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申请/专利权人：浙江工业大学

摘要：本发明涉及一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法，该中间体为E‑2‑5‑氧代‑2‑苯基恶唑‑45H‑亚乙基甲基环戊‑1‑烯‑1‑基取代基酸酯，所述的制备方法为：以马尿酸为原料，环合后，与2‑[二甲基氨基亚甲基]‑1‑环戊酮和羧酸反应，制备得到雷米普利关键中间体吖内酯衍生物。本发明可适用于C1‑C5脂肪族、芳香族和杂芳族酸，以中等至良好的收率获得吖内酯衍生物，具有原料廉价易得、成本低、环境相对友好、操作简单等优点，符合“绿色制药”的理念。

主权项：1.一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法，所述关键中间体衍生物为（E）-2-（（5-氧代-2-苯基恶唑-4（5H）-亚乙基）甲基）环戊-1-烯-1-基取代基酸酯，其结构式如式（Ⅰ）所示，其特征在于所述制备方法具体包括如下步骤：（1）以式（Ⅱ）所示的环戊酮、DMF-DMA为起始原料，加入溶剂A中，加热进行反应，反应结束后，冷却、浓缩去除溶剂A，得到中间体如式（Ⅲ）所示的2-[二甲基氨基亚甲基]-1-环戊酮，溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、苯或甲苯；（2）将式（Ⅳ）所示的马尿酸加入溶剂B中，在缩合剂A的作用下，进行自缩合反应，反应结束后，浓缩除去溶剂B，加入无水乙醇重结晶，得到式（Ⅴ）所示的2-苯基-5-恶唑酮，反应温度为20-25℃，缩合剂A为EDCI、DCC、DIC、TBTU、HOBT或CDI，溶剂B为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、氯仿、1,2-二氯乙烷或乙酸乙酯；（3）将式（Ⅲ）所示的2-[二甲基氨基亚甲基]-1-环戊酮、式（Ⅴ）所示的2-苯基-5-恶唑酮加入溶剂C中，加入羧酸、缩合剂B进行三组分应，反应结构后浓缩除去溶剂C，加入溶剂D重结晶得到式（I）所示的化合物，即为雷米普利关键中间体衍生物；反应温度为20-25℃；式（Ⅲ）所示的2-[二甲基氨基亚甲基]-1-环戊酮与式（Ⅴ）所示的2-苯基-5-恶唑酮的物质的量比为1.0-4.0:1，缩合剂B与式（Ⅴ）所示的2-苯基-5-恶唑酮的物质的量比为0.8-2.0:1；缩合剂B为EDCI、DCC、DIC或氯化亚砜；溶剂C为二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈，溶剂D为正己烷， ，式中：R为C1~C5烷烃、对甲氧基苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、6-氯吡啶基。

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