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一种含氮杂环衍生物及其组合物和药学上的应用 

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摘要:本发明涉及一种通式I所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,及其中间体,以及在AR相关疾病如癌症中的用途。B‑L‑KI。

主权项:一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,其中,化合物选自通式I所示的化合物, B-L-KI;L选自键或-C1-50烃基-,所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-Ak-、-Cy-替换;每个-Ak-各自独立地选自-CH2q-、-CH2q-O-、-O-CH2q-、-CH2q-NRL-、-NRL-CH2q-、-CH2q-NRLC=O-、-NRLCH2qC=O-、-CH2q-C=ONRL-、-C=O-、-C=O-CH2q-NRL-、-C≡Cq-、-CH=CH-、-SiRL2-、-SiOHRL-、-SiOH2-、-P=OORL-、-P=ORL-、-S-、-S=O-、-S=O2-或者键,所述的-CH2-、-CH=CH-任选被1至2个选自卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代;q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6;RL各自独立的选自H、C1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基,所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;每个-Cy-各自独立地选自键或者任选取代的如下基团之一:4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、苯并C4-6碳环基、苯并4至6元杂环基、5-10元杂芳基或6-10元芳基,当被取代时,被1至4个RL2取代,所述的杂环基、杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子,当杂原子选自S时,任选被1或2个=O取代;RL2各自独立地选自氘、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、NHC1-4烷基、NC1-4烷基2、=O、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4亚烷基-O-C3-10碳环基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C3-10碳环基、-O-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-C3-10碳环基、-C0-4亚烷基-4至10元杂环基,所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、亚烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、NHC1-4烷基、NC1-4烷基2、=O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代,所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;B选自B1选自C5-20碳环基或4-20元杂环基,所述B1任选被1至4个Rb1所取代,所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;B2选自C5-20碳环基或4-20元杂环基,所述B2任选被1至4个Rb2取代,所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;V选自W选自O或S;Y1、Y2、Y3各自独立地选自键、O、S、NRb5a、C=S、C=O、CONRb5a、NRb5aCO;P1、P2各自独立地选自v2各自独立地选自0、1、2、3或4;v1各自独立地选自0、1或2;Rb1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、CN、NO2、COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-CH2n-Rb22、-ORb22、-NRb212、-C=ONRb212、-C=OORb21、-C=ORb22、-S=O2Rb22、-P=ORb222、-S=O2NRb212、-NRb21C=ORb22、-NRb21S=O2Rb22、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基,所述的-CH2-、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、=O、-NRb212、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C2-4炔基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代,所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;Rb21各自独立的选自H或C1-4烷基,所述的烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代;Rb22各自独立的选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或4-8元杂环基,所述的烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C1-4烷氧基的取代基所取代,所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;n各自独立的选自0、1、2、3或4;Rb2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH2、-NRb212、CN、NO2、COOH、-C=ONH2、-C=ONH-C1-4烷基、-C=ONC1-4烷基2、-CH2n-Rb22、-CH2nOCH2n-Rb22、-CH2nOCH2nO-Rb22、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基、-C1-4亚烷基-4至10元杂环基,所述的亚烷基、CH2、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-NRb212、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、卤素取代的C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基氧基、5-6元杂芳基或4-8元杂环基的取代基所取代,所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;Rb3、Rb4、Rb6、Rb7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-CH2m1-Rb23、-CH2m1-X-CH2m2-Rb24、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基,所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3至8杂环基的取代基所取代,所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;或Rb3、Rb4与其相连接的碳原子共同形成C3-8环烷基或3至8元杂单环,所述的环烷基或杂单环任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、OH、NH2、-NRb212、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或3至8杂环基的取代基所取代,所述的杂单环、杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;作为选择,Rb3与Rb5a、Rb1与Rb5a直接连接形成环S,环S选自4至9元含氮杂环基,环S任选被1至4个选自Rs的取代基所取代; Rs各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-NRb212、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或3至8杂环基,所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂芳基或者杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;Rb5a选自H或Rb5;Rb5选自OH、NH2、C1-4烷基、-CH2n-Rb22、-C=ONRb212、-C=ORb22、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基,所述的-CH2-、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、=O、-NRb212、CN、COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基的取代基所取代,所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;X各自独立的选自NH、O或S;m1各自独立的选自0、1、2或3;m2各自独立的选自0、1、2或3;Rb23各自独立的选自C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或4-10元杂环基,所述的环烷基、烯基、炔基、杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代,所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;Rb24各自独立的选自C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基或4-10元杂环基,所述的烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、CF3、COOH、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代,所述的杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;K选自K1、K2、K3、K4;K1选自K2选自K3选自K4选自Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或3-12元杂环,所述的杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子;Rq选自H或C1-6烷基;A选自C3-10碳环、C6-10芳环、3-10元杂环或5-10元杂芳环,所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子;F各自独立地选自C3-20碳环、C6-20芳环、3-20元杂环或5-20元杂芳环,所述杂环或杂芳环含有1至4个选自O、S或N的杂原子;Rk2各自独立地选自键、-CO-、-SO2-、-SO-或-CRk32-;Rk1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、Rk7a,所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代;Rk7a选自H、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基,所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基的取代基所取代;Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基,所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子;或者两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-8碳环或3-8元杂环,两个Rk1和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成C3-8碳环或3-8元杂环,所述碳环或杂环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述杂环含有1至4个选自O、S或N的杂原子;Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基,所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子; M1选自键、-CH2-C=ONH-或-C=OCH2NH-;M2选自-NHC=O-C1-6烷基、-NHC=O-C3-6环烷基或4-10元杂环基,所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、=O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述杂环基含有1至4个选自O、S或N的杂原子;M3选自-NH-或-O-;Rk10选自C1-6烷基,所述的烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、=O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代;Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-O-C=O-C1-6烷基,所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;Rk12、Rk13各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、=O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;Rk14选自5-6元杂芳基,所述的杂芳基任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、=O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代,所述杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子;G选自C6-10芳环或5-10元杂芳环,所述的芳环或者杂芳环任选被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、=O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代,所述杂芳环含有1至4个选自N、O或S的杂原子;n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3;p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。

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