其它涂层材料制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂量形式。在此类固体剂量形式中，可以混合活性成分与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉。作为正常实践，此类剂量形式可以包含除了惰性稀释剂外的别的物质，例如压片滑润剂和其它压片助剂诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂量形式可以包含缓冲剂。任选地，它们可以包含遮光剂，并且可以属于如下的组合物：它们仅或优先在肠道的某个部分中任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。用于表面和或经皮施用本发明的缀合物的剂量形式可以包括软膏剂、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和或贴片。一般地，在无菌条件下混合活性成分与药学可接受载体和或任何需要的防腐剂和或缓冲液其可以是需要的。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其经常具有对身体提供活性成分的受控投递的添加优点。此类剂量形式可以例如通过在适当的介质中溶解和或分散活性成分来制备。或者另外，可以通过提供速率控制膜和或通过在聚合物基质和或凝胶中分散活性成分控制速率。适合用于投递本文中描述的皮内药物组合物的装置包括短针装置，诸如那些记载于美国专利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；和5,417,662的。经皮组合物可以通过限制针对皮肤的有效穿透长度的装置施用，诸如那些记载于PCT公开文本WO9934850的装置及其功能等同物。快速注射装置记载于例如美国专利5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；及PCT公开文本WO9737705和WO9713537。或者另外，可以在皮内施用的经典mantoux法中使用常规的注射器。用于表面施用的配制剂包括但不限于液体和或半液体制剂，诸如擦剂、洗剂、水包油和或油包水乳剂诸如乳膏、软膏剂和或糊剂、和或溶液和或悬浮液。表面可施用配制剂可以例如包含约1％-约10％ww活性成分，尽管活性成分的浓度可以高达活性成分在溶剂中的溶解度限度。用于表面施用的配制剂可以进一步包含一种或多种本文中描述的别的成分。本发明的药物组合物可以在经由口腔的肺施用的配制剂中制备、包装和或出售。此类配制剂可以包含干颗粒，其包含活性成分，并且具有范围为约0.5-约7纳米或约1-约6纳米的直径。此类组合物在常规上为使用包含可以引导推进剂流来分散粉末的干粉末储库和或使用自身推进溶剂粉末分散容器诸如在密封容器中包含低沸点推进剂中溶解和或悬浮的活性成分的装置施用的干粉末形式。此类粉末包含颗粒，其中至少98％颗粒按重量计具有大于0.5纳米的直径，并且至少95％颗粒按数量计具有小于7纳米的直径。或者，至少95％颗粒按重量计具有大于1纳米的直径，并且至少90％颗粒按数量计具有小于7纳米的直径。干粉末组合物可以包含固体细粉末稀释剂，诸如糖，并且以单位剂量形式常规提供。低沸点推进剂通常包含在大气压下具有低于65°F的沸点的液体推进剂。一般地，推进剂可以构成组合物的50-99.9％ww，并且活性成分可以构成组合物的0.1-20％ww。推进剂可以进一步包含别的成分，诸如液体非离子型和或固体阴离子表面活性剂和或固体稀释剂其可以与包含活性成分的颗粒具有相同等级的颗粒大小。配制用于肺投递的本发明的药物组合物可以提供溶液和或悬浮液液滴形式的活性成分。此类配制剂可以以包含活性成分的水性和或稀释醇性溶液和或悬浮液任选地无菌的制备、包装和或出售，并且可以使用任何喷雾和或喷雾装置常规施用。此类配制剂可以进一步包含一种或多种别的成分，包括但不限于芳香剂诸如糖精钠、挥发油、缓冲剂、表面活性剂、和或防腐剂，诸如羟苯酸甲酯。通过此施用路径提供的液滴可以具有范围为约0.1-约200纳米的平均直径。在本文中描述为可用于肺投递的配制剂可用于鼻内投递本发明的药物组合物。用于鼻内施用的另一种配制剂是粗粉，其包含活性成分，并且具有约0.2-500微米的平均颗粒。以采用鼻烟即通过从拿着接近鼻孔的粉末容器经由鼻道快速吸入的方式施用此类配制剂。例如，用于鼻施用的配制剂可以包含约少到0.1％ww和多达100％ww的活性成分，并且可以包含一种或多种本文中描述的别的成分。本发明的药物组合物可以在用于口腔施用的配制剂中制备、包装、和或出售。此类配制剂可以例如为使用常规方法生成的片剂和或锭剂形式，并且可以包含例如0.1至20％ww活性成分，平衡物包含口服可溶解的和或可降解的组分和任选地一种或多种本文中描述的别的成分。或者，用于口腔施用的配制剂可以包含含有活性成分的粉末和或气雾化和或雾化溶液和或悬浮液。此类粉状、气雾化、和或雾化配制剂在分散时可以具有范围为约0.1至约200纳米的平均颗粒和或液滴大小，并且可以进一步包含一种或多种本文中描述的别的成分。本发明的药物组合物可以在用于眼施用的配制剂中制备、包装和或出售。此类配制剂可以例如为滴眼剂形式，其包含例如在水性或油性液体载体中的0.11.0％ww活性成分的溶液和或悬浮液。此类滴剂可以进一步包含缓冲剂、盐和或一种或多种本文中描述的其它别的成分。有用的其它眼可施用的配制剂包括那些包含微晶形式和或脂质体制剂中的活性成分的。滴耳剂和或滴眼剂涵盖在本发明的范围内。配制和或制备药剂的一般考虑可以参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy21sted.,LippincottWilliams&Wilkins,2005。本文中提供的创造性多肽通常配制为剂量单位形式以实现便于施用和剂量一致性。然而，应当理解，主治内科医生会在合理医学判断的范围内决定本发明的组合物的每日总使用。任何特定受试者的特定治疗有效剂量水平会取决于多种因素，包括所治疗的疾病、病症或疾患和病症的严重性；采用的特定活性成分的活性；采用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用次数、施用路径、和采用的特定活性成分的排泄速率；治疗的持续时间；与采用的特定活性成分组合或同时使用的药物；以及医学领域中公知的类似因素。式I-X的多肽、其盐、或其药物组合物可以通过任何路径施用。在一些实施方案中，式II的多肽、其盐、或其药物组合物可以通过多种路径施用，包括口服、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、经皮、皮内、直肠、阴道内、腹膜内、表面如通过粉末、软膏剂、乳膏、和或滴剂、粘膜、鼻、口腔、肠、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注、和或吸入；和或作为口服喷雾剂、鼻喷雾剂、和或气雾剂。明确涵盖的路经是系统性静脉内注射、经由血液和或淋巴供应的局部施用、和或对受累部位的直接施用。一般地，最合适的施用路径会取决于多种因素，包括药剂的性质例如其在胃肠道环境中的稳定性，以及受试者的病症例如无论受试者是否能够容许口服施用。目前，口服和或鼻喷雾和或气溶胶路径最常用于对肺和或呼吸系统直接投递治疗剂。然而，考虑到药物投递科学中可能的进展，本发明涵盖通过任何合适的路径投递创造性药物组合物。在某些实施方案中，可以一天一次或多次以下述剂量水平施用式II的多肽、其盐或其药物组合物以获得期望的治疗效果，所述剂量水平足以投递每天约0.001mgkg至约100mgkg、约0.01mgkg至约50mgkg、约0.1mgkg至约40mgkg、约0.5mgkg至约30mgkg、约0.01mgkg至约10mgkg、约0.1mgkg至约10mgkg、或约1mgkg至约25mgkg受试者体重。可以一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周、或每四周投递期望的剂量。在某些实施方案中，可以使用多次施用例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多次施用投递期望的剂量。应当领会，如本文中描述的剂量范围提供了对成年人施用提供的药物组合物的指导。例如，要对儿童或青少年施用的量可以由医学从业人员或本领域技术人员确定，并且与对成年人施用的量相比可以更低或相同。实现有效量需要的创造性多肽的准确量会随例如受试者的物种、年龄和一般病症、副作用或病症的严重性、特定化合物的身份、施用模式等而在受试者与受试者间变化。在一些实施方案中，本发明涵盖包含创造性多肽的“治疗混合物”。在一些实施方案中，创造性多肽包含单一种类，其可以结合多种靶物。在一些实施方案中，不同创造性多肽包含不同靶向模块种类，并且所有不同靶向模块种类可以结合相同靶物。在一些实施方案中，不同创造性多肽包含不同靶向模块种类，并且所有不同靶向模块种类可以结合不同靶物。在一些实施方案中，此类不同靶物可以与相同细胞类型有关。在一些实施方案中，此类不同靶物可以与不同细胞类型有关。应当领会，可以在联合疗法中采用本发明的创造性多肽和药物组合物。用于联合方案的疗法治疗剂或规程的特定组合会考虑期望的治疗剂和或规程的相容性和要实现的期望治疗效果。应当领会，采用的疗法可以实现相同目的的期望效果例如，可用于检测肿瘤的创造性缀合物可以与可用于检测肿瘤的另一种药剂同时施用，或者它们可以实现不同效果例如控制人和不利效果。本发明的药物组合物可以单独或与一种或多种治疗活性剂组合施用。“与…组合”并不意图暗示药剂必须同时施用和或配制用于一起投递，尽管这些投递方法在本发明的范围内。组合物可以在一种或多种其它期望的治疗剂或医学规程同时、之前或之后施用。一般地，每种药剂会以对该药剂确定的剂量和或时间日程表施用。另外，本发明涵盖与下述药剂组合投递创造性药物组合物，所述药剂可以改善其生物利用度，降低和或减轻其代谢，抑制其排出，和或修改其在身体内的分布。还应当领会，此组合中利用的治疗活性剂和创造性多肽可以在单一组合物中一起施用或者在不同组合物中分开施用。在组合方案中采用的特定组合会考虑治疗活性剂和或规程与创造性多肽的相容性和或要实现的期望治疗效果。应当领会，采用的组合可以对相同病症实现期望的效果例如，创造性多肽可以与用于治疗相同病症的另一种治疗活性剂同时施用，和或它们可以实现不同效果例如控制任何不利效果。如本文中使用的，“治疗活性剂”指用作药物以治疗、预防、延迟、降低或改善病症的任何物质，并且指可用于疗法，包括预防性和治疗性处理的物质。治疗活性剂还包括提高另一种化合物的效果或效率例如，通过增强式I或VI的化合物的效力或降低其不利效应的化合物。在某些实施方案中，治疗活性剂是抗癌剂、抗生素、抗病毒剂、抗HIV剂、抗寄生物剂、抗原生动物剂、麻醉剂、抗凝血剂、酶抑制剂、类固醇药剂、类固醇或非类固醇消炎药、抗组胺剂antihistamine、免疫抑制剂、抗新生物剂、抗原、疫苗、抗体、减充血剂、镇静剂、阿片样物质、止痛剂、退热剂、节育剂birthcontrolagent、激素、前列腺素、促孕剂、抗青光眼剂anti–glaucomaagent、眼药剂ophthalmicagent、抗胆碱能药anti–cholinergic、镇痛药analgesic、抗抑郁药anti–depressant、抗精神病剂anti–psychotic、神经毒素neurotoxin、催眠药hypnotic、安定药tranquilizer、抗惊厥药anti–convulsant、肌肉松弛药musclerelaxant、抗帕金森剂anti–Parkinsonagent、镇痉剂anti–spasmodic、肌肉收缩剂musclecontractant、通道阻断剂channelblocker、缩瞳剂mioticagent,抗分泌剂anti–secretoryagent,抗血栓剂anti–thromboticagent、抗凝血剂、抗胆碱能药、β–肾上腺素能阻断剂、利尿药、心血管活性剂、血管活性剂、血管扩张剂、抗高血压剂、血管生成剂、细胞–胞外基质相互作用调控剂例如，细胞生长抑制剂和抗粘附分子或DNA、RNA、蛋白质–蛋白质相互作用、蛋白质–受体相互作用的抑制剂插入剂。在一些实施方案中，创造性药物组合物可以与可用于对癌症的一种或多种症状或特征治疗、减轻、改善、减缓、延迟发作、抑制进展、降低严重性、和或降低发生率的任何治疗活性剂或规程例如手术、放射疗法组合施用。试剂盒本发明还提供了多种试剂盒，其包含一种或多种本发明的多肽。例如，本发明提供了试剂盒，其包含创造性多肽和使用说明。试剂盒可以包含多种不同多肽。试剂盒可以包含任意组合的许多其它组分或试剂中的任一种。没有明确列出所有不同组合，但是每种组合包括在本发明的范围内。根据本发明的某些实施方案，试剂盒可以包含例如，I一种或多种创造性多肽和任选地要投递的一种或多种特定的治疗活性剂；ii对有此需要的受试者施用的用法说明。试剂盒通常包含用法说明，其可以例如包含方案和或描述用于生成创造性多肽的状况disorders、对有此需要的受试者施用创造性多肽、新的创造性多肽的设计。试剂盒一般会包含一种或多种器皿或容器，使得一些或所有的个别组分和试剂可以分开容纳。试剂盒还可以包含用于在供商业销售的相对紧密约束中封入各个容器的手段，例如塑料盒，其中可以封入用法说明、包装材料诸如泡沫聚苯乙烯Styrofoam。标识符例如条形码、射频标识ID标签可以存在于试剂盒之中或之上或者在试剂盒中包含的一个或多个器皿或容器中。用于质量控制、库存控制、追踪、工作站间的运动的目的，例如可以使用标识符来独特地鉴定试剂盒。为了使本文中描述的发明可以更完整地得到了解，列出了下列实施例。应当理解，这些实施例仅为了例示目的，而不应解释为以任何方式限制本发明。实施例为了使本文中描述的发明可以更完整地得到了解，列出了下列实施例。应当理解，这些实施例仅为了例示目的，而不应解释为以任何方式限制本发明。实施例1方案1中显示了氨基酸1的制备1：方案1合成规程：将100g0.543mol的1100g,5.4mol在THF1000mL中占据，并且冷却到-78℃。在30分钟里逐滴添加228mL0.570摩尔n-BuLi在THF中2.5M。然后，将溶液再剧烈搅拌30分钟。用THF将81g碘代甲烷0.57mol稀释到250mL，并且冷却到-78℃。然后，在30分钟里逐滴添加碘代甲烷。在完成碘代甲烷的添加后，于-78℃将反应搅拌2小时。然后，将1L二乙醚添加到混合物，接着是500mLH2O。然后，将反应加热到室温。用二乙醚将水层萃取几次，并且将有机层组合，用饱和硫代硫酸钠清洗，用卤水一次，并且通过MgSO4干燥。在真空下浓缩有机物以给出残留物，该残留物通过用50:1-20:1石油醚:二乙醚梯度的层析纯化，以产生110g80.5％的2淡黄色的油。1HNMR:400MHz,CDCl3-dppm0.60-0.72m,3H,0.94-1.03m,3H,1.26-1.35m,3H,2.07-2.30m,1H,3.53-3.70m,6H,3.89br.s.,2H。将40g0.202mol的2在400mLTHF中占据，并且冷却到-78℃。在20分钟里逐滴添加85mL0.212moln-BuLi在THF中的2.5M。然后，将溶液再剧烈搅拌40分钟。将30g1-溴-2-氯乙烷0.212摩尔在THF中稀释到200mL，并且冷却到-78℃。然后，在90分钟里逐滴添加1-溴-2-氯乙烷。在完成1-溴-2-氯乙烷的添加后，于-78℃将反应再搅拌90分钟。将500mL二乙醚添加到反应，接着是500mLH2O。然后，将反应加热到室温。用二乙醚萃取水层，并且将组合的有机物用H2O清洗一次并用卤水清洗一次，然后通过Na2SO4干燥。然后，在真空下浓缩组合的有机层以给出残留物，该残留物通过层析石油醚:二乙醚＝50:1纯化以提供作为淡黄色油的产物336g收率70％。1HNMR:400MHz,CDCl3-dppm0.61d,J＝6.78Hz,3H,1.00d,J＝6.78Hz,3H,1.23-1.32m,3H,1.91-2.02m,1H,2.11-2.32m,2H,3.13-3.34m,2H,3.60d,J＝7.53Hz,6H,3.80-3.95m,1H。于25℃，对DMSO300mL中的320g,0.075mol溶液添加NaI33g,0.226mol和NaN315g,226mmol，然后于80℃将混合物溶液搅拌过夜。然后，将溶液冷却，并添加水，用二乙醚150ml*3萃取，用卤水50ml清洗，通过Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以提供粗制产物，其在接下去的步骤中直接使用。将19g0.0711mol的4在300mLTHF中占据，并且于室温搅拌。然后，在几分钟里通过注射器添加71mL0.0711molCH33P在THF中的1M。在搅拌45分钟后，添加9.2mL0.850mol氯甲酸丙烯酯氯甲酸丙烯酯，并且于室温将反应再搅拌60分钟。然后，添加100mL的0.4MK3PO4以将鏻phosphonium中间体转化成5。用DCM将产物萃取多次，并且用卤水清洗组合的有机物，通过Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以给出残留物。通过使用3:1石油醚:乙酸乙酯在硅胶上的层析纯化所得的黄色油以产生17g71.0％，三个步骤作为无色油的5。1HNMR:400MHz,CDCl3-dppm0.62d,J＝7.03Hz,3H,1.00d,J＝6.78Hz,3H,1.26s,3H,1.68-1.78m,1H,1.91-2.01m,1H,2.11-2.23m,1H,2.96-3.14m,2H,3.60d,J＝3.76Hz,6H,3.85-3.92m,1H,4.46br.s.,2H,5.08-5.20m,2H,5.77-5.95m,1H。将17g0.052mol的5在300mLTHF中占据，并于室温搅拌。添加3.12g0.078mol的NaH矿物油中的60％分散体。在将反应搅拌10分钟后，在5分钟里通过注射器添加23g0.156摩尔CH3I。在搅拌3小时后，通过添加水淬灭反应，并且用二乙醚将产物萃取多次。将组合的有机物用H2O，饱和硫代硫酸钠，卤水清洗，通过Na2SO4干燥，并在真空下浓缩以给出残留物，该残留物通过硅胶5:1石油醚:乙酸乙酯上层析来纯化以产生13g73.1％的6微黄色油。1HNMR:400MHz,CDCl3-dppm0.64-0.73m,3H,1.02-1.11m,3H,1.28-1.38m,3H,1.68-1.82m,1H,1.99-2.12m,1H,2.18-2.39m,1H,2.76-2.89m,3H,2.97-3.25m,2H,3.67s,6H,3.90-4.04m,1H,4.46-4.70m,2H,5.14-5.22m,1H,5.25-5.36m,1H,5.81-6.02m,1H。于18℃对THF50ml中的66g,17.7mmol溶液添加HClH2O150ml,0.25N。然后，于18℃将混合物溶液搅拌过夜，然后用aq.NaOH碱化到pH＝8，用DCM萃取，用卤水清洗，通过Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以提供残留物，其直接用于接下去的步骤。于10℃对THF100ml和H2O100ml中的710g,0.041mol溶液添加Na2CO38.7g,0.087mol和FmocCl10.3g,0.082mol，然后于10℃将混合物溶液搅拌0.5小时，用乙酸乙酯萃取多次，用H2O，卤水清洗，并且在真空下浓缩以给出粗品，其通过在硅胶石油醚:乙酸乙酯＝15:1上层析纯化以提供作为无色油的产物8.5g,45％。1HNMR:400MHz,CDCl3-dppm1.48-1.60m,3H,2.01-2.20m,1H,2.23-2.50m,1H,2.75br.s.,3H,2.96-3.39m,2H,3.69br.s.,3H,4.04-4.21m,1H,4.23-4.41m,2H,4.43-4.55m,2H,5.04-5.15m,1H,5.15-5.20m,1H,5.23s,2H,5.60-5.99m,2H,7.21-7.28m,2H,7.33t,J＝7.40Hz,2H,7.55br.s.,2H,7.70d,J＝7.53Hz,2H。于12℃对MeOH80ml和H2O80ml中的88.5g,0.0183mol溶液添加NaOH4.38g,0.109mol，然后在12℃下将混合物搅拌过夜。用1NHCl将混合物溶液酸化到pH＝4，然后在真空下除去溶剂，并用MeCN15ml和H2O15ml溶解，于12℃添加Fmoc-OSu9.3g,0.0275mol和DIEA9.5g,0.0732mol，然后于室温将混合物溶液搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取，用1NHCl清洗，用卤水清洗，并在真空下浓缩以给出粗制产物，其通过在硅胶石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1上层析纯化，以给出作为苍白固体的产物。使用SFC分离产物以提供作为苍白固体的终产物3.8g,44％。1HNMR:WH10057-012-1D1400MHz,DMSO-d6ppm1.35br.s.,3H,1.81-1.97m,1H,1.99-2.20m,1H,2.79d,J＝12.05Hz,3H,3.09-3.28m,2H,4.17-4.33m,3H,4.41-4.60m,2H,4.97-5.40m,2H,5.78-6.08m,1H,7.35d,J＝7.53Hz,2H,7.43s,2H,7.49-7.57m,1H,7.68-7.77m,2H,7.90d,J＝7.53Hz,2H,12.37-12.75m,1H.LCMS:WH10057-012-1B3M+1:232.13.SFC:WH10057-012-1B2_2ee＝100％。实施例2方案2中显示了氨基酸2的制备：方案2：合成规程：将78.5g396.42mmol合成中间体2在1.1LTHF中占据，并冷却到-78℃。然后，在10分钟里逐滴添加436mL436mmoln-BuLi己烷中的2.5M，然后于-78℃将反应再搅拌60分钟。将203g1.189mol二溴乙烷在200mLTHF中占据，并添加到-78℃。然后，在40分钟里逐滴将THF中的二溴乙烷溶液添加到反应。在完成添加后，搅拌反应，期间让它在3小时里加热到-20℃。在此三小时结束时，TLC分析指示反应最终是完成的，并且添加二乙醚和H2O，并且将反应加热到室温。收集有机物，并且水层不含产物。然后，将有机物用H2O，卤水清洗，通过MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。在硅胶上层析所得的黄色油以给出95g82.7％的化合物10微黄的油。1HNMRWH10098-005-1A400MHz,CHLOROFORM-d0.61d,J＝6.78Hz,3H,1.02d,J＝6.78Hz,3H,1.38s,3H,2.13-2.32m,1H,3.33d,J＝9.29Hz,1H,3.63d,J＝7.03Hz,6H,3.69d,J＝9.54Hz,1H,3.96d,J＝3.26Hz,1H。将40g137mol化合物10在400mLDMSO中占据。添加24g369mmolNaN3，并且将反应加热到80℃，并且搅拌24小时，直到TLC分析20:1己烷:乙酸乙酯确认化合物11的消耗。在冷却到室温后，将H2O添加到反应，然后用DCM萃取产物多次。通过MgSO4将组合的有机物干燥，并且在减压下浓缩以给出油。所得的油直接用于接下去的步骤。LCMS:WH10098-007-1AM+1＝254.2于室温将17.368.5mmol的化合物11在160mLTHF中占据并搅拌。然后，在几分钟里通过注射器添加70mL70mmolCH33P在THF中的1M。在搅拌45分钟后，添加8.8mL70mmol氯甲酸丙烯酯，并于室温将反应再搅拌60分钟。然后，添加600mL0.4MNa3PO4pH7以将鏻中间体转化成化合物12。用DCM将产物萃取多次，并且用卤水清洗组合的有机物，通过Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。使用10:1己烷:乙酸乙酯在硅胶上层析所得的黄色油以产生13g62％化合物12无色油。1HNMR:400MHz,CHLOROFORM-d0.71d,J＝6.78Hz,3H,0.83-0.93m,1H,1.09d,J＝6.78Hz,3H,1.33s,3H,2.26dq,J＝10.29,6.78Hz,1H,3.30dd,J＝12.92,5.65Hz,1H,3.54dd,J＝12.92,6.65Hz,1H,3.68d,J＝4.27Hz,6H,3.99d,J＝3.26Hz,1H,4.50-4.64m,2H,4.82br.s.,1H,5.19-5.38m,2H,5.92ddt,J＝16.75,10.98,5.46,5.46Hz,1H。于室温将13g41.8mmol化合物12在105mLTHF中占据并搅拌。添加2.5g62.7mmolNaH矿物油中的60％分散体。在将反应搅拌10分钟后，在约5分钟里通过注射器添加17.8g125.4mmolCH3I。在1小时后，TLC分析5:1己烷:乙酸乙酯确认反应是完成的，并且通过添加KH2PO4的饱和溶液淬灭反应。然后，将H2O添加到溶液，并且用DCM将产物淬灭多次。将组合的有机物用H2O，饱和硫代硫酸钠，卤水清洗，通过Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。在硅胶上20:1己烷:乙酸乙酯层析所得的黄色油以产生11.3g83.7％化合物13微黄色油。1HNMR:400MHz,CHLOROFORM-d0.58d,J＝6.02Hz,3H,0.99d,J＝6.78Hz,3H,1.24d,J＝6.53Hz,3H,1.62s,1H,2.20dtd,J＝13.58,6.70,6.70,3.39Hz,1H,2.77s,3H,3.40-3.54m,2H,3.55-3.64m,6H,3.85br.s.,1H,4.47br.s.,2H,5.05-5.33m,2H,5.84d,J＝5.02Hz,1H。将400ml0.25NHCI添加到250mlTHF中的化合物1310g,30mmol的溶液，并于15℃继续搅拌过夜。在真空中蒸发过量的HCI和THF，并且将粗制化合物14作为油获得，其在不进一步纯化的情况下用于接下去的步骤。于室温将THF135ml和水135ml中的化合物149g，粗制,FmocCl13.9g,54mmol,2当量,K2CO37.45g,54mmol,2当量的混合物搅拌5h，直到TLC分析1:1己烷:乙酸乙酯确认化合物159g,74％的消耗。1HNMR:WH10098-011-1A1HNMR400MHz,CHLOROFORM-d1.52-1.73m,3H,2.81br.s.,3H,3.45-3.90m,5H,4.17d,J＝6.53Hz,1H,4.20-4.40m,2H,4.54br.s.,2H5.05-5.32m,2H,5.86d,J＝10.29Hz,1H,7.20-7.27m,2H,7.33t,J＝7.40Hz,2H,7.53d,J＝5.52Hz,2H,7.69d,J＝7.53Hz,2H。于室温将6N氢氯酸水溶液32ml添加到二噁烷160ml中的化合物158g,17.6mmol,1当量的搅拌溶液。然后，在回流时搅拌混合物2d。通过LC-MS仅找到50％产物。通过LC-MS还检出约40％de-Alloc副产物。因此，将混合物冷却到室温，并用NaOH1molL酸化，直到pH＝8，在减压下除去二噁烷，并且用EtOAc3*200ml萃取水性残留物。将提取的有机物组合，通过Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩以给出化合物2的混合物8.1g。将氨基酸2的混合物8.1g溶于二噁烷100ml，H2O200ml中。然后，添加K2CO312.96g,2当量，Alloc-Cl2.835g,1.5当量。于10℃搅拌混合物过夜。用水性HCl1molL酸化反应，直到pH＝7。在减压下浓缩混合物至干燥，以提供油。通过使用1:1己烷:乙酸乙酯在硅胶上层析纯化粗产物以产生7g91％氨基酸2无色油，ee80％。通过SFC纯化对映体以给出s的氨基酸25g,ee99％，为无色固体。1HNMR:400MHz,DMSO-d61.23br.s.,3H,2.64-2.84m,3H,3.18d,J＝5.02Hz,1H,3.49-3.69m,1H,3.86d,J＝14.05Hz,1H,4.17-4.32m,2H,4.36-4.59m,3H,5.09-5.34m,2H,5.91d,J＝10.04Hz,1H,7.30-7.36m,2H,7.38-7.47m,2H,7.61br.s.,1H,7.66-7.77m,2H,7.89d,J＝7.28Hz,2H,12.64br.s.,1H.LCMS:WH10098-029-1CM+1＝439.2。实施例3方案3中显示了氨基酸3和4的制备：方案3：合成规程：于室温对MeOH1000mL中的HARV-120823-180g,0.432mol和NH4OAc46.61g,0.605mol的溶液添加NaCN21.71g,0.432mol。在添加后，于室温搅拌混合物过夜。TLC石油醚EtOAc＝31显示反应是完成的。浓缩混合物，并添加水300mL。用DCM3*450mL萃取混合物。用卤水清洗组合的有机层，通过Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以给出粗制HARV-120823_2。将粗制产物溶于水性HCl90％纯度。使用标准荧光偏振测定法来检查经FITC标记的肽对此HDM2构建体的结合。在室温实施测定法，并且使用的缓冲液是50mMTRISpH8.0,140mMNaCl,5mMβ-巯基乙醇。图12A-12K中显示的误差棒是一式两份实验的标准差。通过用希尔方程拟合数据找到在每个图上标示的解离常数Kd。通过共焦显微术得到的细胞穿透：于37℃用10μM经FITC标记的肽将在具有PenStrep的DMEM10％FBS中培养的HeLa细胞处理3.5小时，然后清洗，并用低聚甲醛固定。然后，在OlympusFV300共焦荧光显微镜上使用20X物镜对经标记的肽的胞内积累图13A-13C成像。通过流式细胞术得到的细胞穿透：于37℃用5μM经FITC标记的肽将在具有PenStrep的RPMI-164010％FBS中培养的Jurkat细胞处理4小时，然后清洗多次，并悬浮于含有碘化丙啶的PBS中。然后，通过流式细胞术分析经标记的肽的胞内积累。从分析除去死亡细胞，其在碘化丙啶方面呈阳性。一式两份实施样品。图14A中显示了均值细胞荧光。于37℃用5μM经FAM标记的肽将在具有PenStrep的EMEM10％FBS中培养的HeLa细胞处理4小时，然后清洗多次，并悬浮于含有碘化丙啶的PBS中。然后，通过流式细胞术分析经标记的肽的胞内积累。从分析除去死亡细胞，其在碘化丙啶方面呈阳性。一式两份或一式三份实施样品。图图14B中显示了均值细胞荧光。等同方案和范围在权利要求书中，冠词诸如“一个种”和“该所述”可以意指一个种或超过一个种，除非相反指出或者另有从上下文下看明显。如果一个、超过一个、或全部的组成员在给定的产物或方法中存在、采用、或与给定的产物或方法以其它方式相关，那么认为在组的一个或多个成员间包含“或”的权利要求或描述得到满足，除非相反指出或者另有从上下文下看明显。本发明包括组的一个成员在给定产物或方法中确切存在、采用、或与给定的产物或方法以其它方式相关的实施方案。本发明包括超过一个或全部组成员在给定产物或方法中确切存在、采用、或与给定的产物或方法以其它方式相关的实施方案。此外，本发明涵盖所有变型、组合、和排列，其中来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限定、要素、字句和描述性术语引入另一项权利要求。例如，从属于另一项权利要求的任何权利要求可以修饰为包含从属于同一基础权利要求的任何其它权利要求中找到的一个或多个限定。在要素以列表呈现的情况中，例如在马库斯组形式中，还公开了要素的每个亚组，并且可以从该组除去任何要素。应当理解，一般地，在发明或发明的方面称为包含特定要素和或特征的情况中，本发明的某些实施方案或本发明的范围由此类元素和或特征组成或基本上由此类元素和或特征组成。为了简洁的目的，那些实施方案在本文中尚未用同样的文字明确列出。还应当注意，术语“包含”和“含有”意图是开放式的，并且容许包含别的要素或步骤。在给出范围的情况中，包括端点。此外，除非另外指出或者另有从上下文和本领域普通技术人员的理解看明显，表示为范围的数值在本发明的不同实施方案中可以假设任何具体的数值或所述范围内的子范围到范围下限单位的十分之一，除非尚显文另有明确叙述。本申请提及多个公告的专利、公布的专利申请、期刊文章、和其它出版物，它们全部通过提及并入本文。若任何并入的参考文献与本说明书之间有矛盾，则应当以说明书为准。另外，落入现有技术的本发明的任何具体的实施方案可以明确从任何一个或多个权利要求排除。由于认为此类实施方案上本领域普通技术人员已知的，可以将它们排除，即使在本文中没有明确列出排除。出于任何原因，可以从任何权利要求排除本发明的任何具体的实施方案，无论涉及现有技术的存在与否。本领域技术人员应当认可或能够仅使用常规实验确定与本文中描述的具体实施方案的许多等同方案。本文中描述的本实施方案的范围并不意图限于上述描述，而是如所附权利要求书中列出。本领域普通技术人员会领会可以在不背离如所附权利要求书中限定的本发明的精神或范围的前提下进行对本描述的各种变化和修改。序列表哈佛大学的校长及成员们Verdine,GregoryL.Hilinski,Gerard钉合且缝合的多肽及其用途H0824.70132WO00PCTUS20140255442014-03-13US61779,9172013-03-1314PatentInversion3.5116PRT人工序列合成多肽1GlnSerGlnGlnThrPheSerAsnLeuTrpArgLeuLeuProGlnAsn151015216PRT人工序列合成多肽misc_feature7..7Xaa是R5misc_feature14..14Xaa是S82GlnSerGlnGlnThrPheXaaAsnLeuTrpArgLeuLeuXaaGlnAsn151015316PRT人工序列合成多肽misc_feature7..7Xaa是PyrRmisc_feature14..14Xaa是S83GlnSerGlnGlnThrPheXaaAsnLeuTrpArgLeuLeuXaaGlnAsn151015411PRT人工序列合成多肽misc_feature7..7Xaa是PyrR4GlnSerGlnGlnThrPheXaaAsnLeuTrpArg151055PRT人工序列合成多肽misc_feature3..3Xaa是S85LeuLeuXaaGlnAsn15615PRT人工序列合成多肽6GluTrpAlaGluThrAlaAlaAlaLysPheLeuAlaAlaHisAla151015715PRT人工序列合成多肽misc_feature4..4Xaa可以是S5,PyrR或PyrSmisc_feature8..8Xaa可以是S5,PyrR或PyrS7GluTrpAlaXaaThrAlaAlaXaaLysPheLeuAlaAlaHisAla151015815PRT人工序列合成多肽misc_feature4..4Xaa可以是S5或Azmisc_feature8..8Xaa可以是S5或Az8GluTrpAlaXaaThrAlaAlaXaaLysPheLeuAlaAlaHisAla151015915PRT人工序列合成多肽misc_feature4..4Xaa可以是S5,Az,PyrR或PyrSmisc_feature8..8Xaa可以是S5,Az,PyrR或PyrS9GluTrpAlaXaaThrAlaAlaXaaLysPheLeuAlaAlaHisAla1510151016PRT人工序列合成多肽10LeuSerGlnGluThrPheSerAspLeuTrpLysLeuLeuProGluAsn1510151116PRT人工序列合成多肽misc_feature7..7Xaa可以是PyrR或R8misc_feature14..14Xaa可以是S8或PyrS11LeuSerGlnGluThrPheXaaAspLeuTrpLysLeuLeuXaaGluAsn1510151216PRT人工序列合成多肽misc_feature7..7Xaa可以是PyrR,R8,Az,RDN或RENmisc_feature14..14Xaa可以是S8,PyrS,Az,SGN,SDN或SEN12GlnSerGlnGlnThrPheXaaAsnLeuTrpArgLeuLeuXaaGlnAsn1510151311PRT人工序列合成多肽13ThrSerPheAlaGluTyrTrpAlaLeuLeuSer15101411PRT人工序列合成多肽misc_feature4..4Xaa可以是PyrR或R8misc_feature11..11Xaa可以是S8,PyrS或SGN14ThrSerPheXaaGluTyrTrpAlaLeuLeuXaa1510

权利要求：1.式I的多肽：或其药学可接受盐；其中：的每个情况独立表示单键或双键；R1的每个情况独立是氢；酰基；取代或未取代的C1-6烷基；或氨基保护基；R2a和R2b各自独立是取代或未取代的烷基；取代或未取代的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的杂烷基heteroalkyl；取代或未取代的碳环基carbocyclyl；取代或未取代的杂环基heterocyclyl；R3a和R3b各自独立是取代或未取代的亚烷基alkylene；未取代的杂亚烷基；取代或未取代的碳环烯carbocyclylene；或取代或未取代的杂环烯heterocyclylene；或任选地R2a和R3a连接以形成环；或任选地R2b和R3b连接以形成环；L1独立是键、取代或未取代的C1-10亚烷基或–C＝OORL1–；L2独立是键、取代或未取代的C1-10亚烷基或–C＝OORL2–；只要在R2a和R3a或R2b和R3b都不形成环时，L1是–C＝OORL1–或L2是–C＝OORL1–；RL1和RL2各自独立任选是取代的C1-10亚烷基；RA独立是–RC、–ORC、–NRC2或–SRC，其中RC的每个情况独立是氢；环状或无环、分支或不分支的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的杂脂肪族heteroaliphatic；芳基；杂芳基；酰基；树脂；羟基、氨基、或硫醇保护基；或两个RC基团一起形成5–至6–元杂环或杂芳香环；RB独立是氢；环状或无环、分支或不分支的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的杂脂肪族；芳基；杂芳基；酰基；树脂；氨基保护基；任选地通过接头连接的标记物，其中所述接头选自环状或无环、分支或不分支的亚烷基；环状或无环、分支或不分支的亚烯基；环状或无环、分支或不分支的亚炔基；环状或无环、分支或不分支的杂亚烷基；环状或无环、分支或不分支的杂亚烯基；环状或无环、分支或不分支的杂亚炔基；亚芳基；杂亚芳基；或亚酰基acylene；或RA和RB一起形成5–至6–元杂环或杂芳香环；XAA的每个情况独立是氨基酸；m独立是2-6的整数；p和n的每个情况独立是0或1-100的整数；以及q独立是1-10的整数。2.权利要求1的多肽，其中所述多肽是式II的多肽：或其药学可接受盐；其中：X1和X2各自独立是键、–CR5R6–或–NR1–，只要X1和X2中至少一个是–NR1–；R5和R6各自独立是氢、卤素、–NO2、–OH、–CN、或C1-6烷基；及j和k各自独立是0-10的整数。3.权利要求2的多肽，其中所述多肽是式II-a的多肽：或其药学可接受盐。4.权利要求2的多肽，其中所述多肽是式II-a-1的多肽：或其药学可接受盐；其中g和h各自独立是0或1-10的整数。5.权利要求2的多肽，其中所述多肽是式II-a-2的多肽：或其药学可接受盐；其中g1和h1各自独立是0或1-10的整数。6.权利要求2的多肽，其中所述多肽是式II-a-3的多肽：或其药学可接受盐；其中g1和h各自独立是0或1-10的整数。7.权利要求2的多肽，其中所述多肽是式II-a-4的多肽：或其药学可接受盐；其中g和h1各自独立是0或1-10的整数。8.权利要求2的多肽，其中所述多肽是式II-b或II-c的多肽：或其药学可接受盐；其中g和h各自独立是0或1-10的整数。9.权利要求8的多肽，其中所述多肽是式II-b-1的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。10.权利要求8的多肽，其中所述多肽是式II-b-2的多肽：或其药学可接受盐，其中g1和h各自独立是0或1-10的整数。11.权利要求8的多肽，其中所述多肽是式II-c-1的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h1各自独立是0或1-10的整数。12.权利要求8的多肽，其中所述多肽是式II-c-2的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。13.权利要求1的多肽，其中所述多肽是式III或式IV的多肽：或其药学可接受盐；其中：在化合价容许时，X1和X2各自独立是键、–CR5R6–或–NR1–；R1独立是氢、酰基、取代或未取代的C1-6烷基，或氨基保护基；R5和R6各自独立是氢、卤素、–NO2、–OH、–CN、或C1-6烷基；j、k、j1和k1各自独立是0-10的整数。14.权利要求13的多肽，其中所述多肽是式III-a的多肽：或其药学可接受盐。15.权利要求13的多肽，其中所述多肽是式III-a-1的多肽：或其药学可接受盐；其中g和h各自独立是0或1-10的整数。16.权利要求13的多肽，其中所述多肽是式III-a-2的多肽：或其药学可接受盐；其中g和h1各自独立是0或1-10的整数。17.权利要求13的多肽，其中所述多肽是式III-a-3的多肽：或其药学可接受盐，其中j、k、j1、和k1各自独立是0-10的整数。18.权利要求13的多肽，其中所述多肽是式III-a-4的多肽：或其药学可接受盐；其中g和h各自独立是0或1-10的整数。19.权利要求13的多肽，其中所述多肽是式III-b的多肽：或其药学可接受盐。20.权利要求13的多肽，其中所述多肽是式III-b-1的多肽：或其药学可接受盐；其中g和h各自独立是0或1-10的整数。21.权利要求13的多肽，其中所述多肽是式III-b-2的多肽：或其药学可接受盐；其中g1和h1各自独立是0或1-10的整数。22.权利要求13的多肽，其中所述多肽是式III-b-3的多肽：或其药学可接受盐；其中g和h1各自独立是0或1-10的整数。23.权利要求13的多肽，其中所述多肽是式III-b-4的多肽：或其药学可接受盐；其中g1和h各自独立是0或1-10的整数。24.权利要求13的多肽，其中所述多肽是式III-c的多肽：或其药学可接受盐；其中g和h各自独立是0或1-10的整数。25.权利要求13的多肽，其中所述多肽是式III-c-1的多肽：或其药学可接受盐；其中g和h各自独立是0或1-10的整数。26.权利要求13的多肽，其中所述多肽是式III-c-2的多肽：或其药学可接受盐；其中g1和h各自独立是0或1-10的整数。27.权利要求1的多肽，其中所述多肽是式IV-a的多肽：或其药学可接受盐。28.权利要求27的多肽，其中所述多肽是式IV-a-1的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。29.权利要求27的多肽，其中所述多肽是式IV-a-2的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。30.权利要求27的多肽，其中所述多肽是式IV-a-3的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。31.权利要求27的多肽，其中所述多肽是式IV-a-4的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。32.权利要求1的多肽，其中所述多肽是式IV-b的多肽：或其药学可接受盐。33.权利要求32的多肽，其中多肽是式IV-b-1的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。34.权利要求32的多肽，其中所述多肽是式IV-b-2的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。35.权利要求32的多肽，其中所述多肽是式IV-b-3的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。36.权利要求32的多肽，其中所述多肽是式IV-b-4的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。37.权利要求1的多肽，其中所述多肽是式IV-c的多肽：或其药学可接受盐。38.权利要求37的多肽，其中所述多肽是式IV-c-1的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。39.权利要求37的多肽，其中所述多肽是式IV-c-2的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。40.权利要求1的多肽，其中所述多肽是式V的多肽：或其药学可接受盐。41.权利要求1的多肽，其中所述多肽是式V-a的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。42.权利要求1的多肽，其中所述多肽是式V-b的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。43.权利要求42的多肽，其中所述多肽是式V-b-1的多肽：或其药学可接受盐。44.权利要求1的多肽，其中所述多肽是式V-c的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。45.权利要求44的多肽，其中所述多肽是式V-c-1的多肽：或其药学可接受盐。46.权利要求1的多肽，其中所述多肽是式V-d的多肽：或其药学可接受盐，其中g和h各自独立是0或1-10的整数。47.权利要求46的多肽，其中所述多肽是式V-d-1的多肽：或其药学可接受盐。48.权利要求46的多肽，其中所述多肽是式V-d-2的多肽：或其药学可接受盐。49.权利要求46的多肽，其中所述多肽是式V-d-3的多肽：或其药学可接受盐。50.式VI的多肽：或其药学可接受盐；其中：的每个情况独立表示单键、双键、或三键；R1的每个情况独立是氢；酰基；取代或未取代的C1-6烷基；或氨基保护基；R2a和R2b各自独立是取代或未取代的烷基；取代或未取代的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的杂烷基；取代或未取代的碳环基；取代或未取代的杂环基；R3a和R3b各自独立是取代或未取代的亚烷基；未取代的杂亚烷基；取代或未取代的碳环烯；或取代或未取代的杂环烯；或任选地R2a和R3a连接以形成环；或任选地R2b和R3b连接以形成环；L1独立是键、取代或未取代的C1-10亚烷基、或–C＝OORL1–；L2独立是键、取代或未取代的C1-10亚烷基、或–C＝OORL2–；RL1和RL2各自独立是任选地取代的C1-10亚烷基；RA独立是–RC、–ORC、–NRC2、或–SRC，其中RC的每个情况独立是氢；环状或无环、分支或不分支的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的杂脂肪族；芳基；杂芳基；酰基；树脂；羟基、氨基、或硫醇保护基；或两个RC基团一起形成5–至6–元杂环或杂芳香环；RB独立是氢；环状或无环、分支或不分支的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的杂脂肪族；芳基；杂芳基；酰基；树脂；氨基保护基；任选地通过接头连接的标记物，其中所述接头选自环状或无环、分支或不分支的亚烷基；环状或无环、分支或不分支的亚烯基；环状或无环、分支或不分支的亚炔基；环状或无环、分支或不分支的杂亚烷基；环状或无环、分支或不分支的杂亚烯基；环状或无环、分支或不分支的杂亚炔基；亚芳基；杂亚芳基；或亚酰基；或RA和RB一起形成5–至6–元杂环或杂芳香环；XAA的每个情况独立是氨基酸；p和n的每个情况独立是0或1-100的整数；m和s各自独立是2-6的整数；q、t、y、和z各自独立是1-10的整数。51.权利要求50的多肽，其中所述多肽是式VII的多肽：或其药学可接受盐，其中j和k各自独立是0-10的整数。52.权利要求50的多肽，其中所述多肽是式VIII的多肽：或其药学可接受盐，其中j1和k1各自独立是0-10的整数。53.权利要求50的多肽，其中所述多肽是式IX的多肽：或其药学可接受盐。54.权利要求50的多肽，其中所述多肽是式X的多肽：或其药学可接受盐。55.一种组合物，其包含权利要求1-6中任一项的多肽和药学可接受的赋形剂。56.一种治疗受试者中的病症的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-54中任一项的多肽。57.一种治疗受试者中的病症的方法，所述方法包括指导所述受试者服用有效量的权利要求1-54中任一项的多肽。58.权利要求1-54中任一项的多肽，其用于治疗病症。59.一种生成权利要求1的多肽的方法，所述方法包括下述步骤：i提供式A的氨基酸：或其盐；ii提供式B的氨基酸：或其盐；iii提供至少一种独立选自下组的氨基酸：天然的氨基酸和非天然的氨基酸；并iv偶联式A和B及任选地iii的氨基酸。60.权利要求59的方法，其进一步包括用催化剂处理步骤iii的多肽的步骤。61.权利要求60的方法，其中所述催化剂是钌催化剂。62.权利要求61的方法，其进一步包括用钯催化剂处理所述多肽的步骤。63.一种生成权利要求50的多肽的方法，所述方法包括如下的步骤：i提供式C的二氨基酸；ii提供式A的氨基酸：或其盐；iii提供式B的氨基酸：或其盐；iv提供至少一种氨基酸；并v偶联A、B、和C、及任选地iv的氨基酸。64.权利要求63的方法，其进一步包括用催化剂处理步骤v的多肽的步骤。65.权利要求64的方法，其中所述催化剂是钌催化剂。66.权利要求65的方法，其进一步包括用钯催化剂处理v的多肽的步骤vi。67.式D的氨基酸：或其药学可接受盐，其中：R1是氢；酰基；取代或未取代的C1-6烷基；或氨基保护基；L1独立是键、取代或未取代的C1-10亚烷基或–C＝OOR6–；RA独立是–RC、–ORC、–NRC2或–SRC，其中RC的每个情况独立是氢；环状或无环、分支或不分支的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的杂脂肪族；芳基；杂芳基；酰基；树脂；羟基、氨基、或硫醇保护基；或两个RC基团一起形成5–至6–元杂环或杂芳香环；RB独立是氢；环状或无环、分支或不分支的脂肪族；环状或无环、分支或不分支的杂脂肪族；芳基；杂芳基；酰基；树脂；氨基保护基；任选地通过接头连接的标记物，其中所述接头选自环状或无环、分支或不分支的亚烷基；环状或无环、分支或不分支的亚烯基；环状或无环、分支或不分支的亚炔基；环状或无环、分支或不分支的杂亚烷基；环状或无环、分支或不分支的杂亚烯基；环状或无环、分支或不分支的杂亚炔基；亚芳基；杂亚芳基；或亚酰基；或RA和RB一起形成5–至6–元杂环或杂芳香环；X1独立是键、–CR5R6–或–NR1–；R1独立是氢；酰基；取代或未取代的C1-6烷基；或氨基保护基；R5和R6各自独立是氢、卤素、–NO2、–OH、–CN或C1-6烷基；及j和j1各自独立是1-10的整数。68.权利要求63的氨基酸，其中所述氨基酸选自下组：及其盐，其中g是0或1-10的整数。

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