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申请/专利权人：济南爱思医药科技有限公司

申请日：2019-05-24

公开（公告）日：2019-12-03

公开（公告）号：CN110028495B

专利技术分类：..被含有杂原子的链作为键链连接的[2006.01]

专利摘要：本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种帕唑帕尼盐酸盐的制备方法。邻甲基苯胺与N‑氯代琥珀酰亚胺发生氯代反应得到2‑甲基‑5‑氯‑苯胺；再与亚硝酸类化合物反应得到6‑氯‑2H‑吲唑盐酸盐；然后发生N甲基化反应得到N‑甲基‑6‑氯‑2H‑吲唑；在二甲基亚砜参与下，经过3‑位碳原子的烷基化反应得到2,3‑二甲基‑6‑氯‑2H‑吲唑；再与2‑氯‑4‑氨基‑嘧啶和碘甲烷反应得到N‑2‑氯嘧啶‑4‑基‑N‑甲基‑2,3‑二甲基‑2H‑吲唑‑6‑胺；最后与3‑磺酸胺‑4‑甲基‑苯胺反应得到帕唑帕尼盐酸盐。本发明原料价格低廉，操作简单，操作的危险性低，避免废酸产生，反应收率高、纯度高。

专利权项：1.一种帕唑帕尼盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1邻甲基苯胺与N-氯代琥珀酰亚胺发生氯代反应得到2-甲基-5-氯-苯胺；22-甲基-5-氯-苯胺在催化剂作用下与亚硝酸类化合物反应得到6-氯-2H-吲唑盐酸盐；36-氯-2H-吲唑盐酸盐通过N的甲基化反应得到N-甲基-6-氯-2H-吲唑；4N-甲基-6-氯-2H-吲唑在二甲基亚砜参与下，经过3-位碳原子的烷基化反应得到2,3-二甲基-6-氯-2H-吲唑；5酯类化合物通过反应得到2-氯-4-氨基-嘧啶；62,3-二甲基-6-氯-2H-吲唑与2-氯-4-氨基-嘧啶和碘甲烷反应得到N-2-氯嘧啶-4-基-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺；7N-2-氯嘧啶-4-基-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺与3-磺酸胺-4-甲基-苯胺反应得到帕唑帕尼盐酸盐；其中，步骤1为：将邻甲基苯胺和二氯甲烷加入密闭反应器中，搅拌均匀并完全溶解，分批加入N-氯代琥珀酰亚胺，然后将混合物加热至回流反应，反应结束后真空浓缩，将浓缩物加入到饱和氯化钠溶液中，再用乙酸乙酯萃取，将有机相用盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到2-甲基-5-氯-苯胺；所述的邻甲基苯胺与N-氯代琥珀酰亚胺的投料量摩尔比为1:0.8～1.5；步骤2为：将2-甲基-5-氯-苯胺、醋酸酐和氯仿加入到反应器中，在室温条件下，搅拌，再加入亚硝酸类化合物、催化剂和醋酸钾，在氮气保护下，将混合物加热至回流，反应一段时间，将反应混合物真空浓缩，将浓缩物加入到1,4-二氧六环中，然后缓慢加入浓盐酸，将混合物加热至100±2℃并回流一段时间，然后降温至10±2℃，有固体析出，抽滤反应液，烘干后得到6-氯-2H-吲唑盐酸盐；所述的亚硝酸类化合物为亚硝酸异戊酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸特丁酯或亚硝酸异丙酯；步骤3采用以下两种方法中的一种：a、把6-氯-2H-吲唑盐酸盐分批加入到N,N-二甲基甲酰胺溶液中，再加入碳酸铯、碘甲烷，室温反应过夜，加入冰水淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取反应液，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，真空浓缩，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体N-甲基-6-氯-2H-吲唑；所述的6-氯-2H-吲唑盐酸盐与碳酸铯和碘甲烷的投料量摩尔比为1：1～1.5：1～1.5；b、把6-氯-2H-吲唑盐酸盐加入到二甲基亚砜溶液中，再加入甲酸，在氮气保护下缓慢滴加三乙胺，滴加完后在氮气保护下加热至150℃，反应至原料反应完全，加入冰水淬灭反应液，搅拌，再加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，真空浓缩，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体N-甲基-6-氯-2H-吲唑；所述的6-氯-2H-吲唑盐酸盐与甲酸与三乙胺的投料量摩尔比为1：2：2；步骤4为：在密闭的反应器中，把N-甲基-6-氯-2H-吲唑和叔丁醇钾加入到二甲基亚砜溶液中，在氮气保护下，加热到100±2℃，搅拌反应至N-甲基-6-氯-2H-吲唑在反应体系中的剩余量小于2％，降至10±2℃，滴加稀盐酸溶液调节反应液pH为中性，再用乙酸乙酯萃取反应液，有机相再用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑；N-甲基-6-氯-2H-吲唑和叔丁醇钾的摩尔比为1：3.5～4.5；步骤5采用以下两种方法中的一种：a、在反应器中加入甲苯和甲醇钠，搅拌均匀后，在冰水浴下，缓慢滴加甲酸乙酯和乙酸甲酯的混合溶液，控制内温在15～20℃，有少量的氢气冒出，滴加完毕，升至室温，继续搅拌反应，然后在氮气保护下，缓慢滴加溶有尿素的甲醇溶液，滴加完后，反应4-4.2h，取样通过GC检测，尿素的含量小于2％反应结束，在真空条件下，减压蒸除反应溶剂甲苯和甲醇，至于0±2℃条件下，向反应液中加入蒸馏水，滴加冰乙酸调节反应液pH为3.8-4.2，温度控制在10±2℃搅拌，再用氯仿萃取反应液，有机相浓缩，再加入氯化亚砜，在室温条件下搅拌，在真空条件下蒸除未反应完的氯化亚砜，最后加入氨水，升温至70±2℃，搅拌反应一段时间，溶液呈现浑浊状态，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌溶清，冷却至10±2℃，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静止分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到2-氯-4-氨基-嘧啶；所述的甲酸乙酯与乙酸甲酯与尿素的投料量摩尔比为1:1.2:1.2；b、在反应瓶中，把甲酰胺和氰基乙酸乙酯加入到二甲基亚砜中，再加入叔丁醇钠或叔丁醇钾；升温至一定温度反应，反应至TLC显示原料消失，趁热过滤反应液，然后把反应液倒入水中，滴加稀盐酸调节反应液为6～7，再用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后再加入甲醇，升温至60±2℃后降温至0±2℃，降温过程中有大量固体析出，真空抽滤后把固体加入氯化亚砜中，在室温条件下搅拌一段时间，在真空条件下蒸除未反应完的氯化亚砜，最后加入氨水，升温至70±2℃，搅拌反应一段时间，溶液呈现浑浊状态，向反应液中加入乙酸乙酯，搅拌溶清，冷却至10±2℃，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静止分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到2-氯-4-氨基-嘧啶；所述的氰基乙酸乙酯与甲酰胺与叔丁醇钠或叔丁醇钾的投料量摩尔比为1:2:2；所述的反应温度为80～90℃；步骤6为：在带有回流冷凝器的反应装置中，把6-氯-2,3-二甲基-2H-吲唑和2-氯-4-氨基-嘧啶加入N,N-二甲基甲酰胺中，在0±2℃条件下，在氮气保护下，缓慢滴加含有氢化钠的四氢呋喃溶液，滴加完后升温至室温，继续反应至原料反应完全，再滴加溶有碘甲烷的四氢呋喃溶液继续反应，反应完毕后把反应体系降温至10±2℃，再缓慢滴加稀盐酸，调节反应液的pH为中性，然后蒸发除去四氢呋喃，静置，再向反应液中加入饱和氯化铵溶液，再加入氯仿，搅拌后分出有机相，浓缩有机相，浓缩物再经丙酮和环己烷重结晶得到N-2-氯嘧啶-4-基-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺；步骤7为：在反应器中，把N-2-氯嘧啶-4-基-N-甲基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺和3-磺酸胺-4-甲基-苯胺加入到乙醇中，在氮气保护下，缓慢滴加浓盐酸溶液，滴加完后，搅拌升温至回流状态，HPLC监控N-2-氯嘧啶-4-基-2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺在反应体系中的剩余量小于1％，冷却至0±2℃，保持该温度搅拌，搅拌下有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼再用冷乙醇洗涤，干燥滤饼得到帕唑帕尼盐酸盐。

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