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申请/专利权人：黑龙江中医药大学

摘要：本发明公开了一种地黄饮子颗粒，该地黄饮子颗粒通过以下步骤制备：（1）按原料配比取熟地黄、肉苁蓉、石斛、远志、巴戟天、茯苓、麦冬、大枣、生姜、薄荷混合，进行水提，收集水提液，浓缩备用；（2）按原料配比取山茱萸、五味子、石菖莆、肉桂、炮附子干燥粉碎成细粉，备用；（3）取步骤（1）中制备的浓缩液和步骤（2）中制备的细粉混合，干燥粉碎成地黄饮子粉末，加入80%乙醇，制粒，干燥，过筛，即得所述地黄饮子颗粒。即得所述地黄饮子颗粒。本发明制备的颗粒剂方便服用，且有效成分含量高。

主权项：1.一种具有治疗老年痴呆的地黄饮子颗粒的制备方法，其特征在于，该地黄饮子颗粒采用以下重量配比的原料制备：熟地黄15份、肉苁蓉15份、石斛15份、远志15份、巴戟天15份、茯苓15份、麦冬15份、大枣5份、生姜5份、薄荷5份、山茱萸15份、五味子15份、石菖莆15份、肉桂15份、炮附子15份；所述地黄饮子颗粒通过以下步骤制备：（1）按原料配比取熟地黄、肉苁蓉、石斛、远志、巴戟天、茯苓、麦冬、大枣、生姜、薄荷混合，进行水提，收集水提液，浓缩，备用；所述步骤（1）中的水提方法如下：将原料充分浸泡1h，第一次以20倍重量的水煮沸回流提取1h，过滤，收集提取液，滤渣再次以20倍重量的水煮沸回流提取1h，过滤，收集提取液，合并两次提取液即得所述水提液；（2）按原料配比取山茱萸、五味子、石菖莆、肉桂、炮附子干燥粉碎成细粉，备用；（3）取步骤（1）中制备的浓缩液和步骤（2）中制备的细粉混合，干燥粉碎成地黄饮子粉末，加入80%乙醇，制粒，干燥，过筛，即得所述地黄饮子颗粒；所述80%乙醇的用量与所述地黄饮子粉末的比例为0.4ml:1g；所述步骤（3）中制粒前还需加入乳糖；所述乳糖的加入量为地黄饮子粉末重量的1.5倍。

全文数据：一种地黄饮子颗粒技术领域[0001]本发明具体涉及一种地黄饮子颗粒。背景技术[0002]地黄饮子出自《宣明论方》，由生地三两，巴戟天、山茱萸、肉苁蓉、石斛、炮附子、茯苳、石菖蒲、远志、肉桂、麦门冬各一两，五味子五钱，为末，每服三钱，加生姜、大率、薄荷，水煎服。功能补肾益精，滋心开窍。治中风失语，两足萎弱，也用于脑动脉硬化，中风后遗症等肾阴肾阳两虚者。[0003]该方多直接抓取后，自行水煎服用，服用不方便，且煎煮用水量较少，时间较短，不能充分利用其中有效成分。发明内容[0004]本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺陷，提供一种方便服用的地黄饮子颗粒剂。[0005]为了达到上述目的，本发明提供了一种地黄饮子颗粒，采用以下重量配比的原料制备:熟地黄15份、肉灰蓉15份、石斛15份、远志15份、巴戟天15份、茯苳15份、麦冬15份、大率5份、生姜5份、薄荷5份、山茱萸15份、五味子15份、石菖莆15份、肉桂15份、炮附子15份;该地黄饮子颗粒通过以下步骤制备：[0006]1按原料配比取熟地黄、肉苁蓉、石斛、远志、巴戟天、茯苓、麦冬、大枣、生姜、薄荷混合，进行水提，收集水提液，浓缩，备用；[0007]2按原料配比取山茱萸、五味子、石菖莆、肉桂、炮附子干燥粉碎成细粉，备用；[0008]3取步骤⑴中制备的浓缩液和步骤⑵中制备的细粉混合，干燥粉碎成地黄饮子粉末，加入80%乙醇，制粒，干燥，过筛，即得所述地黄饮子颗粒。[0009]其中，80%乙醇的用量与所述地黄饮子粉末的比例为0.4ml:Ig。[0010]步骤⑴中水提液浓缩成稠膏60°C，相对密度1.34±0.03，，与步骤⑵中的细粉混合后再进行干燥，干燥效率更高。也可将步骤（1中得到的水提液直接浓缩干燥粉碎后，再与步骤2中的细粉混合。[0011]为了改善药物苦味，步骤3中制粒前还需加入乳糖;所述乳糖的加入量为地黄饮子粉末重量的1.5倍。[0012]步骤（1中的优选水提方法如下:将原料充分浸泡lh，第一次以20倍重量的水煮沸回流提取lh，过滤，收集提取液，滤渣再次以20倍重量的水煮沸回流提取lh，过滤，收集提取液，合并两次提取液即得所述水提液。[0013]本发明相比现有技术具有以下优点:本发明将地黄饮子制备成颗粒剂，方便服用。通过对主要有效成分为水溶性的药材与具有挥发性有效成分的药材分别处理，既能最大限度的保留药效，同时石菖蒲等具有挥发性成分的药材以原粉形式加入能有效改善药粉的流动性和引湿性，在进行制粒过程中无需另行加入赋形剂。且通过对成型率、粒度、吸湿率、流动性、溶化性等指标进彳丁考察，确定了最佳制粒方案，同时考虑糖尿病患者，制备了一种不添加乳糖的颗粒剂。本发明还对药材提取工艺进行了优化，综合考虑提取有效成分的含量及出膏率，得到最佳水提方案。本发明制备得到的地黄饮子颗粒具有滋肾阴，补肾阳，化痰开窍的功效，适用于肾精不足、髓海空虚所引起的腰膝酸软、语言不利、足废不用、心神不宁、记忆力减退等症，对老年痴呆AD具有显著的疗效。具体实施方式[0014]下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。[0015]工艺筛选实施例一水提工艺研究）[0016]1实验材料[0017]1.1仪器[0018]Waters2695_2996型高效液相色谱仪美国Waters公司[0019]KQ-250DE数控超声波清洗器昆山市超声仪器有限公司[0020]CPA22f5D电子分析天平赛多利斯科学仪器有限公司[0021]AL204电子天平梅特勒-托利多仪器有限公司[0022]98-I-B电子控温电热套天津市泰斯特仪器有限公司[0023]DZF-6050真空干燥箱上海一恒科技有限公司[0024]DK-98-1电热恒温水浴锅天津市泰斯特有限公司[0025]1.2药品与试剂[0026]1.2.1药品[0027]远志皂苷对照品批号:MUST-12042801[0028]由中国药品生物制品检定所提供[0029]所用药材均符合中华人们共和国药典规定[0030]由哈药集团世一堂中药饮片有限责任公司提供[0031]1.2.2试剂[0032]甲醇色谱纯）美国DIKMA公司[0033]磷酸分析纯）天津市富宇精细化工有限公司[0034]水纯净水）杭州娃哈哈集团有限公司[0035]正丁醇分析纯）天津大象化工销售有限公司[0036]氢氧化钠分析纯）天津大象化工销售有限公司[0037]盐酸分析纯）天津大象化工销售有限公司[0038]2处方[0039]熟地15g肉苁蓉15g石斛15g远志15g巴戟天15g茯苓15g麦冬15g大率5g生姜5g薄荷5g山茱萸15g五味子15g石菖莆15g肉桂15g炮附子15g[0040]3正交试验设计选择最佳水提取条件[0041]对本方中主要有效成分为水溶性的药材远志等与具有挥发性有效成分的药材进行分别处理。由于主要有效成分为水溶性的药材远志等主要含有皂苷类成分和黄酮类成分，这些皂苷类和黄酮类通过水煎煮提取可获得满意的转移率，进行水煎煮提取；同时为保证挥发性成分对药效的贡献，改善药粉的流动性和引湿性，石菖蒲等以原粉形式加入。因此将本方远志等采用水煎煮的提取工艺，通过正交试验设计对提取工艺参数进行优化。[0042]3.1因素与水平[0043]对影响药材提取的主要因素:浸泡时间、加水量、提取次数及提取时间，每个因素选择三个水平进行试验，用L934正交设计法对复方药材的水提取工艺进行优化，因素水平表见表1[0044]表1水提取工艺因素与水平表[0046]3.2实验方法[0047]根据表2拟定L9349组实验，见表1-2.每次实验称取熟地15g、肉苁蓉15g、石斛158、远志158、巴戟天158、茯苳158、麦冬158、生姜58、大率58、薄荷58。按表1_2添加适应倍水量，侵泡对应时间，进行分次提取，过滤，收集每次的滤液，合并滤液，滤过，浓缩，干燥。以上含有水溶性有效成分的药材中以远志药材在处方中起主要作用，因此以远志皂苷的含量以及处方浓缩液出膏率为考察指标，测定方法为高效液相色谱法参照中国药典2010年版一部“远志“药材项下含量测定方法）。[0048]表2L934水提正交实验方案[0050]3.3出膏率测定方法[0051]按照3.2的实验方法进行9组实验，将9组储备液分别滤过，浓缩，水浴干燥，并在80度干燥3小时后置干燥器中，冷却0.5小时，取出，迅速称重，分别计算出膏率。[0052]3.4含量测定[0053]3.4.1远志皂苷对照品溶液的制备[0054]精密称取远志皂苷对照品适量，加甲醇制成浓度为lmgml的溶液，以微孔滤膜0.45um滤过，作为对照品溶液。[0055]3.4.2供试品溶液的制备[0056]取3.3项下方法提取的9组干膏细粉的l15g，精密称定，放入具塞锥形瓶中，加70%甲醇50ml，称重后超声（4000W，40KHZ1小时，放冷后再称定重量，加先前配好的70%甲醇补足减失的重量，振摇，混匀，过滤，精密吸取续滤液25ml，置恒重的干燥的蒸发皿中，水浴蒸干后，残渣用I〇%NaoH溶液50ml转移至圆底烧瓶中加热回流2小时，放冷，用He1调PH值为4〜5，再用水饱和正丁醇振摇提取3次，每次50m1，合并正丁醇，蒸干，残渣用甲醇溶，移置10ml量瓶中，加甲醇至线，摇匀即可。[0057]3.4.3色谱条件与系统适应性[0058]色谱柱：ThermoQuestHypersilBDSC18250x4.6mm，5u[0059]流动相：甲醇-0·05%磷酸70:30[0060]流速：1.0mlmin[0061]检测波长:210nm[0062]柱温:25[0063]理论塔板数按远志皂苷峰计算不低于2500[0064]3.4.4线性范围及标准曲线制备[0065]精密吸取3.4.1项下的远志皂苷对照品溶液2、4、6、8、10，分别注入液相色谱仪，按3.4.3项下的色谱条件进行测定，结果见表3[0066]表3标准曲线数据表[0068]将上述数据以峰面积为纵坐标，进样量为横坐标进行线性回归，得回归方程为:Y=395587x-118164R*R=0.9997，结果表明皂苷进样量在2ug至IOug之间具有良好的线性关系[0069]3.4.5精密度试验[0070]精密吸取对照品溶液8ul，进样，按3.4.3项下的色谱条件测定，连续测定5次，结果见表4。[0071]表4对照品溶液精密度数据[0073]从表中看出，对照品峰面积积分值相对偏差为0.5，说明精密度较好，测定可靠。[0074]3.4.6稳定性实验[0075]取3.4.2项下制备的第九组供试品溶液，每次精密进样20ul，按设定时间进样5次，结果见表5。[0076]表5稳定性测定数据表[0078]从表中看出，12小时内样品测定方法的供试品溶液时稳定的。[0079]3.4.7供试品测定[0080]将按3.2供试品溶液的制备方法处理后的9份样品，用3.4项下的含量测定方法进行测定，实验结果见表6。[0081]表6L934水提正交实验方案及结果[0083]注:综合评分分值=出膏率最高出膏率xlOOxO.3+远志皂苷含量最高远志皂苷含量xlOOxO·7[0084]直观分析结果表明，A1A3A2，B2B1B3，C2C1C3，D2D3D1[0085]表7正交性实验数据表[0087]从表7可以看出，四个因素均无显著性差异，根据直观分析结果浸泡时间选Al，加水量选B2，提取时间选C2，提取次数选D2，根据实际情况为节省试验时间，提取时间选Cl，所以最优水平组合为A1B2C1D2，，即浸泡1小时，加20倍量的水，1小时提取一次，一共提取2次。[0088]工艺筛选实施例二成型工艺研究）[0089]1仪器与试药[0090]CPA2225D电子分析天平北京赛多利斯科学仪器有限公司[0091]AL204电子天平上海梅特勒-托利多仪器有限公司[0092]DZF-6050真空干燥箱上海-恒科技有限公司[0093]筛网浙江上虞市实验仪器厂[0094]乳糖天津市永大化学试剂有限公司[0095]乙醇天津市富宇精细化工有限公司[0096]2颗粒剂考察指标[0097]取熟地15g、肉苁蓉15g、石斛15g、远志15g、巴戟天15g、茯苓15g、麦冬15g、生姜5g、大枣5g、薄荷5g混合，浸泡1小时，加20倍量的水，1小时提取一次，一共提取2次，合并两次提取液，浓缩，浓缩液加山茱萸15g、五味子15g、石菖蒲15g、肉桂15g、炮附子15g混合干燥粉碎的细粉;干燥，粉碎成细粉为地黄饮子粉末，制粒。[0098]2.1成型率[0099]称定制成的颗粒的重量，并按下式计算成型率：[0100]成型率%=实际成型颗粒重量理论应成型的颗粒重量X100%[0101]2.2粒度[0102]按《中国药典》粒度测定法2010年版一部附录XIE第二法，双筛分法下规定，将一号（10目）筛置于五号（80目）筛之上，并于五号筛下配以密合的接受仪器。取上述制备的颗粒剂，精密称定，置于一号筛内，盖好上盖;保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边拍打3分钟;取不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒，精密称定重量，按下式计算粒度：[0103]粒度%=未通过一号筛重量+通过五号筛颗粒重量筛前重量100%。除另有规定外，这一比例不能超过15%。[0104]2.3吸湿率[0105]照《中国药典》水分测定法2010年版一部附录IXH测定，除另有规定外，不得过6.0%〇[0106]将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器在室温下放置48h，干燥器达到平衡，干燥器内的相对湿度为75%。将称量瓶与颗粒，分别烘干至恒重，在已恒重的称量瓶底部放入厚约2_的颗粒，并精准称定。将上述称量瓶放入干燥器内（称量瓶盖打开），密闭放置，分别在Oh、6h、12h、24h、48h、72h各时间点取出，精密称定。按下式计算吸湿百分率：[0107]吸湿率%=吸湿后颗粒重量-吸湿前颗粒重量X100%吸湿前颗粒重量[0108]2.4流动性[0109]本实验考察颗粒的流动性，用所测得的颗粒的休止角来表示，休止角指颗粒堆积的自由斜面与水平面所形成的最大角。采用固定漏斗法，将3只漏斗上下串联并错开位置，固定于水平放置的坐标纸上Icm的高度处，小心的将可通过一号筛不通过五号筛混合均匀的颗粒沿漏斗壁缓缓倒入最上的漏斗中，直到通过最下面的漏斗形成的药品圆锥体的尖端接触到漏斗口为止，测出圆锥底部直径R。按下式计算休止角，平行测定5次，计算平均值。一般认为当休止角小于30度时流动性好，同时认为当休止角大于等于30度小于等于40度时，流动性即可满足生产需求，否则即为不合格。[0110]休止角（a=arctanHR[0111]2.5溶化性[0112]照《中国药典》（2010年版一部附录IC下规定，精密称定供试品1袋多剂量包装取IOg，加热水70摄氏度200ml，搅拌5分钟，立即观察。可溶颗粒应全部融化，允许有轻微浑浊。符合规定为合格，否则即为不合格。[0113]3辅料及润湿剂的选择[0114]中药颗粒常用辅料有蔗糖、糊精、淀粉、乳糖等，结合参考文献，从实验的简便考虑，处方有原粉加入，所以不需要加赋形剂，为改善药物苦味需加矫味剂乳糖作为辅料，本复方药材成分多数可溶于水，不能选择水为润湿剂，可选择药用的乙醇为润湿剂。选择乙醇为润湿剂也可以减少颗粒剂干燥的时间，并降低干燥温度。[0115]4混合辅料比例的筛选[0116]地黄饮子颗粒考虑了糖尿病患者，所以制成两种，一种是加乳糖辅料，一种是不加乳糖辅料的。进行颗粒剂的正交性实验:加乳糖的有主药与辅料的比例、乙醇浓度、润湿剂用量三个影响因素，每个因素设三个水平，共9组实验，以“手握成团，轻压即散”的原则，过12目筛制粒，于60度烘箱中干燥3小时，再过12目筛整粒。综合考察成型率、粒度、吸湿率、流动性、溶化性等指标，确定最佳方案。制定了L9349组实验，含糖颗粒的因素水平见表8，L934见表9,正交性实验数据表见表10。[0117]表8因素水平[0119]注：因素A为所得地黄饮子粉末与乳糖的比例，因素C乙醇用量为与地黄饮子粉末的比例。[0120]表9L934颗粒剂成型工艺正交实验方案及结果[0122]表10正交实验数据表[0124]从表10可以看出，A、B两因素为主要因素，存在显著性差异。根据结果极差、平均值），A选A3，B选B2，C因素对实验结果不显著，根据实际情况，从节约成本的角度和计算的方便〇定为0.41111^，所以含糖颗粒最佳方案为4382：1，即乳糖与药粉的加入比例为1:1.5，加80%的酒精0.4mlg成型率最佳。[0125]不含糖颗粒的因素水平见表11，L934见表12,正交实验数据表见表13。[0126]表11因素水平表[0128]注:因素B乙醇用量为与地黄饮子粉末的比例。[0129]表12L934颗粒剂成型工艺正交实验方案及结果[0131]表13实验数据表[0133]从表13可知A为主要因素，存在显著性差异。根据结果极差、平均值），A选A2，B因素对实验结果不显著，根据实际情况，为了方便计算，且与添加乳糖制粒中的乙醇加入量进行统一，生产过程中不易混淆，B定为0.4mlg，所以不含糖颗粒的最佳方案为加80%酒精0.4mlg成型率最佳。[0134]制备实施例一[0135]按如下处方称取药材：[0136]熟地54g肉苁蓉54g石斛54g远志54g[0137]巴戟天54g茯苳54g麦冬54g生姜18g[0138]大率18g薄荷18g山茱萸54g五味子54g[0139]石菖蒲54g肉桂54g炮附子54g[0140]取熟地、肉苁蓉、石斛、远志、巴戟天、茯苓、麦冬、生姜、大枣、薄荷，加20倍重量的水浸泡Ih后，回流提取Ih，收集药液，第二次将药渣加20倍重量水，回流提取Ih，收集药液，合并两次药液，浓缩，加山茱萸、五味子、石菖蒲、肉桂、炮附子干燥粉碎的细粉;混合干燥粉碎成地黄饮子粉末，按照药粉:乳糖（1:1.5向药粉中加入辅料乳糖，最后加入80%乙醇，80%乙醇用量为地黄饮子粉末每克加入〇.4ml，制成颗粒，60度烘箱干燥，制得颗粒IOOOg。[0141]制备实施例二[0142]按如下处方称取药材：[0143]熟地120g肉苁蓉120g石斛120g远志120g[0144]巴戟天120g茯苓120g麦冬120g生姜40g[0145]大率40g薄荷40g山茱萸120g五味子120g[0146]石菖蒲120g肉桂120g炮附子120g[0147]取熟地、肉苁蓉、石斛、远志、巴戟天、茯苓、麦冬、生姜、大枣、薄荷，加20倍重量的水浸泡Ih后，回流提取Ih，收集药液，第二次将药渣加20倍重量水，回流提取Ih，收集药液，合并两次药液，浓缩，加山茱萸、五味子、石菖蒲、肉桂、炮附子干燥粉碎的细粉;混合干燥粉碎成地黄饮子粉末，按照地黄饮子粉末每克加入〇.4ml的80%乙醇，制成颗粒，60度烘箱干燥，制得颗粒l〇〇〇g。[0148]效果实施例一[0149]对AD患者52例进行治疗，年龄最大70岁，最小39岁；病程平均6个月。临床主要症状为神情呆滞、表情淡漠、智力下降、记忆力减退、沉默少言、舌强语謇、行动迟缓、失眠等，取制备实施例一制备得到的地黄饮子颗粒1袋（15g，水冲服成悬浮液口服治疗，每日3次，治愈16例30%，显效20例38%，好转10例20%，无效2例4%，总有效率为96.2%，地黄饮子通过改善AD患者临床症状、降低血脂、改善血液粘度、调节自由基失衡、降低血浆中NO含量和NOS活性、加快脑血流速度，说明地黄饮子在改善AD相关症状方面是有效的.有较为确切的临床疗效。[0150]效果实施例二[0151]对68例具有糖尿病的AD患者进行治疗，其中男性患者36例，女性患者32例;年龄最小者62岁，年龄最大69岁，病程最短者半年，最长者4年。采用制备实施例二制备得到的地黄饮子颗粒1袋6g，水冲服成悬浮液口服，每日3次，显效（智力、记忆力明显恢复，回答问题准确，活动较灵活，生活自理）22例；有效（智力、记忆力较前恢复，反应较前灵敏，呆滞症状减轻38例；无效（主要症状无变化，或呈进行性加重8例，总有效率为88.15%，且均未加重病患的糖尿病症状。地黄饮子能有效地提高患者的智力和记忆力，改善痴呆状态，提高其日常生活能力，说明本方对该病有滋肾阴、补肾阳、开窍醒脑的功效，对治疗AD有较好的临床疗效。

权利要求：I.一种具有治疗老年痴呆的地黄饮子颗粒的制备方法，其特征在于，该地黄饮子颗粒采用以下重量配比的原料制备：熟地黄15份、肉苁蓉15份、石斛15份、远志15份、巴戟天15份、茯苳15份、麦冬15份、大率5份、生姜5份、薄荷5份、山茱萸15份、五味子15份、石菖莆15份、肉桂15份、炮附子15份;所述地黄饮子颗粒通过以下步骤制备：1按原料配比取熟地黄、肉苁蓉、石斛、远志、巴戟天、茯苓、麦冬、大枣、生姜、薄荷混合，进行水提，收集水提液，浓缩，备用；所述步骤（1中的水提方法如下：将原料充分浸泡lh，第一次以20倍重量的水煮沸回流提取lh，过滤，收集提取液，滤渣再次以20倍重量的水煮沸回流提取Ih，过滤，收集提取液，合并两次提取液即得所述水提液；2按原料配比取山茱萸、五味子、石菖莆、肉桂、炮附子干燥粉碎成细粉，备用；3取步骤（1中制备的浓缩液和步骤2中制备的细粉混合，干燥粉碎成地黄饮子粉末，加入80%乙醇，制粒，干燥，过筛，即得所述地黄饮子颗粒;所述80%乙醇的用量与所述地黄饮子粉末的比例为〇.4ml:Ig;所述步骤3中制粒前还需加入乳糖;所述乳糖的加入量为地黄饮子粉末重量的1.5倍。

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