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申请/专利权人：苏州同力生物医药有限公司

申请日：2013-02-28

公开（公告）日：2015-04-15

公开（公告）号：CN103333930B

专利技术分类：.至少含有两个在它们本身之间稠合或与一共同的碳环系稠合的杂环，如利福霉素[2006.01]

专利摘要：本发明涉及一种合成左旋吡喹酮的新方法，其利用酶的高度立体、位点、区域选择性来催化化学合成的外消旋体或衍生物中的某一对映体进行动态动力学拆分生产光学纯手性左旋吡喹酮中间体，进一步通过各种成熟、具有较高收率的常规有机化学反应得到左旋吡喹酮。本发明工艺成熟、原料易得、成本较低，并且绿色环保，可以大规模生产左旋体吡喹酮，产品纯度可达到98%，提升了质量标准，为创制优质原料药和制剂打下基础，由此解决了近30年来悬而未解的纯化吡喹酮工业难题。

专利权项：一种合成左旋吡喹酮的方法，其特征在于：该方法采取以下合成路线：上式中，R为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；所述脂肪酶能够立体选择性地使R型‑四氢异喹啉甲酸酯发生氨解形成单一光学活性的R型四氢异喹啉甲酰胺即化合物14，步骤2中，所述脂肪酶为来源于微生物黑曲霉、皱落假丝酵母、米黑根毛酶、南极假丝酵母、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜热真菌、枯草杆菌、腐皮镰刀菌、产碱杆菌、雪白根霉、爪哇毛霉、米根霉的微生物脂肪酶及来源于茄病镰刀菌的脂肪酶中的任意一种或多种；步骤2中，在密闭反应器中分别加入化合物3c的外消旋体，离子液体、溶剂，加入氨源，搅拌均匀后，加入脂肪酶，启动反应，于恒温振荡器中震荡反应，HPLC跟踪检测反应进程，至反应转化率大于99％，停止反应，过滤回收脂肪酶，回收的脂肪酶用于下一批次反应，过滤回收脂肪酶的体系经后处理获得化合物14，所述氨源为选自氨气、氨基甲酸铵、甲酸铵、乙酸铵以及氯化铵中的一种或多种的组合；所述离子液体为1‑正丁基‑3‑甲基咪唑四氟硼酸盐、1‑正丁基‑3‑甲基咪唑六氟磷酸盐、1‑正丁基‑3‑甲基咪唑双三氟甲磺酰亚胺或1‑正丁基‑吡啶六氟磷酸盐；步骤2的反应温度为20～50℃，其中，加入氨源之前可选择性地加入有机碱；步骤1中：使化合物3b与氢气在PdC催化剂存在下以及温度60～70℃下发生反应，反应结束后，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩即得化合物3c的外消旋体；步骤3中：在反应器中，加入化合物14，三乙胺，二氯甲烷，冰浴冷却至0℃～2℃，搅拌下向此混合物中滴加苯甲酰氯，保持温度0℃～2℃，滴加完毕，于20～25℃下搅拌反应6～8小时，HPLC跟踪反应进程，反应完全后，用水淬灭反应，并继续搅拌30～40分钟，分离有机层，经洗涤，干燥，减压浓缩去溶剂，剩余物用乙醇重结晶，即得化合物16；步骤4中：在密闭容器中，加入化合物16和无水甲醇及含钌催化剂RuC，氢气置换容器内空气后，通入氢气，升温至90～95℃，搅拌反应16～18小时，检测反应完全，过滤回收催化剂，反应液经减压浓缩，剩余物经乙醇和正己烷按体积比1:2～4组成的混合溶剂重结晶得到淡黄色固体，即为化合物17；步骤5中：将化合物17、有机溶剂和碱溶液加入反应器中，搅拌均匀，向该反应混合物中滴加氯乙酰氯，滴加完毕后，室温搅拌反应3～4小时，HPLC检测反应完全，直接进行下一步反应；步骤6中：向经步骤5处理后获得的反应混合物中加入苄基三乙基氯化铵，加热至75℃～85℃，反应1～2小时，HPLC检测反应完全，过滤除去不溶物，有机溶剂层依次经洗涤，干燥后，减压去除溶剂得粗品，将粗品用无水乙醇重结晶得到化合物19；步骤7分如下二步进行：①、使化合物19在磷酸或盐酸作用下，反应生成中间体R‑‑‑吡喹酮胺；②、使中间体R‑‑‑吡喹酮胺与环己烷甲酰氯在溶剂中，三乙胺存在下以及温度20～25℃下反应生成所述左旋吡喹酮。

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