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申请/专利权人：德国癌症研究公共权益基金会

摘要：本发明涉及通式I的苯并咪唑‑2‑胺类化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定义，涉及制备所述化合物的方法，涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物及组合并且涉及所述化合物作为单独药剂或与其它活性成分组合用于制备治疗或预防疾病，特别是赘生物的药物组合物的用途。

主权项：1.式I的化合物 其中：R1代表选自以下的基团：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子或卤素原子；R5代表选自以下的基团：-C＝OOR9和-C1-C6-烷基-C＝OOR9；R6代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基，或其立体异构体或盐或它们的混合物。

全文数据：作为mlDH1抑制剂的N-薄荷基苯并咪唑类化合物[0001]本发明涉及如本文所述和所定义的通式（I的N-薄荷基苯并咪挫化合物，涉及制备所述化合物的方法，涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物及组合并且涉及所述化合物作为单独试剂或与其它活性成分结合用于制造治疗或预防疾病特别是赘生物neoplasms的药物组合物的用途。[0002]发明背景本发明涉及抑制突变的异柠檬酸脱氢酶ImIDHlR132H的化学化合物，涉及制备所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物及组合，涉及所述化合物用于制备治疗或预防疾病用的药物组合物的用途，以及涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物。[0003]异柠檬酸脱氢酶（IDH是细胞代谢中的关键酶，其将异柠檬酸转化成α-酮戊二酸并且属于2个亚类通过利用不同的电子受体来定义）。其中的两种，异柠檬酸脱氢酶1和2使用NADP+作为电子受体。IDHl位于细胞质和过氧化物酶体中，IDH2位于线粒体中，其作为TCA循环的一个组成部分，例如，在以下反应中：异柠檬酸+NADP+令α-酮戊二酸+C〇2+NADPH+Η+。[0004]两种酶均以同源二聚体的形式起作用。[0005]在多种肿瘤实体包括胶质瘤、急性骨髓性白血病AML、软骨肉瘤、胆管癌、黑色素瘤、前列腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤及其它）中，IDHl或IDH2在不同的氨基酸位置发生突变（BalssJ.ActaNeuropathol.2008年12月；1166:597-602，MardisER,NEnglJMed·2009年9月10日；361ll:1058-66，AmaryMF，JPathol·2011年7月；2243:334-43,BorgerDR,OncoIogist.2012;171:72-9,ShibataT,AmJPathol.2011年3月；1783:1395-402,GhiamAF,Oncogene.2012年8月16日；3133:3826,CairnsRA,Blood.2012年2月23日；1198:1901-3。此突变总是杂合且互斥的。已经在所述酶的催化域可靠的2-氧代戊二酸（2-oxoglutarate配位）中的关键位置处发现了这些点突变中的大部分，例如，IDH1R100、IDH1R132、IDH1G97和IDH2R140、IDH2R172DangL.，Nature,2009年12月10日；4627274:739-44。在胶质瘤中，所有非原发性胶质母细胞瘤中超过70%为IDHl突变的，在92.7%的IDHl突变的肿瘤中，精氨酸被组氨酸替代IDH1R132H。（HartmannC,ActaNeuropathol.2009年10月；1184:469-74〇[0006]那些催化残基处的野生型氨基酸的替代导致所述酶的新变体活性neomorphicactivity，其将α-酮戊二酸转化成R-2-羟基戊二酸2-HG。2_邪是代谢废物，但也是肿瘤代谢物（oncometabolite，并且据信其有助于肿瘤发生DangL·，Nature,2009年12月10日；4627274:739-44。在正常细胞中，2-HG仅以非常低的水平产生，但携带IDH突变的细胞会产生高水平的2-HG。在具有IDH突变的肿瘤中也已经发现了大量的2-HG。IDH突变也已经在患有其它具有高2-HG水平的病症的患者中有所表示，例如，在罕见的神经代谢病症其特征在于超生理水平的2-HG2-HG酸尿症）中（KranendijkM,Science.2010年10月15日；3306002:336。[0007]因此，抑制IDH突变及其新变体活性是针对肿瘤及其它IDH突变相关病症的潜在的治疗选择。[0008]W002092575A1涉及作为膜融合相关事件如输血抑制剂的苯并咪唑化合物。[0009]W003007945A1和W00204425A2尤其涉及作为RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂的苯并咪唑化合物。[0010]W02009059214A1涉及Αβ-结合苯并咪唑衍生物。[0011]W02008153701A1涉及作为KSP驱动蛋白活性抑制剂的苯并咪唑化合物。[0012]W02005121132A1涉及具有抗-HCV效果的稠合杂环化合物。[0013]ΕΡ0385850Α2公开了用于治疗心血管疾病和十二指肠溃疡的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑衍生物。[0014]W00032578Al公开了作为玻连蛋白（vitronectin受体拮抗剂的苯并咪唑化合物。[0015]W02004085425A1尤其公开了具有VEGFRKDR抑制活性的苯并咪唑化合物。[0016]EP1810677A1公开了作为GPR40受体功能调节剂的苯并咪唑化合物。[0017]EPl069124A1公开了作为ORLl-受体激动剂的2-苯并咪唑基胺化合物。[0018]W02010034796A1公开了作为属于类花生酸和谷胱甘肽代谢家族中的膜联蛋白的酶的抑制剂的苯并咪唑化合物。[0019]W02009116074A2公开了作为大麻素调节剂的取代的苯并咪唑。[0020]W003074515A1公开了作为TIE-2和或VEGFR-2抑制剂的苯并咪唑衍生物。[0021]W02005044793A2尤其公开了作为CRF受体拮抗剂的苯并咪唑化合物。[0022]W02006099379A2公开了作为β-分泌酶抑制剂的苯并唑类衍生物。[0023]W02010100249A1尤其公开了作为微粒体前列腺素Ε2合成酶-1的抑制剂的苯并咪唑化合物。[0024]W02010151441A1公开了影响SK0V3和Α2780细胞活力的苯甲酰胺衍生物。[0025]然而，上述现有技术并未描述如本文所定义的本发明的通式（I的特定的取代的苯并咪唑化合物，或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，如本文所述和定义的并在下文中称为“本发明的化合物”，或它们的药物活性。[0026]现已发现并且这构成了本发明的基础），本发明的所述化合物具有令人惊讶且有利的性质。[0027]具体而言，已发现本发明的所述化合物有效地抑制突变的异柠檬酸脱氢酶1mIDHlR132H并因而可用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，例如，血液肿瘤、实体瘤和或其转移灶，例如，白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤）、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移灶）（例如间变性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、继发性多形性胶质母细胞瘤）、胸部的肿瘤包括非小细胞和小细胞肺部肿瘤）、胃肠道肿瘤包括胆管癌）、内分泌肿瘤、乳房及其它妇科肿瘤、泌尿系肿瘤包括肾脏、膀胱和前列腺肿瘤）、皮肤肿瘤以及肉瘤包括软骨肉瘤和或其转移灶。发明内容[0028]根据第一方面，本发明涵盖了通式I的化合物：其中：R1代表卤素原子或选自以下的基团：CrC6_烧基、C3_C6_环烧基、CrC6_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、CrC6_[Ŝi代烧基、CrC6_[Ŝi代烧氧基、氨基、（Ci_C6-烧基-S-、（Ci_C6-烧基-S=0-、（Ci_C6-烧基-S=02-、（Ci_C6-齒代烧基_S_、（Ci_C6-齒代烧基-S=0-、（Ci_C6-齒代烧基-S=02-、-C=00R9、_C=0NR10R11^P-NR10R11；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子或卤素原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9、R9OC=0-C1-C6-烷基-、R9OC=0-C2-C6-烯基-、R9OC=0-C1-C6-烷氧基-、-C=0NR1。R11、R1RnNC=0-C1-C6-烷基-、R1RnNC=0-C2-C6-烯基-和R10RnNC=0-Ci_C6-烧氧基-;R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：CrC6_烧基、CrC6_烧氧基、C3_C6_环烧基、C3_C6_环烧基氧基、CrC6_[Ŝi代烧基、CrC6_[Ŝi代烧氧基和氨基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或选自以下的基团：Cl-C6_烧基和C3_C6_环烧基；R10和R11彼此独立地选自：氨和Cl_C6-烧基；或R10和R11连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烧基；所述4-6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代:C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烧基、Cl_C3-烧氧基、Cl_C3-齒代烧氧基、氨基、轻基、齒素和氨基；或所述4-6-元杂环烷基任选地被两个齒素原子取代；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。[0029]术语“取代”是指指定原子或基团上的一个或多个氢被来自指示基团的选择替代，条件是不超过指定原子在现状下的正常化合价。取代基和或变化的组合是允许的。[0030]当用于本说明书时，术语“包含”包括“由……组成”。[0031]如果在本说明书中提及“如本文所述”，其是指在本说明书中在任何前面的页中阐述的任何公开内容。[0032]如本文中所述的术语优选地具有以下含义：术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴原子。[0033]术语uC1-C6-烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1_二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2_甲基戊基、3_甲基戊基、4_甲基戊基、1-乙基丁基、2_乙基丁基、I，1-二甲基丁基、2，2_二甲基丁基、3,3_二甲基丁基、2,3_二甲基丁基、1，2_二甲基丁基或1，3_二甲基丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子（uC1-C4-烷基”），例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，更特别地具有1、2或3个碳原子（uC1-C3-烷基”），例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。[0034]术语uC1-C6-卤代烷基”是指直链或支链的饱和一价烃基团，其中术语uC1-C6-烷基”定义同上，并且其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤素原子所替代。特别地，所述卤素原子是氟。所述C1-C6-卤代烷基是，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氣乙基、2，2，2_二氣乙基、五氣乙基、3，3，3_二氣丙基或1，3_二氣丙_2_基。[0035]术语uC1-C6-烷氧基”是指式C1-C6-烷基-0-的直链或支链的饱和一价基团，其中术语uC1-C6-烷基”定义同上，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。[0036]术语T1-C6-齒代烷氧基”是指直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基，定义同上，其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤素原子所替代。特别地，所述卤素原子是氟。所述Ci-C6-卤代烧氧基是，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或五氟乙氧基。[0037]术语uC3-C6-环烷基”是指饱和一价单环烃环，其含有3、4、5或6个碳原子（uC3-C6-环烷基”）。所述C3-C6-环烷基是例如单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。[0038]术语uC3-C6-环烷基氧基”是指式C3-C6-环烷基-0-的饱和一价单环基团，其含有3、4、5或6个碳原子（uC3-C6-环烷基氧基”），其中术语uC3-C6-环烷基”定义同上，例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。[0039]术语“C2-C6-烯基”是指直链或支链的一价烃基团，其含有一个双键，并且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子（uC2-C3-烯基”）。所述烯基是，例如乙烯基ethenyl或“乙稀基”（vinyl、丙-2-稀-1-基或“稀丙基”）、丙-1-稀-1-基、丁-3-稀基、丁-2_稀基、丁-1-稀基、戊_4_稀基、戊_3_稀基、戊_2_稀基、戊-1-稀基、己_5_稀基、己_4_稀基、己_3-稀基、己稀基、己稀基、丙稀基或“异丙稀基”）、2-甲基丙稀基、1-甲基丙-2-稀基、2_甲基丙-1-稀基、1-甲基丙-1-稀基、3-甲基丁-3-稀基、2_甲基丁_3_稀基、1_甲基丁_3_稀基、3_甲基丁_2_稀基、2_甲基丁_2_稀基、1-甲基丁_2_稀基、3_甲基丁-1_稀基、甲基丁-1-稀基、1-甲基丁-1-稀基、I，1-二甲基丙_2_稀基、1-乙基丙-1-稀基、1-丙基乙稀基、1_异丙基乙稀基、4_甲基戊_4_稀基、3_甲基戊_4_稀基、2_甲基戊_4_稀基、1-甲基戊_4_稀基、4_甲基戊_3_稀基、3_甲基戊_3_稀基、2_甲基戊_3_稀基、1-甲基戊_3_稀基、4_甲基戊_2_稀基、3_甲基戊_2_稀基、2_甲基戊_2_稀基、1-甲基戊_2_稀基、4_甲基戊-1_稀基、3_甲基戊-1-稀基、2_甲基戊-1-稀基、1-甲基戊-1-稀基、3_乙基丁_3_稀基、2_乙基丁-3-稀基、I-乙基丁稀基、3-乙基丁稀基、2-乙基丁稀基、I-乙基丁稀基、3-乙基丁_1_稀基、2-乙基丁稀基、I-乙基丁稀基、2-丙基丙稀基、I-丙基丙稀基、2-异丙基丙稀基、I-异丙基丙稀基、2-丙基丙稀基、I-丙基丙稀基、2-异丙基丙_1_稀基、1_异丙基丙_1_稀基、3,3-二甲基丙-1-稀基或1-1，1_二甲基乙基）乙稀基。特别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。[0040]术语“4-至6-元杂环烷基”是指总计具有4至6个环原子的单环饱和杂环，其含有一个环氮原子和任选一个选自系列N、0或S的一个另外的环杂原子。[0041]不受此限制，所述杂环烷基可以是4元环如氮杂环丁烷基或5元环如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，2-噁唑烷基、1，3-噁唑烷基或1，3-噻唑烷基或6元环如昵啶基、吗啉基、硫代吗啉基、昵嗪基或1，2-卩惡嗪基（I，2-〇xazinanyl。[0042]如在本文中通篇所用，术语“Ci_C6”，例如，在定义“Ci_C6-烧基”、“Ci_C6-齒代烧基”、uC1-C6-烷氧基”或uC1-C6-齒代烷氧基”的上下文中，是指具有1至6个有限数目的碳原子S卩1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。[0043]另外，如本文所用，术语“C3-C6”，如在本文中通篇所用，例如，在定义uC3-C6-环烷基”的上下文中，是指具有3至8个有限数目的碳原子S卩3、4、5或6个碳原子的环烷基。[0044]当列出数值的范围时，其意在涵盖该范围内的每个值和子范围。[0045]例如，uC1-C6"意在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、CrC6、CrC5和C5-C6〇[0046]例如，“Ŭ-C3”意在涵盖C1XhC3X1-C3X1-G^PC2-C3o[0047]例如，“c3-c6”意在涵盖C3、C4、C5、C6、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、CrCdPC5-C6。[0048]通式⑴的化合物可以作为同位素变体存在。因此本发明包括通式I的化合物的一种或多种同位素变体，特别是通式I的含氘化合物。[0049]术语化合物或试剂的“同位素变体”定义为表现出构成这样的化合物的一种或多种同位素的不自然的比例的化合物。[0050]术语“通式⑴的化合物的同位素变体”定义为表现出构成这样的化合物的一种或多种同位素的不自然的比例的通式⑴的化合物。[0051]表述“不自然的比例”应理解为是指这样的同位素的比例高于其自然丰度。待在本上下文中应用的同位素的自然丰度描述在“IsotopicCompositionsoftheElements1997”，PureAppl.Chem·，701，217-235，1998中。[0052]这样的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的稳定和放射性同位素，例如分别为2H氖）、3H氣）、nC、13C、14C、15N、170、180、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、12!W31I。[0053]关于治疗和或预防本文规定的疾病，通式⑴的化合物的一种或多种同位素变体优选含有氘（“含氘的通式⑴的化合物”）。其中并入一种或多种放射性同位素，例如3H或14C的通式⑴的化合物的同位素变体可用于例如药物和或底物组织分布研究。这些同位素由于其易于并入和检测是特别优选的。可以将正电子发射同位素，例如18F或11C并入通式（I的化合物。通式⑴的化合物的这些同位素变体可用于体内成像应用。在临床前或临床研究的情况下，含氖和含13C的通式⑴的化合物可用于质谱分析H.J.Leis等人，Curr.Org.Chem.，1998，2，131。[0054]通式（I的化合物的同位素变体通常可通过本领域技术人员已知的方法，例如本文中方案和或实施例中描述的那些，通过将试剂替换为所述试剂的同位素变体，优选替换为含氘试剂制备。取决于所需氘化位点，在一些情况下，可以将来自D2O的氘直接并入化合物中或并入可用于合成这样的化合物的试剂中（Esaki等人，Tetrahedron,2006，62，10954;Esaki等人，Chem.Eur.J·，2007，13，4052。氘气也是可用于将氘并入分子中的试剂。稀属键的催化氖化H.J.Leis等人，Curr.Org.Chem.，1998，2，R.Morandi等人，J.Org.Chem.，1969，346，1889和炔属键的催化氖化Ν·Η·Khan,J.Am.Chem.Soc·，1952，7412，3018;S.Chandrasekhar等人，Tetrahedron,2011，52，3865是并入氘的快速途径。在氘气存在下，金属催化剂（S卩PcUPt和Rh可用于将含官能团的烃中的氢直接交换成氘J.G.Atkinson等人，美国专利3966781。各种氘化试剂和合成结构单元从例如CDNIsotopes,Quebec,Canada;CambridgeIsotopeLaboratoriesInc.,Andover,MA,USA和CombiPhosCatalysts,Inc·,Princeton,NJ，USA的公司商业可得。对关于氘-氢交换的技术现状的进一步信息例如在Hanzlik等人，J.Org.Chem.55，3992-3997，1990;R.P.Hanzlik等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.160，844，1989;P.J.Reider等人，J.Org.Chem.52，3326-3334，1987;Μ·Jarman等人，Carcinogenesis16⑷，683-688，1993;J.Atzrodt等人，Angew.Chem·，Int.Ed.2007，46，7744;Κ·Matoishi等人，J.Chem.Soc，Chem.Commun.2000，1519-1520;K.Kassahun等人，W02012112363中给出。[0055]术语“含氘的通式⑴的化合物”定义为通式I的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代并且其中在通式（I的化合物的每个氘化位置的氘的丰度高于氘的自然丰度，其为约0.015%。特别地，在含氘的通式（I的化合物中，在通式⑴的化合物的每个氘化位置的氘的丰度高于10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，优选高于90%、95%、96%或97%，甚至更优选在所述一个或多个位置高于98%或99%。应理解的是在各氘化位置的氘的丰度与其它一个或多个氘化位置的氘的丰度无关。[0056]将一个或多个氘原子选择性并入通式（I的化合物可改变分子的物理化学性质例如酸度[A.Streitwieser等人，J.Am.Chem.Soc.，1963，85，2759;C.L.Perrin等人，J.Am.Chem.Soc.，2007，129，4490]，碱度[C.L.Perrin等人，J.Am.Chem.Soc.，2003,125,15008；C.L.PerrininAdvancesinPhysicalOrganicChemistry,44,144;C.L.Perrin等人，J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641]，亲脂性[B.Testa等人，Int.J.Pharm.，1984，193，271]和或代谢曲线并可导致母体化合物与代谢物的比的改变或形成的代谢物的量的改变。这样的改变可导致某些治疗优点并因此在一些情况下可以是优选的。已报道了降低的代谢速率和代谢转换，其中代谢物的比改变①·J.Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol·,1999，77，79;Α·Ε·Mutlib等人，Toxicol.Appl·Pharmacol.,2000，169，102。暴露于母体药物和代谢物的这些改变对于含氘的通式（I的化合物的药效学、耐药性和效力可具有重要结果。在一些情况下，氘取代降低或消除不期望或毒性代谢物的形成并提高所需代谢物的形成（例如Nevirapine:A.M.Sharma等人，Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410;Uetrecht等人，ChemicalResearchinToxicology,2008,21,9,1862；Efavirenz:A.E.Mutlib等人，Toxicol.Appl·Pharmacol·,2000,169,102。在其它情况下，氖化的主要作用是降低全身清除率。因此，化合物的生物半衰期提高。潜在的临床益处可包括保持相似的系统暴露和降低的峰值水平和增加的谷水平的能力。这可导致降低的副作用和提高的效力，取决于具体化合物的药代动力学药效学关系。讳地普隆（A.J.Morales等人，Abstract285,The15thNorthAmericanMeetingoftheInternationalSocietyofXenobiotics,SanDiego,CA,2008年10月12-16日）、ML-337C.J.Wenthur等人，了·Med.Chem·,2013,56,5208和奥当卡替（K.Kassahun等人，W02012112363是该氘效果的实例。已报道了另一些情况，其中降低的代谢速率导致增加的药物暴露而没有改变全身清除率（例如Rofecoxib:F.Schneider等人，Arzneim.Forsch.Drug.Res.，2006，56，295;Telaprevir:F.Maltais等人，J.Med.Chem.，2009，52，7993。显不该效果的氘化的药物可具有降低的给药需要例如降低的给药数或降低的剂量以达到所需效果）和或可产生降低的代谢物负载。[0057]通式（I的化合物可具有多个代谢的潜在攻击位点。为了优化上述物理化学性质和代谢曲线的效果，可以选择具有一种或多种氘-氢交换的特定模式的含氘的通式⑴的化合物。特别地，一种或多种含氘的通式（I的化合物的一个或多个氘原子连接至碳原子和或位于通式I的化合物的作为代谢酶，例如细胞色素P45O的攻击位点的这些位置。[0058]在另一个实施方案中，本发明涉及含氘的通式⑴的化合物，其具有1、2、3或4个氘原子，特别地具有1、2或3个氘原子。[0059]在另一个实施方案中，本发明涉及含氘的通式I的化合物，其包含一个或多个选自⑶3和OCD3的基团。[0060]当本文中使用术语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，其也用于意指单个化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。[0061]所谓“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指化合物足够稳健以承受从反应混合物中分离至纯度的可用程度以及配制成有效的治疗剂。[0062]根据所需的多种取代基的位置和属性，本发明的化合物任选地含有一个或多个不对称中心。不对称的碳原子可以以⑻或S构型存在，其可以产生外消旋混合物在单个不对称中心的情况下和非对映异构混合物在多个不对称中心的情况下）。在某些情况中，不对称性也可能由于围绕给定键例如，邻接特定化合物的两个取代的芳族环的中间键的旋转受限而存在。[0063]本发明的化合物任选地含有不对称的硫原子，如不对称的亚砜，其具有结构：，例如，其中*表示可以与该分子的其余部分结合的原子。[0064]环上的取代基也可以以顺式或反式形式存在。预期所有此类构型（包括对映异构体和非对映异构体均包括在本发明的范围内。[0065]优选的化合物是产生更理想的生物活性的那些。本发明的化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或者外消旋混合物或非对映异构混合物也包括在本发明的范围内。此类物质的纯化和分离可以通过本领域中已知的标准技术来实现。[0066]光学异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物而获得，例如，通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构的盐或形成共价的非对映异构体。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以基于其物理和或化学差异通过本领域中已知的方法例如，通过色谱法或分级结晶）分离成其单独的非对映异构体。然后使光学活性碱或酸从分离的非对映异构的盐中释放。分离光学异构体的一种不同的方法涉及使用具有或不具有常规衍生化的手性色谱法（例如，手性HPLC柱），优化选择以使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，例如，在所有常规可选的之中，尤其是ChiracelOD和Chiracel0J。具有或不具有衍生化的酶促分离也是可用的。本发明的光学活性化合物同样可以使用光学活性原料通过手性合成获得。[0067]为了限定彼此不同类型的异构体，参考IUPACRulesSectionEPureApplChem45,11-30,1976〇[0068]本发明包括本发明的化合物的所有可能的立体异构体，以单一立体异构体的形式或以所述立体异构体的任何混合物例如任意比率的R-或S-异构体或者E-或Z-异构体）的形式。本发明的化合物的单一立体异构体例如单一的对映异构体或单一的非对映异构体）的分离通过任何合适的现有技术方法如，例如色谱法，尤其是手性色谱法来实现。[0069]另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，所述N-氧化物的定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。[0070]本发明还涉及如本文所公开的化合物的可用形式，如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐尤其是可药用盐和共沉淀物。[0071]本发明的化合物可以水合物或以溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂特别是例如水、甲醇或乙醇作为该化合物的晶格的结构元件。极性溶剂特别是7JO的量可以化学计量或非化学计量的比率存在。在化学计量的溶剂合物例如水合物）的情况下，可能分别是半-hemi-或semi-、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。[0072]另外，本发明的化合物可以以游离形式存在，例如作为游离碱或作为游离酸或作为两性离子，或可以以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是药学中常用的任何可药用有机或无机加成盐。[0073]术语“可药用盐”指代本发明的化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge,等人“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977，66，1_19〇[0074]本发明的化合物的合适的可药用盐可以是，例如，带有氮原子例如在链上或在环上）的本发明的化合物其具有足够的碱性）的酸加成盐，如与无机酸例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸bisulfuricacid、磷酸或硝酸或与有机酸例如，甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、i^一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-4-羟基苯甲酰基苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸digluconicacid、3-羟基-2-萘酸、烟酸、扑酸pamoicacid、果胶酯酸pectinicacid、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、褐藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸hemisulfuricacid或硫氰酸）的酸加成盐。[0075]另外，本发明的化合物其具有足够的酸性的另一种合适的可药用盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐或镁盐）、铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱的盐例如与N-甲基葡糖胺的盐、与二甲基葡糖胺的盐、与乙基葡糖胺的盐、与赖氨酸的盐、与二环己基胺的盐、与1，6_己二胺的盐、与乙醇胺的盐、与葡糖胺的盐、与肌氨酸的盐、与丝氨醇的盐、与三羟甲基氨基甲烷的盐、与氨基丙二醇的盐、与sovak-碱的盐、与1-氨基-2,3,4-丁三醇的盐）。此外，可以用此类试剂将碱性含氮基团季铵化为低级烷基卤化物（如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物）；二烷基硫酸盐（如二甲基、二乙基和二丁基硫酸盐；以及二戊基硫酸盐）、长链卤化物（如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物）、芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物及其它。[0076]本领域技术人员还将认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过使所述化合物与适当的无机或有机酸经由多种已知方法中的任一种反应来制备。可替代地，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过使本发明的化合物与适当的碱经由多种已知方法反应来制备。[0077]本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐，以单一盐的形式或以所述盐的任意比率的任何混合物的形式。[0078]在本文中，特别是在中间体合成以及本发明的实施例的实验部分中，当化合物以与相应的碱或酸的盐形式提及时，如通过相应的制备和或纯化过程获得的所述盐形式的精确化学计量组成，在大多数情况下，是未知的。[0079]除非另外指明，否则化学名称或结构式的后缀例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“XHCl”、“xCF3COOH'“XNa+”）应当理解为并非化学计量规格，而仅仅是盐的形式。[0080]这类似地适用于其中已经通过所述的制备和或纯化过程而以溶剂合物（如具有如果限定的话未知化学计量组成的水合物的形式获得其合成中间体或示例性化合物或盐的情况。[0081]如本文所用，术语“体内可水解的酯”应当理解为意指含有羧基或羟基的本发明的化合物的体内可水解的酯，例如，可药用酯，其在人体内或动物体内经水解以产生母体酸或醇。对于羧基的合适的可药用酯包括例如烷基酯、环烷基酯和任选取代的苯基烷基酯，特别是苄基酯、C1-C6烧氧基甲基酯（例如甲氧基甲基酯KC1-C6烧酰基氧基甲基酯（例如特戊酰基氧基甲基酯）、2_苯并[c]呋喃酮基酯phthalidylesters、C3-C8环烧氧基-羰基氧基-C1-C6烧基酯例如1-环己基羰基氧基乙基酯）；1，3_二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯）^PC1-C6-烷氧基羰基氧基乙基酯（例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯），并且可以在本发明化合物中的任意羧基处形成。[0082]含有羟基的本发明的化合物的体内可水解的酯包括无机酯（如磷酸酯）和[α]_酰氧基烷基醚以及相关化合物，作为所述酯的体内水解分解的结果，以得到母体羟基。[α]_酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2_二甲基丙酰基氧基甲氧基。对于羟基的体内可水解的酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基（以得到烷基碳酸酯）、二烷基氨基甲酰基和N-二烷基氨基乙基-N-烷基氨基甲酰基（以得到氨基甲酸酯）、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明涵盖所有此类酯。[0083]此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，以单一多晶型物的形式或以超过一种多晶型物的任意比率的混合物的形式。[0084]在一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R1代表卤素原子或选自以下的基团：Cl-C6_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C6_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C6_[ii代烧基和Cl-C6_卤代烷氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子或卤素原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C6-烷基-;R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：Cl-C6_烧基、Cl-C6_烧氧基、C3_C6_环烧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C6_[ii代烧基和Cl-C6_卤代烷氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或C1-C6-烷基；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。[0085]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R1代表卤素原子或选自以下的基团：Cl-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C3_[ii代烧基和Cl-C3_卤代烷氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子或卤素原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C3-烷基-;R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：Cl-C3_烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C3_[ii代烧基和Cl-C3_卤代烷氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或C1-C3-烷基；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。[0086]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R1代表选自以下的基团：C1-C3-烧基、C1-C3-烧氧基和C1-C3-齒代烧氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C2-烷基-;R6代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烧基和C1-C3-烧氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或C1-C3-烷基；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。[0087]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R1代表选自以下的基团：异丙基、异丙氧基和三氟甲氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C2-烷基-;R6代表氢原子或选自以下的基团：甲基和甲氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或甲基；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。[0088]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R1代表选自以下的基团：甲基、异丙氧基和三氟甲氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C2-烷基-;R6代表氢原子或选自以下的基团：甲基和甲氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或甲基；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。[0089]在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式I-a的化合物：其中：R1代表卤素原子或选自以下的基团：Cl-C6_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C6_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C6_[ii代烧基和Cl-C6_卤代烷氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子或卤素原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C6-烷基-;R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：Cl-C6_烧基、Cl-C6_烧氧基、C3_C6_环烧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C6_[ii代烧基和Cl-C6_卤代烷氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或C1-C6-烷基；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。[0090]在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式I-a的化合物：其中：R1代表选自以下的基团：C1-C3-烧基、C1-C3-烧氧基和C1-C3-齒代烧氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C2-烷基-;R6代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烧基和C1-C3-烧氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或C1-C3-烷基；或其N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。[0091]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式I-a的化合物，其中：R1代表选自以下的基团：异丙基、异丙氧基和三氟甲氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C2-烷基-;R6代表氢原子或选自以下的基团：甲基和甲氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或甲基；或其N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。[0092]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式I-a的化合物，其中：R1代表选自以下的基团：甲基、异丙氧基和三氟甲氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C2-烷基-;R6代表氢原子或选自以下的基团：甲基和甲氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或甲基；或其N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。[0093]应理解，本发明涉及在上述通式（I的化合物的本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。[0094]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R1代表齒素原子或选自以下的基团:Cl-C6-烧基、C3-C6-环烧基、Cl_C6-烧氧基、C3-C6-环烧基氧基、Cl_C6-齒代烧基、Cl_C6-齒代烧氧基、氨基、（Cl_C6-烧基-S-、（Cl_C6-烧基-S=0-、（Ci-C6_烧基_S=02_、（Ci-C6_[ii代烧基_S-、（Ci-C6_[ii代烧基_S=0（Ci-C6_[ii代烷基-s=02-、-c=0OR9、-C=0NR10R11和-NR10R11。[0095]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R1代表齒素原子或选自以下的基团:Cl-C6-烧基、C3-C6-环烧基、Cl_C6-烧氧基、C3-C6-环烧基氧基、Cl_C6-齒代烧基和Cl_C6-齒代烧氧基。[0096]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R1代表齒素原子或选自以下的基团:Ci-C3-烧基、C3-C6-环烧基、C1-C3-烧氧基、C3-C6-环烧基氧基、C1-C3-齒代烧基和C1-C3-齒代烧氧基。[0097]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R1代表选自以下的基团:C1-C3-烷基、C1-C3-烧氧基和C1-C3-卤代烷氧基。[0098]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R1代表选自以下的基团：异丙基、异丙氧基和三氟甲氧基。[0099]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R4代表氢原子或卤素原子。[0100]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R4代表氢原子。[0101]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R4代表卤素原子。[0102]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R2、R3、R7和R8代表氢原子。[0103]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R5代表选自以下的基团：-C=0OR9、R9OC=0-C1-C6-烷基）-、R9OC=0-C2-C6-烯基-、R90C=0-C1-C6-烷氧基-、-C=0NR1。R'R1。R11NC=0-C1-C6-烧基-、R10RnNC=0-C2-C6-烯基-和RiqRnNC=0-C1-C6-烷氧基_。[0104]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C6-烧基_。[0105]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C3-烧基_。[0106]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C2-烧基_。[0107]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：CrC6_烧基、CrC6_烧氧基、C3_C6_环烧基、C3_C6_环烧基氧基、CrC6_[Ŝi代烧基、CrC6_[Ŝi代烧氧基和氨基。[0108]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：Cl-C6_烧基、Cl-C6_烧氧基、C3_C6_环烧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C6_[ii代烧基和Cl-C6_卤代烷氧基。[0109]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：Cl-C3_烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C3_[ii代烧基和Cl-C3_卤代烷氧基。[0110]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R6代表氢原子或选自以下的基团:C1-C3-烷基和C1-C3-烧氧基。[0111]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R6代表氢原子或选自以下的基团：甲基和甲氧基。[0112]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R9代表氢原子或选自以下的基团:C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基。[0113]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R9代表氢原子或C1-C6-烷基。[01M]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R9代表氢原子或C1-C3-烷基。[0115]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R9代表氢原子或甲基。[0116]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R1t3和R11彼此独立地选自：氢和-〇5_烷基；或R1t3和R11连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基；所述4-6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代:C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、氨基、轻基、齒素和氨基；或所述4-6-元杂环烷基任选地被两个齒素原子取代。[0117]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R1t3和R11彼此独立地选自：氢和-〇5_烷基。[0118]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中：R1t3和R11连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基；所述4-6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代:C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、氨基、轻基、齒素和氨基；或所述4-6-元杂环烷基任选地被两个齒素原子取代。[0119]在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式I-a的化合物：其中妒、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7和1?8如对于上述通式0的化合物所定义。[0120]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式I-a的化合物，其中：R1代表选自以下的基团:C1-C3-烷基、C1-C3-烧氧基和C1-C3-卤代烷氧基。[0121]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式I-a的化合物，其中：R1代表选自以下的基团：异丙基、异丙氧基和三氟甲氧基。[0122]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式I-a的化合物，其中：R1代表选自以下的基团：甲基、异丙氧基和三氟甲氧基。[0123]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式I-a的化合物，其中：R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C2-烧基_。[0124]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式I-a的化合物，其中：R6代表氢原子或选自以下的基团:C1-C3-烷基和C1-C3-烧氧基。[0125]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式I-a的化合物，其中：R6代表氢原子或选自以下的基团：甲基和甲氧基。[0126]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式I-a的化合物，其中：R9代表氢原子或C1-C3-烷基。[0127]在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式I-a的化合物，其中：R9代表氢原子或甲基。[0128]应理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。[0129]还更特别地，本发明涵盖通式⑴和（I-a的化合物，其在本文的下述实施例部分公开。[0130]根据另一方面，本发明涵盖制备本发明的化合物的方法，所述方法包括如本文的实验部分中所述的步骤。[0131]根据另一方面，本发明涵盖可用于制备上述通式（I和（I-a的化合物的中间体化合物。[0132]特别地，本发明涵盖通式III和III-a的中间体化合物：其中R4、R5、R6和R7如对于上述通式I的化合物所定义;和通式V和V-a的中间体化合物：其中R4、R5、R6和R7如对于上述通式I的化合物所定义。[0133]还更特别地，本发明涵盖在本文的下述实施例部分中公开的中间体化合物。[0134]根据另一个方面，本发明涵盖通式（III和（III-a的中间体化合物用于制备如上所述通式（I和（I-a的化合物的用途：其中R4、R5、R6和R7如对于上述通式I的化合物所定义。[0135]根据还另一个方面，本发明涵盖通式〇〇和V-a的中间体化合物用于制备如上所述通式（I和（I-a的化合物的用途：其中R4、R5、R6和R7如对于上述通式I的化合物所定义。[0136]根据另一方面，本发明涉及如上所述的通式（I或（I-a的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其可药用盐或它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。[0137]根据另一方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的通式I或（I-a的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其可药用盐）或它们的混合物，以及可药用稀释剂或载体。[0138]具体而言，药物组合包含：-一种或多种选自如上所述的通式I或I-a的化合物的第一活性成分，以及-一种或多种选自化疗抗癌剂见下）的第二活性成分。[0139]根据另外的方面，本发明涉及如上所述的通式⑴或（I-a的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其可药用盐或它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。[0140]根据另一方面，本发明涉及如上所述的通式（I或（I-a的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其可药用盐或它们的混合物用于制备预防或治疗疾病用的药物的用途。[0141]前面提到的疾病特别是不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体来讲，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和或其转移灶，例如，白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移灶）、胸部的肿瘤包括非小细胞和小细胞肺部肿瘤）、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳房及其它妇科肿瘤、泌尿系肿瘤包括肾脏、膀胱和前列腺肿瘤）、皮肤肿瘤以及肉瘤和或其转移灶。[0142]实验部分下表1列出了在本段和中间体实施例以及实施例部分中所用的未在正文中解释的缩写。NMR峰形式按照其在谱图中出现的进行说明，不考虑可能的更高阶效应。化学名称使用A⑶labs的ICS命名工具生成。在一些情况下，使用市售试剂的公认名称代替ICS命名工具所生成的名称。[0143]表1:缩写[0144]其它缩写本身具有其对于技术人员而言惯用的含义。[0145]通过以下实施例（其并不意味着以任何方式限制本发明）说明了本申请中所述的本发明的各个方面。[0146]化合物的合成概述）下列方案和一般程序说明了本发明的通式（I的化合物的一般合成路线，而并非意图进行限制。对于本领域技术人员明显的是，如方案1和2中所示例的转化的顺序可以各种方式修改。因此，方案1和2中所示例的转化的顺序并非旨在进行限制。另外，可以在所示例的转化之前和或之后实现取代基例如残基R1、!?4、!?5和R6的相互转换。这些修改可以是诸如保护基团的引入、保护基团的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或其它本领域技术人员已知的反应。这些转化包括引入官能的那些，其允许取代基的进一步相互转换。合适的保护基团及其引入和裂解是本领域技术人员熟知的（参见例如TUreene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，机ley1999〇[0147]方案I:其中妒、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7和1?8如上定义，并且代表卤素原子。[0148]可以在合适的溶剂，例如四氢呋喃或乙腈中并且在合适的碱，例如碳酸钾或三乙胺的存在下，在室温至溶剂的沸点的温度下，通常在50-90°C下通过用通式2的胺亲核取代由通式1的硝基芳烃获得通式3的硝基苯胺类化合物。代替使用通式2的胺，也可以使用其对应的铵盐。硝基芳烃1和胺2或其对应的铵盐是市售的已知化合物或可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。[0149]通式（III的二胺继而可以通过还原由通式3的硝基苯胺类化合物获得。对于还原，可以应用本领域技术人员已知的所有方法。可以在氢气气氛下，在Ibar至100bar的压力下，在合适的溶剂，例如乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇或乙醇或其混合物中并在金属催化剂，例如炭载钯的存在下，在〇°C至溶剂的沸点的温度下，通常在室温下将硝基苯胺类化合物3氢化。可能需要添加合适的酸，例如盐酸或乙酸。或者，可以用铁氯化铵或氯化锡（II，在合适的溶剂，例如水、甲醇或乙醇或其混合物中，在室温至溶剂的沸点的温度下，通常在70°C下还原通式3的硝基苯胺类化合物。[0150]可以使式（III的经适当官能化的二胺与通式（IV的异硫氰酸酯thioisocyanates在合适的溶剂，例如四氢呋喃中并在碳二亚胺，例如二异丙基碳二亚胺或EDC的存在下，在TC至溶剂的沸点的温度下，通常在70°C下反应。异硫氰酸酯（IV是市售的已知化合物或可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。[0151]方案2:其中妒、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7和1?8如上定义。[0152]或者，通式⑴的化合物可以根据方案2获自氯苯并咪唑类化合物V。可使经适当官能化的氯苯并咪唑类化合物V与通式VI的苯胺类化合物在合适的溶剂，例如NMP中，在室温至溶剂的沸点的温度下，通常在ll〇°C下反应。苯胺类化合物VI是市售的已知化合物或可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。[0153]氯苯并咪唑类化合物〇〇继而可以通过与氯化剂，例如三氯氧磷在室温至试剂的沸点的温度下，通常在l〇5°C下反应由通式4的苯并咪唑酮类化合物获得。通式4的苯并咪唑酮类化合物可以通过与碳酸等同物，例如CDI、光气或光气衍生物，在合适的溶剂，例如DMF或四氢呋喃中，在室温至溶剂的沸点的温度下，通常在50°C下反应由通式（III的经适当官能化的二胺合成。[0154]根据一个实施方案，本发明还涉及制备如上所述的通式⑴的化合物的方法，所述方法包括使通式III的中间体化合物：其中R4、R5、R6和R7如对于上述通式I的化合物所定义，与通式IV的化合物反应：其中R\R2和R3如对于上述通式I的化合物所定义，由此产生通式I的化合物的步骤：其中妒、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7和1?8如对于上述通式0的化合物所定义。[0155]根据另一个实施方案，本发明还涉及制备如上所述的通式I-a的化合物的方法，所述方法包括使通式ΙΙΙ-a的中间体化合物：其中R4、R5、R6和R7如对于上述通式I的化合物所定义，与通式IV的化合物反应：其中R\R2和R3如对于上述通式I的化合物所定义，由此产生通式I-a的化合物的步骤：其中妒、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7和1?8如对于上述通式0的化合物所定义。[0156]根据另一个实施方案，本发明还涉及制备如上所述的通式（I的化合物的方法，所述方法包括使通式V的中间体化合物：其中R4、R5、R6和R7如对于上述通式I的化合物所定义，与通式VI的化合物反应：其中R\R2、R3和R8如对于上述通式I的化合物所定义，由此产生通式I的化合物的步骤：其中妒、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7和1?8如对于上述通式0的化合物所定义。[0157]根据另一个实施方案，本发明还涉及制备如上所述的通式I-a的化合物的方法，所述方法包括使通式V-a的中间体化合物：其中R4、R5、R6和R7如对于上述通式I的化合物所定义，与通式VI的化合物反应：其中R\R2、R3和R8如对于上述通式（I的化合物所定义，由此产生通式I-a的化合物的步骤：其中妒、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7和1?8如对于上述通式0的化合物所定义。[0158]总则所有未在实验部分中描述其合成的试剂均是市售或是已知的化合物或可以由本领域技术人员通过已知方法从已知化合物形成。[0159]根据本发明的方法所制成的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员熟知的并且对于同一种化合物可能有若干种纯化方法。在一些情况下，可能不必纯化。在一些情况下，所述化合物可通过结晶纯化。在一些情况下，可使用合适的溶剂将杂质搅拌出。在一些情况下，所述化合物可通过色谱法纯化，特别是快速柱色谱法，使用例如预填充硅胶筒（例如BiotageSNAP筒KP-Sil®或ΚΡ-ΝΗ®并结合Biotage自动纯化仪autopurifier系统（SP4®或IsoleraFour®和洗脱剂（如己烧乙酸乙酯或二氯甲烧甲醇的梯度）。在一些情况下，所述化合物可通过制备型HPLC纯化，使用例如配备有二极管阵列检测器和或在线on-line电喷雾离子化质谱仪的Waters自动纯化仪并结合合适的预填充反相柱和可含有添加剂如三氟乙酸、甲酸或氨水的洗脱剂如水和乙腈的梯度）。[0160]在一些情况下，如上所述的纯化方法可以提供其盐形式具有足够的碱性或酸性官能的本发明的那些化合物，例如，在具有足够碱性的本发明的化合物的情况下例如三氟乙酸盐或甲酸盐或在具有足够酸性的本发明的化合物的情况下（例如铵盐）。此类盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别被转化成其游离碱或游离酸的形式，或以盐的形式用于后续生物测定中。应当理解，如本文中所分离并描述的本发明的化合物的特定形式例如盐、游离碱等不一定是可以将所述化合物应用于生物测定以对特异性生物活性进行定量的唯一形式。[0161]UPLC-MS标准程序如下所述实施分析型UPLC-MS。除非指明负离子模式ES-，否则质量mz由正离子模式的电喷雾离子化来报告。[0162]在大多数情况下，使用方法A。如果不是，则会指明。[0163]UPLC-MS方法A仪器：WatersAcquityUPLC-MSSQD3001;柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.Imm;洗脱剂A:水+0.1%甲酸，洗脱剂B:乙腈;梯度:0-1.6min1-99%B，1.6-2.0min99%B;流速0.8mLmin;温度：60°C;进样：2yL;DAD扫描：210-400nm。[0164]UPLC-MS方法B仪器：WatersAcquityUPLC-MSSQD3001;柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm;洗脱剂A:水+0.2%氨，洗脱剂B:乙腈;梯度:0-1.6min1-99%Β，1·6-2·0min99%B;流速0.8mLmin;温度：60°C;进样：2yL;DAD扫描：210-400nm;ELSD〇[0165]UPLC-MS方法C仪器：WatersAcquityUPLC-MSZQ4000;柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm;洗脱剂A:水+0.05%甲酸，洗脱剂B:乙腈+0.05%甲酸;梯度:0-1.6min1-99%B，1.6-2.0min99%B;流速0.8mLmin;温度：60°C;进样：2yL;DAD扫描：210-400nm。[0166]UPLC-MS方法D仪器：WatersAcquityUPLC-MSZQ4000;柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm;洗脱剂A:水+0.2%氨，洗脱剂B:乙腈;梯度:0-1.6min1-99%Β，1·6-2·0min99%B;流速0.8mLmin;温度:60°C;进样：2yL;DAD扫描：210-400nm;ELSD〇[0167]UPLC-MS方法E仪器：WatersAcquityUPLC-MSZQ2000;柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm;洗脱剂A:水+0.1%甲酸，洗脱剂B:乙腈;梯度:0-1.6min1-99%B，1.6-2.0min99%B;流速0.8mLmin;温度:60°C;进样：IyL;DAD扫描：210-400nm;ELSD〇[0168]UPLC-MS方法F仪器：WatersAcquityUPLC-MSZQ2000;柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm;洗脱剂A:水+0.2%氨，洗脱剂B:乙腈;梯度:0-1.6min1-99%Β，1·6-2·0min99%B;流速0.8mLmin;温度:60°C;进样：IyL;DAD扫描：210-400nm;ELSD〇[0169]NMR峰形式按照其在谱图中出现的进行说明，不考虑可能的更高阶效应。[0170]所获得的通式（I的苯并咪唑可以是手性的并且可以通过手性HPLC分离成其非对映异构体和或对映异构体。[0171]中间体中间体1-13-氨基_4-{[11?，25,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯步骤1:4-{[11?，25,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-3-硝基-苯甲酸甲酯将770mg3.86mmol4-氣-3-硝基苯甲酸甲酯（商业可得和600mg3.86mmol1R，2S，5R-5-甲基-2-丙-2-基环己-1-胺CAS2216-54-8并入46mL四氢呋喃中。添加587mg4.25mmol碳酸钾后，将反应混合物在50°C下加热过夜。经玻璃纤维过滤器滤出固体，用乙酸乙酯洗涤并丢弃。用水50mL和乙酸乙酯80mL稀释滤液。用力搅拌15分钟后，分离有机相。将有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发后，以定量收率获得产物并且其不经进一步纯化即用于下一步骤。[0172]UPLC-MSESI+:[M+H]+=335;Rt=1.67min方法D。[0173]步骤2:3-氨基-4-{[IR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-苯甲酸甲酯将来自步骤1的1.35g4.04mmol的4-{[lR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-3_硝基苯甲酸甲酯溶解在甲醇（17ml和四氢呋喃40ml的混合物中。在添加0.35g0.40mmolPdC10%Pd后，将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌2小时。经玻璃纤维过滤器滤出催化剂并用乙酸乙酯洗涤。在蒸发溶剂后，获得1.2g97%的3-氨基Ι-ΐ：[IR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯。[0174]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ[ppm]=0.66d,3H,0.84-0.92m,6Η,1.03-1.16m,1Η,1.28-1.38m,1Η,1.42-1.56m,1Η,1.62-1.78m,2Η,1.94-2.01m,1Η,2.10-2.20m,1Η,3.71s.,3Η,4.85mc,2Η,6.49d,1Η,7.13-7.21m,2Η。[0175]中间体1-25-氨基_4-{[11?，25,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-2-甲基-苯甲酸甲酯类似于中间体1-1由4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯CAS1163287-01-1和（IR,2S，5R-5-甲基-2-丙-2-基环己-1-胺CAS2216-54-8根据中间体1-1的步骤1和2制备标题化合物。[0176]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ[ppm]=0.66d,3H,0.83-0.91m,6Η,1.02-1.15m,1Η,1.24-1.35m,1Η,1.41-1.57m,1Η,1.61-1.75m,2Η,1.92-2.00m,1Η,2.07-2.19m,1Η,2.38s,3Η,3.68s.,3Η,4.52me,2Η,4.75d,1Η,6.30s,1Η,7.14s,1Η.UPLC-MSESI+:[Μ+Η]+=319;Rt=1.56min方法F。[0177]中间体I-35-氨基_4-{[11?，25,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸甲酯类似于中间体1-1由4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯CAS151793-17-8和（IR,2S，5R-5-甲基-2-丙-2-基环己-1-胺CAS2216-54-8根据中间体1-1的步骤1和2制备标题化合物。[0178]UPLC-MSESI+:[M+H]+=335;Rt=1.42min方法F。[0179]中间体1-43-氨基-4-{[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}苯基-乙酸甲酯步骤1:4_{[IR,2S,5R_2_异丙基_5_甲基环己基]氨基}_3_硝基-苯基）乙酸甲酯将3_4-氟-3-硝基苯基）丙酸甲酯（823mg,3.8mmol,CAS226888-37-5在1,4-二氧杂环己烷21mL中的溶液用600mg3.86mmolIR,2S，5R-5-甲基-2-丙-2-基环己-1-胺CAS2216-54-8和碳酸铯（1.25g，3.8mmol处理，温热至90°C并在该温度下搅拌72h。冷却至室温后，滤出沉淀物并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩并将获得的残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各相并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水（两次）和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩以产生标题化合物（1.02g，75%，其不进行进一步纯化。[0180]UPLC-MSESI+:[M+H]+=349;Rt=1.64min方法F。[0181]步骤2:3_氨基_4_{[IR,2S，5R_2_异丙基_5_甲基环己基]氨基}-苯基）乙酸甲酯类似于中间体1-1的步骤2,由（4-{[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-3-硝基-苯基）乙酸甲酯来自步骤1的产物制备标题化合物。[0182]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ[ppm]=0.67d,3H,0.82-0.91m,6Η,1.00-1.15m,1Η,1.22-1.32m,1Η,1.37-1.50m,1Η,1.61-1.74m,2Η,1.96-2.04m,1Η,2.22-2.31m,1Η,3.57s,3Η,3.93mc,1Η,4.51mc,2Η,6.30-6.44m,3Η。[0183]UPLC-MSESI+:[Μ+Η]+=319;Rt=1.55min方法Β。[0184]中间体I-55-氨基_4-{[11?，25,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-2-甲基苯基）乙酸甲酯步骤1:4-氟-2-甲基-5-硝基苯基）乙酸将4_氟-2-甲基苯基）乙酸6g，35mmolCAS407640-40-8悬浮在浓硫酸36ml中并冷却至10°C。然后逐滴添加硝酸（1.8mL，90%和硫酸（2.6mL，浓）的混合物，将反应混合物在-l〇°C下搅拌Ih并倒在冰上。滤出沉淀物并干燥以产生6.46g84%的标题化合物。[0185]1H-NMR400MHz，DMSO-I6:δ[ppm]=2.31s，3H，3.75s，2H，7.45d,IH,8.05d,1H。[0186]步骤2:4-氟-2-甲基-5-硝基苯基）乙酸甲酯将来自步骤1的4_氟-2-甲基-5-硝基苯基）乙酸9g，42mmol在甲醇78mL中的溶液在冰浴中冷却并用浓硫酸3.50当量，7.8mL，147mmol逐滴处理。在添加后，将混合物温热至室温并在该温度下搅拌24h。将反应混合物在真空中浓缩至一半的体积，用乙酸乙酯稀释并用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生标题化合物8.7g90%。[0187]1H-NMR400MHz，DMSO-I6:δ[ppm]=2.32s，3H，3.64s，3H，3.88s,2H,7.48d,IH,8.09d,1H。[0188]步骤3:5_氨基_4_{[IR,2S,5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}_2_甲基苯基）乙酸甲酯类似于中间体1-4步骤1，然后类似于中间体1-1步骤2氢化由（4-氟-2-甲基-5-硝基苯基）乙酸甲酯（来自步骤2的产物和（11?，25,51?-5-甲基-2-丙-2-基环己-1-胺制备标题化合物。[0189]UPLC-MSESI+:[M+H]+=363;Rt=1.66min方法F。[0190]中间体1-65-氨基_4-{[11?，25,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-2-甲氧基苯基）乙酸甲酯步骤I:2,4-二氣-5-硝基苯基）乙酸将2,4-二氟苯基）乙酸商业可得）（6g,34mmol悬浮在浓硫酸36mL中并冷却至0°C。然后逐滴添加硝酸（1.8mL，90%和硫酸2.5mL，浓）的混合物，将反应混合物在0°C下搅拌Ih并倒在冰上。滤出沉淀物并干燥以产生6.9g91%的标题化合物。[0191]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ[ppm]=2.77s,2H,7.65-7.77m,1Η,8.32t,1Η12.71s,1Η。[0192]UPLC-MSESI+:[Μ+Η]+=232;Rt=1.03min方法Ε。[0193]步骤2:2,4-二氟-5-硝基苯基）乙酸甲酯将来自步骤1的（2,4_二氟-5-硝基苯基）乙酸（10g，46mmol在甲醇85mL中的溶液在冰浴中冷却并用浓硫酸3.50当量，8.6mL，161mmol逐滴处理。在添加后，将混合物温热至室温并在该温度下搅拌24h。将反应混合物在真空中浓缩至一半的体积，用乙酸乙酯稀释并用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生标题化合物（10.5g，98%。[0194]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ[ppm]=3.66s,2Η,3.91s,3Η,7.69-7.80m,1Η,8.36t,1Η。[0195]步骤3:2_氣_4_{[IR,2S,5R_2_异丙基_5_甲基环己基]氨基}_5_硝基苯基）乙酸甲酯类似于中间体1-1步骤1由（2,4-二氟-5-硝基苯基）乙酸甲酯步骤2和（IR,2S，5R-5_甲基_2-丙基环己胺CAS2216-54-8制备标题化合物。[0196]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ[ppm]=0.72d,3H,0.85-0.92m,6H,1.07-1.20m,1Η,1.38-1.47m,1Η,1.55-1.74m,3Η,1.90-2.02m,2Η,3.64s,3Η,3.69s,2Η,7.10d,1Η,8.04d,1Η,8.16d,1Η〇[0197]UPLC-MSESI+:[Μ+Η]+=367;Rt=1.65min方法F。[0198]步骤4:4-{[lR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-2-甲氧基-5-硝基苯基）乙酸甲酯将（2-氟-4-{[1R，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-5_硝基苯基）-乙酸甲酯1.7g，4.6mmol,来自步骤3的产物）悬浮在甲醇40mL中并用甲醇中的甲醇钠（8.7mL,46mmol，30%溶液在室温下处理过夜。然后将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离各层并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生标题化合物（1.7g，96%。[0199]UPLC-MSESI+:[Μ+H]+=379;Rt=1.60min方法F。[0200]步骤5:5-氨基-4-{[lR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-2_甲氧基苯基）乙酸甲酯类似于中间体1-1步骤2，由（4-{[IR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-2-甲氧基-5-硝基苯基）乙酸甲酯步骤4合成标题化合物。[0201]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ[ppm]=0.71d,3H,0.82-0.92m,6Η,1.02-1.15m,1Η,1.20-1.30m,1Η,1.40-1.53m,1Η,1.62-1.77m,2Η,1.97-2.05m,1Η,2.19-2.30m,1Η,3.34s,2Η,3.56s,3Η,3.60s，3H,3.96-4.14m,2Η,6.13s,1Η,6.34s,1Η。[0202]UPLC-MSESI+:[Μ+Η]+=349;Rt=1.48min方法F。[0203]中间体1-73-3-氨基-4-{[IR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}苯基丙酸甲酯步骤1:3_4_{[IR,2S,5R_2_异丙基_5_甲基环己基]氨基}_3_硝基-苯基丙酸甲酯用600mg3.86mmol1R,2S,5R-5-甲基-2-丙-2-基）环己-卜胺（CAS2216-54-8、碳酸钾（lg,7.7mmol和碳酸铯（1.25g,3.8mmol处理3-4-氟-3-硝基苯基丙酸甲酯870mg,3.8mmol,商业可得在1,4-二氧杂环己烧40mL中的溶液，温热至90°C并在该温度下搅拌96h。冷却至室温后，滤出沉淀物并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩并将获得的残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各相并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水两次）和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩以产生标题化合物1.25g，89%，其不进行进一步纯化。[0204]UPLC-MSESI+:[M+H]+=363;Rt=1.67min方法D。[0205]步骤2:3_3_氨基_4_{[IR,2S，5R_2_异丙基_5_甲基环己基]氨基}-苯基）丙酸甲醋类似于中间体1-1步骤2由3-4-{[IR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基-3-硝基苯基丙酸甲酯来自步骤1合成标题化合物。[0206]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ[ppm]=0.67d,3H,0.82-0.91m,6H,1.00-1.13m,1Η,1.22-1.30m,1Η,1.34-1.47m,1Η,1.60-1.74m,2Η,1.96-2.05m,1Η,2.23-2.33m,1Η,2.57-2.63m,2Η,2.99-3.11m,1Η,3.57s,3Η,3.82d,1Η,4.35-4.49m,2Η,6.26-6.38m,3Η。[0207]UPLC-MSESI+:[Μ+Η]+=333;Rt=1.60min方法Β。[0208]中间体I-83-5-氨基-4-{[11?，25,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-2-甲氧基苯基丙酸甲酯步骤1:3-2，4-二氣-5-硝基苯基丙酸将3-2,4_二氟苯基丙酸CAS号[134672-70-1];15.1g，81.2mmol在浓硫酸（118mL中的混合物冷却至-5°C并用新鲜制备的发烟硝酸（1.05当量，3.6mL，85mmol和浓硫酸（1.85当量，8.0mL，150mmol的混合物逐滴处理。将反应混合物在TC下搅拌15分钟并分小份倒在冰水750mL上。将混合物搅拌30分钟，之后滤出形成的沉淀物并用冷水250mL洗涤。将固体溶解takenup在二氯甲烷250mL中，将溶液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将获得的材料在真空中干燥以产生标题化合物（17.9g，94%，其不进行进一步纯化。[0209]1H-NMR400MHz，DMS〇-d6:δ[ppm]=2·59t，2H，2·89t，2H，7·68dd，IH,8.23t,1H。[0210]步骤2:3-2,4-二氟-5-硝基苯基丙酸甲酯将来自步骤1的3-2,4_二氟-5-硝基苯基丙酸（17.9g，77.5mmol在甲醇（140mL中的溶液在冰浴中冷却并用浓硫酸3.50当量，14.5mL，271mmol逐滴处理。在添加后，将混合物温热至室温并在该温度下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩至其一半的体积，用乙酸乙酯（150mL稀释并用水2x150mL洗涤有机层。将水层用乙酸乙酯（100mL再萃取并将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水每次75mL洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生标题化合物（19g，98%，其不进行进一步纯化。[0211]1H-NMR400MHz,DMS〇-d6：δ[ppm]=2.68t,2H,2.93t,2H,3.59s,3Η,7.68dd,IH,8.24t,1Η。[0212]UPLC-MSESI+:[Μ+Η]+=246;Rt=1.09min方法Ε。[0213]步骤3:3_2_氣_4_{[IR,2S,5R_2_异丙基_5_甲基环己基]氨基}_5_硝基苯基）丙酸甲酯用（IR,2S,5R-5-甲基-2-丙-2-基环己-1-胺CAS号[2216-54-8],1.00当量，759UL，4.08mmol和三乙胺（1.10当量，625uL，4.49mmol处理来自步骤2的3-2,4_二氟-5-硝基苯基丙酸甲酯（1.00g，4.08mmol在乙腈40mL中的溶液并在60°C下搅拌54h和在室温下搅拌42h。将反应混合物在真空中在40°C下浓缩并将残余物用乙酸乙酯60mL吸收takenup。将有机层用水2x50mL和盐水50mL洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生标题化合物1.6g，97%，其不进行进一步纯化。[0214]1H-NMR400MHz，DMS〇-d6:δ[ppm]=0.70d,3H，0.86-0.90m,7H，1.07-1.16m,2H,1.38-1.44m,1H,1.55-1.71m,3Η,1.90-1.96m,2Η,2.60t,2Η,2.77t,2Η,3.52-3.58m,4Η,7.06d,1Η,7.97-7.99m,1Η，8.04d,1Η。[0215]UPLC-MSESI+:[Μ+Η]+=381;Rt=1.70min方法E。[0216]步骤4:3-4-{[IR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-2-甲氧基-5-硝基苯基丙酸甲酯用甲醇钠在甲醇中的溶液CAS号[124-41-4];10当量，9.3mL的30wt%溶液缓慢处理来自步骤3的3-2-氣_4_{[IR,2S,5R_2_异丙基_5_甲基环己基]氨基}_5_硝基苯基丙酸甲酯（1.55g,4.08mmol在甲醇4mL中的冰冷却的溶液并在0°C下搅拌2小时。添加额外量的甲醇（11mL并在室温下继续搅拌45分钟。将悬浮液用碎冰75mL和乙酸乙酯吸收并分离各层。将水层用乙酸乙酯50mL萃取并将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生标题化合物（1.54g，81%，其不进行进一步纯化。[0217]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ[ppm]=0.74d,3H,0.88-0.96m,8Η,1.11-1.23m,1Η,1.33-1.39m,1Η,1.56-1.73m,3Η,1.90-1.98m,1Η,2.02-2.05m,1Η,2.53t,2Η,2.69t,2Η,3.58s,3Η,3.63-3.71m,1Η,3.91s,3Η,6.39s,1Η,7.83s,1Η,8.34d,1Η。[0218]UPLC-MSESI+:[Μ+Η]+=393;Rt=1.65min方法Ε。[0219]步骤5:3-5-氨基-4-{[1R，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-2-甲氧基苯基丙酸甲酯用PdC10wt%;0.100当量，164mg,0.154謹〇1处理来自步骤4的3-4-{[11?，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-2-甲氧基-5-硝基苯基）丙酸甲酯604mg，1.54mmol在甲醇四氢呋喃的混合物（1:1，12mL中的溶液并在氢气气氛下在室温下振荡3小时。将反应混合物经PTFE过滤器孔尺寸0.45μΜ过滤，用乙酸乙酯（50mL洗涤并将滤液在真空中浓缩以产生标题化合物542mg，86%，其不进行进一步纯化。[0220]1H-NMR400MHz，DMSO-I6:δ[ppm]=0.65-0.74m，4H，0.84-0.89m,7H,1.03-1.13m,1Η,1.21-1.27m,1Η,1.41-1.50m,1Η,1.63-1.72m,2Η,1.98-2.01m,1Η,2.21-2.29m,1Η,2.42t,2Η,2.58t,2Η,3.09-3.11m,1Η,3.57s,3Η,3.63s,3Η,3.89-3.91m,1Η,4.30br.s·，2Η,6.11s,1Η,6.32s,1Η。[0221]UPLC-MSESI-:[Μ-Η]—=361;Rt=1.55min方法Β。实施例[0222]实施例2-1I-[IR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-{[4-三氟甲氧基-苯基]氨基}-IH-苯并咪卩坐-5-甲酸甲酯将400mg1.3mmol的3-氨基-4-{[11?，23,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯（中间体1-1溶解在20mL四氢呋喃中。添加287mg1.3mmol4-三氟甲氧基苯基异硫氰酸酯和406yL2.6mmolN，N’-二异丙基碳二亚胺并将反应混合物在60°C下搅拌24小时。除去溶剂并通过HPLC纯化残余物，产生420mg65%的所需产物。[0223]1H-NMR400MHz，DMSO-I6:δ[ppm]=0.61d，3H，0.67d，3H，1.00d,3H,1.11-1.28m,2H,1.67-2.01m,5Η,2.19-2.29m,1Η,3.84s,3Η,4.40-4.51m,1Η,7.35d,2Η,7.68s,2Η,7.88d,2Η,7.95s,1Η，9.26s,1Η。[0224]UPLC-MSESI+:[Μ+Η]+=490;Rt=1.68min方法Β。[0225]以类似于实施例2-1的方式，由中间体1-1至1-7和相应的市售异硫氰酸酯开始制备表2中的实施例。[0226]实施例2-22I-[IR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-{[4-三氟甲氧基苯基]-氨基}-IH-苯并咪唑-5-甲酸用氢氧化锂2411^，11]11]1〇1处理1-[11?，23,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1Η-苯并咪卩坐-5-甲酸甲酯实施例2-1;IOOmg,0.2mmol在四氢呋喃水的混合物（1:1，6mL中的溶液并在60°C下搅拌72h。冷却至室温后，将反应混合物用2M盐酸水溶液酸化pH4-5并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。所得粗产物75mg，77%不进行进一步纯化。[0227]1H-NMR400MHz，DMSO-I6:δ[ppm]=0.61d，3H，0.68d，3H，1.00d,3H,1.10-1.28m,2H,1.68-2.00m,5H,2.20-2.30m,1H,4.40-4.51m,1H,7.35d,2H,7.61-7.72m,2H,7.88d,2H,7.93m,1H,9.22s,1H,12.54s,1H。[0228]UPLC-MSESI+:[Μ+H]+=476;Rt=0.9min方法F。[0229]以类似于实施例2-22的方式由实施例2-2至2-21开始制备表3中的实施例。[0230]实施例2-433-l-[lR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲氧基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基丙酸甲酯用1-异硫氰酸根合_4-三氟甲氧基苯CAS号[64285-95-6];1.00当量.，107mg，0.488mmol处理3-5-氨基-4-{[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]氨基}-2-甲氧基苯基）丙酸甲酯（中间体1-8;177mg，0.488mmol在THF5mL中的溶液并在室温下搅拌2小时。添加EDC2.OO当量，187mg，0.977mmol，将反应混合物加热至70°C并在该温度下继续搅拌20小时。将混合物冷却至室温并倒入碳酸氢钠水溶液（10%，50mL中。用乙酸乙酯（3x20mL萃取水层，将合并的有机层用饱和氯化铵溶液30mL和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化获得的材料以产生标题化合物（136mg，47%。[0231]1H-NMR400MHz,DMSO-de:δ[ppm]=0.58d,3H,0.70d,3Η,0.95-1.00m,4Η,1.10-1.24m,2Η,1.75-1.82m,3Η,1.85-1.92m,2Η,2.19-2.25m,1Η,2.54-2.65m,2Η,2.78-2.91m,2Η,3.58s,3Η,3.83s,3Η,4.30-4.37m,1Η,6.97s,1Η,7.16s,1Η,7.27-7.29m,2Η,7.74-7.78m,2Η,8.91s,1Η。[0232]UPLC-MSESI+:[Μ+Η]+=548;Rt=1.66min方法F。[0233]以类似于实施例2-43的方式，由中间体1-8和相应的市售的异硫氰酸酯开始制备表4中的实施例。[0234]实施例2-463-l-[lR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲氧基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑5-基丙酸用氢氧化锂5.0当量，28mg，1.2mmol处理3-1-[11?，23,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲氧基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基丙酸甲酯（实施例2-43;127mg，0.233mmol在THF水混合物（1:1，5mL中的溶液并在70°C下搅拌过夜。将反应混合物用2M盐酸水溶液酸化pH4-5并用乙酸乙酯稀释。分离各层并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。获得的粗产物（131mg,定量）不进行进一步纯化。[0235]1H-NMR400MHz,DMS〇-d6:δ[ppm]=0.58d,3H,0.71d,3Η,0.95-1.00m,4Η,1.14-1.21m,2Η,1.75-1.82m,3Η,1.85-1.89m,2Η,2.19-2.25m,1Η,2.75-2.88m,2Η,3.83s,3Η,4.30-4.37m,1Η,6.97s,1Η,7.16s,1Η,7.27-7.30m,2Η,7.75-7.77m,2Η,8.92br.S.,1Η,12.07br.S.,1Η。[0236]UPLC-MSESI+:[Μ+Η]+=534;Rt=1.03min方法F。[0237]以类似于实施例2-46的方式，由实施例2-44和2-45开始制备表5中的实施例。通过制备型HPLC纯化实施例2-47。[0238]另外，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的式（I的化合物转化成如本文所述的任何盐。类似地，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的式I的化合物的任何盐转化成游离化合物。[0239]本发明的化合物的药物组合物本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可以用于通过给药至有此需求的患者以实现所需的药理学作用。患者就本发明的目的而言是需要治疗特定病况或疾病的哺乳动物包括人）。因此，本发明包括由可药用载体和药学上有效量的本发明的化合物或其盐构成的药物组合物。可药用载体优选是这样的载体:其在与活性成分的有效活性相一致的浓度下对于患者相对无毒且无害，使得由于该载体造成的任何副作用不会损害活性成分的有益效果。药学上有效量的化合物优选为对正在治疗的特定病况产生结果或施加影响的量。本发明的化合物可以与本领域熟知的可药用载体一起，使用任何有效的常规剂量单位形式，包括速释、缓释和定时释放制剂，以口服、胃肠外、局部、鼻腔、眼部ophthalmically、眼睛optically、舌下、直肠、阴道等方式给药。[0240]对于口服给药，可以将化合物配制成固体或液体制剂如胶囊剂、丸剂、片剂、含片troches、锭剂、恪剂melts、粉剂、溶液剂、悬浮液或乳齐Ij，并且可根据本领域已知的用于制造药物组合物的方法制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，其可以为常用的硬壳或软壳明胶型，含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料如乳糖、鹿糖、磷酸钙和玉米淀粉）。[0241]在另一个实施方案中，本发明的化合物可以是用常规片剂基料如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与以下成分结合压制成片的：粘合剂如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶）、旨在用于辅助片剂在给药后分解和溶解的崩解剂如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶）、旨在用于改善片剂颗粒的流动性并防止片剂材料粘附至片剂模具和冲压机表面的润滑剂例如滑石、硬脂酸，或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌）、旨在提高片剂美学品质并使其更易为患者所接受的染料、着色剂和增香剂如薄荷、冬青油或樱桃增香剂）。用于口服液体剂型中的合适的赋形剂包括:磷酸二钙和稀释剂如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇），添加或不添加可药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。多种其它材料可作为包衣存在或以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或二者包覆片剂、丸剂或胶囊剂。[0242]可分散的粉剂和颗粒剂适用于制备水性悬浮液。其在与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物中提供活性成分。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂由上文已提及的那些所示例。也可存在其它的赋形剂，例如上述那些甜味剂、增香剂和着色剂。[0243]本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以是植物油（如液体石錯或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是：（1天然存在的树胶如阿拉伯树胶和黄蓍胶），（2天然存在的磷脂（如大豆和卵磷脂），（3衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯例如，失水山梨糖醇酐单油酸酯），（4所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇酐单油酸酯）。乳剂也可含有甜味剂和增香剂。[0244]油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油（例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油（如液体石蜡）中来配制。所述油性悬浮液可含有增稠剂例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮液也可含有一种或多种防腐剂例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯）；一种或多种着色剂;一种或多种增香剂;和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精）。[0245]糖浆和酏剂可以用甜味剂例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制。此类制剂也可含有缓和剂demulcent和防腐剂如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯）以及增香剂和着色剂。[0246]本发明的化合物也可胃肠外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜间，以所述化合物的可注射剂量的形式给药，优选在含有药物载体的、生理学上可接受的稀释剂中，所述药物载体可以是无菌液体或液体混合物，如水、生理盐水、葡萄糖及相关糖的水溶液、醇（如乙醇、异丙醇或十六醇）、二元醇如丙二醇或聚乙二醇）、甘油缩酮如2,2_二甲基-I，1-二氧杂环戊烷-4-甲醇）、醚如聚（乙二醇400、油类、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加可药用表面活性剂如皂类或清洁剂）、悬浮剂如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素或乳化剂以及其它药物佐剂。[0247]可用于本发明的胃肠外制剂的油类的示例是石油、动物、植物或合成来源的那些，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是，例如，油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂类包括脂肪酸的碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且合适的清洁剂包括阳离子型清洁剂例如，二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鑰和烷基胺乙酸盐）；阴离子型清洁剂例如，烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐，烷基硫酸盐、烯烃硫酸盐、醚硫酸盐和甘油单酯硫酸盐，以及磺基琥珀酸盐）；非离子型清洁剂例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯-氧丙稀或环氧乙烷或环氧丙烷的共聚物）；以及两性清洁剂例如烷基-β_氨基丙酸盐和2_烷基咪唑啉季铵盐）以及混合物。[0248]本发明的胃肠外组合物通常在溶液中含有约0.5重量%至约25重量％的活性成分。也可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除注射部位的刺激，此类组合物可含有非离子型表面活性剂，其具有优选约12至约17的亲水-亲脂平衡值HLB。此类制剂中的表面活性剂的量优选在约5重量%至约15重量％的范围内。表面活性剂可以是具有以上HLB的单一组分或可以是具有所需HLB的两种或更多种组分的混合物。[0249]用于胃肠外制剂的表面活性剂的示例是聚乙烯失水山梨糖醇酐脂肪酸酯类，例如，失水山梨糖醇酐单油酸酯和环氧乙烷与疏水基料的高分子量加合物通过环氧丙烷与丙二醇缩合形成）。[0250]药物组合物可以是无菌可注射水性悬浮液的形式。此类悬浮液可以根据已知方法配制，使用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂如，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶;分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂如卵磷脂）、烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如，聚氧乙烯硬脂酸酯）、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇）、聚氧乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯）、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨糖醇酐单油酸酯）。[0251]无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可采用的稀释剂和溶剂是，例如，水、林格氏Ringer’s溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，常规上采用无菌固定油fixedoil作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和bland的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以用于制备可注射制剂。[0252]本发明的组合物还可以以用于药物的直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可以通过将药物与合适的非刺激赋形剂混合而制得，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，并因而在直肠中融化以释放药物。此类材料是，例如，可可脂和聚乙二醇。[0253]在本发明的方法中采用的另一种制剂采用透皮递送装置（“贴剂”）。此类透皮贴剂可用于以受控的量提供本发明化合物的连续或不连续的输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的（参见，例如，1991年6月11日颁布的美国专利号5，023,252,其通过引用并入本文）。此类贴剂可以经构造用于连续、脉动或按需递送药剂。[0254]用于胃肠外给药的受控释放制剂包括本领域已知的脂质体、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。[0255]可能期望或有必要通过机械递送装置将药物组合物引入患者体内。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域熟知的。用于例如向脑部直接施用药物的直接技术通常涉及将药物递送导管安置于患者的脑室系统内以绕过血脑屏障。一种此类可植入递送系统用于将试剂输送至身体的特定解剖学区域描述在1991年4月30日颁布的美国专利号5,011，472中。[0256]本发明的组合物还可以含有其它的常规可药用复配成分通常根据需要或期望称为载体或稀释剂）。可以使用以适当剂型制备此类组合物的常规程序。[0257]此类成分和程序包括在以下参考文献中所述的那些，其各自均通过引用并入本文：Powell,M.F·等人·，"CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations"PDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology1998,525,238-311;Strickley,R.G"ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates1999_Part_l〃PDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology1999，536，324-349;和Nema,S.等人，"ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts"PDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology1997，51⑷，166-171。[0258]可视情况用于配制组合物以用于其预期给药途径的常用药物成分包括：酸化剂实例包括但不限于：乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸）；碱化剂实例包括但不限于:氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、三轻乙基胺trolamine;吸附剂实例包括但不限于:粉末化纤维素和活性炭）；气溶胶抛射剂实例包括但不限于:二氧化碳、CC12F2、F2C1C-CC1F2和CClF3空气置换剂实例包括但不限于:氮气和氩气）；抗真菌防腐剂实例包括但不限于：苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠）；抗微生物防腐剂实例包括但不限于:苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、十六烷基氯化吡啶鑰、氯代丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞thimerosal;抗氧化剂实例包括但不限于:抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化轻基甲苯、次磷酸hypophosphorusacid、硫代甘油monothioglycerol、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠）；粘合材料实例包括但不限于:嵌段聚合物、天然及合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物）；缓冲剂实例包括但不限于:偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物）；负载剂实例包括但不限于:阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙味糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化钠注射液和注射用抑菌水）；螯合剂实例包括但不限于:依地酸二钠和依地酸）；着色剂（实例包括但不限于：FDCRedNo.3、FDCRedNo.20、FDCYellowNo.6、FDCBlueNo.2、DCGreenNo.5、DCOrangeNo.5、DCRedNo.8、焦糖和氧化铁红）；澄清剂实例包括但不限于:膨润土）；乳化剂实例包括但不限于:阿拉伯树胶、聚西托醇cetomacrogol、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯）；成胶囊剂实例包括但不限于：明胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素）；食用香料实例包括但不限于:茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香兰素）；湿润剂实例包括但不限于:甘油、丙二醇和山梨糖醇）；研磨剂实例包括但不限于:矿物油和甘油）；油类（实例包括但不限于：花生油（arachisoil、矿物油、橄榄油、花生油（peanutoil、芝麻油和植物油）；软膏基料实例包括但不限于:羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水性矿脂、白软膏、黄软膏和玫瑰水软膏）；渗透促进剂透皮递送）（实例包括但不限于:单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和的脂肪醇、饱和或不饱和的脂肪酯、饱和或不饱和的二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类）增塑剂实例包括但不限于:邻苯二甲酸二乙酯和甘油）；溶剂实例包括但不限于：乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、注射用无菌水和冲洗用无菌水）；硬化剂实例包括但不限于:鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄錯）；栓剂基料实例包括但不限于:可可脂和聚乙二醇混合物）；表面活性剂实例包括但不限于:苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯醇醚9、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、失水山梨糖醇酐单棕榈酸酯）；悬浮剂实例包括但不限于:琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶（tragacanth和硅酸镁铝veegum；甜味剂实例包括但不限于:阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖）；片剂抗粘着剂实例包括但不限于:硬脂酸镁和滑石）；片剂粘合剂实例包括但不限于:阿拉伯树胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联的聚乙烯吡咯烷酮和预胶凝淀粉）；片剂和胶囊剂稀释剂实例包括但不限于:磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末化纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉）；片剂包衣剂实例包括但不限于:液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和虫胶）；片剂直接压片赋形剂实例包括但不限于:磷酸氢钙）；片剂崩解剂（实例包括但不限于：藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、波拉克林polacri11in钾、交联的聚乙稀卩比略烧酮、藻酸钠、淀粉轻乙酸钠和淀粉）；片剂助流剂实例包括但不限于:胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石）；片剂润滑剂实例包括但不限于:硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌）；片剂胶囊剂遮光剂实例包括但不限于:二氧化钛）；片剂抛光剂实例包括但不限于:巴西棕榈蜡和白錯）；增稠剂实例包括但不限于:蜂蜡、鲸蜡醇和石錯）；张度剂实例包括但不限于:葡萄糖和氯化钠）；增粘剂实例包括但不限于:藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶）；和润湿剂（实例包括但不限于：十七碳乙稀氧基鲸錯醇（hePtadecaethyIeneoxycetanol、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙稀山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙稀硬脂酸酯。[0259]根据本发明的药物组合物可如下进行示例说明：无菌IV溶液:可以使用无菌的可注射水制得5mgmL的所需本发明化合物的溶液，并在需要时调节pH。用无菌5%葡萄糖稀释溶液至1-2mgmL用于给药，并作为IV输注液经约60min给药。[0260]用于IV给药的冻干粉剂:可以用以下物质制备无菌制剂：（i100-1000mg的所需本发明化合物（以冻干粉末的形式），（ii32-327mgmL柠檬酸钠，和（iii300-3000mg右旋糖酐40。用无菌的可注射生理盐水或葡萄糖5%将制剂重新配成10至20mgmL的浓度，将其用生理盐水或葡萄糖5%进一步稀释至0.2-0.4mgmL，并通过IV推注或通过IV输注经15-60min给药。[0261]肌内悬浮液:可以制备以下溶液或悬浮液，用于肌内注射：50mgmL的所需的水不溶性的本发明化合物5mgmL羧甲基纤维素钠4mgmLTffEEN809mgmL氯化钠9mgmL苄醇。[0262]硬壳胶囊剂:通过各用100mg粉末化的活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准两片式硬明胶galantine胶囊来制备大量单位胶囊剂。[0263]软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并将其通过容积式栗注入到熔融明胶中以形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊剂。将胶囊剂洗涤并干燥。活性成分可溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水可混溶的药物混合物。[0264]片剂:通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单位为：100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化娃、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可应用适当的水性和非水性包衣以提高适口性、改善美观度elegance和稳定性或延缓吸收。[0265]速释片剂胶囊剂:这些是通过常规和新工艺制得的固体口服剂型。这些单位通过无水口服给药用于药物的快速溶解和递送。将活性成分混合在含有诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态提取技术将这些液体固化成固体片剂或囊片caplet。药物化合物可与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩，以产生旨在无需水而用于快速释放的多孔基质。[0266]组合疗法本发明中的术语“组合”如本领域技术人员已知的那样使用，并且可以固定组合、非固定组合或多部分试剂盒kit-of-parts的形式提供。[0267]本发明中的“固定组合”如本领域技术人员已知的那样使用，并且定义为这样的组合:其中所述第一活性成分和所述第二活性成分一起存在于一个单位剂量中或在单一实体中。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物:其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于同时给药用的混合物中（如存在于制剂中）。“固定组合”的另一个实例是这样的药物组合:其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中而非在混合物中。[0268]本发明中的非固定组合或“多部分试剂盒”如本领域技术人员已知的那样使用，并且定义为这样的组合:其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于超过一个单位中。非固定组合或多部分试剂盒的一个实例是这样的组合:其中所述第一活性成分和所述第二活性成分独立存在。非固定组合或多部分试剂盒的组分可以分别、依序、同时、并行或按时间顺序交错给药。[0269]本发明的化合物可以以单独的药剂形式给药，或与一种或多种其它药剂结合给药，其中所述结合不会造成不可接受的不良效应。本发明也涉及此类结合。例如，本发明的化合物可以与已知的化疗剂或抗癌剂例如，抗过度增殖剂或其它指征剂等结合，以及与其混合物和组合相结合。其它指征剂包括但不限于:抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入DNA的抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物响应调节剂或抗激素药物。[0270]化疗剂和抗癌剂的实例包括：1311-chTNT、阿巴瑞克（abarelix、阿比特龙（abiraterone、阿柔比星aclarubicin、阿多曲妥珠单抗依酯（adotrastuzumabemtansine、阿法替尼afatinib、阿桕西普（aflibercept、阿地白介素（aldesleukin、阿仑单抗alemtuzumab、阿仑麟酸（Alendronicacid、阿利维A酸（alitretinoIin、六甲蜜胺altretamine、阿米福汀amifostine、氨基格鲁米特aminoglutethimide、氨基乙酰丙酸己酯Olexylaminolevulinate、氨柔比星amrubicin、安卩丫啶amsacrine、阿那曲挫anastrozole、安塞司亭（ancestim、茴香脑二硫杂环戊二稀硫酮（anetholedithiolethione、血管紧张素IIangiotensinII、抗凝血酶IIIantithrombinIII、阿瑞P比坦aprepitant、阿西莫单抗arcitumomab、精亮氨素arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿西替尼axitinib、阿扎胞苷azacitidine、巴利昔单抗basiliximab、贝洛替康（beIotecan、苯达莫司汀（bendamustine、贝林司他（beIinostat、贝伐单抗bevacizumab、贝沙罗汀（bexarotene、比卡鲁胺（bicalutamide、比生群（bisantrene、博来霉素（bleomycin、硼替佐米（bortezomib、布舍瑞林（buserelin、伯舒替尼bosutinib、本妥昔单抗（brentuximabvedotin、白消安（busulfan、卡巴他赛cabazitaxel、卡博替尼（cabozantinib、亚叶酸I丐、左亚叶酸I丐、卡培他滨capecitabine、卡罗单抗capromab、卡波销carboplatin、卡非佐米carfilzomib、卡莫氟（carmofur、卡莫司汀（carmustine、卡妥索单抗（catumaxomab、塞来昔布celecoxib、西莫白介素（celmoleukin、色瑞替尼（ceritinib、西妥昔单抗cetuximab、苯丁酸氮芥（chlorambucil、氯化孕酮（chlormadinone、氮芥chlormethine、西多福韦（cidofovir、西那卡塞（cinacalcet、顺钼（cisplatin、克拉屈滨（cladribine、氯甲双磷酸（clodronicacid、氯法拉滨（clofarabine、库潘尼西copanlisib、克立他酶（crisantaspase、环磷酰胺（cyclophosphamide、去乙酰环丙氯地孕酮cyproterone、阿糖胞苷、氮稀咪胺dacarbazine、更生霉素dactinomycin、阿法达贝泊汀（darbepoetinalfa、达拉非尼（dabrafenib、达沙替尼（dasatinib、柔红霉素daunorubicin、地西他滨decitabine、地加瑞克degarelix、地尼白介素-毒素连接物（denileukindiftitox、狄诺塞麦（denosumab、地普奥肽（depreotide、地洛瑞林deslorelin、右雷佐生dexrazoxane、二溴螺氯鞍dibrospidiumchloride、二去水卫矛醇dianhydrogalactitol、双氯酷酸diclofenac、多西他赛docetaxel、多拉司琼dolasetron、去氧氟尿苷doxifIuridine、多柔比星doxorubicin、多柔比星+雌激素酮、屈大麻酷dronabinol、艾库组单抗eculizumab、依决洛单抗edrecolomab、依利醋鞍（elliptiniumacetate、艾曲波帕（eltrombopag、内皮他丁（endostatin、依诺他滨enocitabine、恩杂鲁胺（enzalutamide、表柔比星（epirubicin、环硫雄醇epitiostanol、依泊汀aepoetinalfa、依泊汀βepoetinbeta、依泊汀ζepoetinzeta、依他钼（eptaplatin、艾日布林eribulin、埃罗替尼（erlotinib、埃索美拉挫esomeprazole、雌二醇、雌莫司汀（estramustine、依托泊苷（etoposide、依维莫司everolimus、依西美坦（exemestane、法倔挫（fadrozole、芬太尼（fentanyl、非格司亭filgrastim、氟甲睾酮（fluoxymesterone、氟尿苷（floxuridine、氟达拉滨fIudarabine、氣尿喃啶（fIuorouracil、氣他胺fIutamide、亚叶酸（f〇Iinicacid、福美坦（formestane、福沙卩比坦（fosaprepitant、福莫司汀（fotemustine、氣维司群fulvestrant、,L布醇（gadobutrol、,L特醇（gadoteridol、,L特酸葡胺gadotericacidmeglumine、,L弗塞胺gadoversetamide、,L塞酸gadoxeticacid、硝酸嫁、加尼瑞克（ganirelix、吉非替尼（gefitinib、吉西他滨（gemcitabine、吉姆单抗gemtuzumab、谷卡匹酶Glucarpidase、氧化型谷胱甘肽glutoxim、GM_CFS、戈舍瑞林goserelin、格拉司琼（granisetron、粒细胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulatingfactor、二盐酉爱组胺（histaminedihydrochloride、组氨瑞林histrelin、轻基脈（hydroxycarbarnide、1-125种子（1-125seeds、兰索拉挫lansoprazole、伊班麟酸（ibandronicacid、替伊莫单抗（ibritumomabtiuxetan、依鲁替尼（ibrutinib、依达比星（idarubicin、异环磷酰胺（ifosfamide、伊马替尼imatinib、咪喹莫特（imiquimod、英丙舒凡（improsulfan、卩引地司琼（indisetron、英卡膦酸（incadronicacid、巨大戟醇甲基丁稀酸酯（ingenolmebutate、干扰素α、干扰素β、干扰素丫、碘比醇（iobitridol、碘辛胍（iobenguane1231、碘美普尔（iomeprol、普利姆玛（ipiIimumab、依立替康（irinotecan、伊曲康挫（Itraconazole、伊沙匹隆ixabepilone、兰乐肽（Ianreotide、拉帕替尼（Iapatinib、Iasocholine、来那度胺Ienalidomide、来诺拉提（Ienograstim、蘑燕多糖（Ientinan、来曲挫（Ietrozole、亮丙瑞林（Ieuprorelin、左咪挫（Ievamisole、左炔诺孕酮（Ievonorgestrel、左甲状腺素钠（levothyroxinesodium、麦角乙脈（Iisuride、洛钼（Iobaplatin、洛莫司汀Iomustine、氯尼达明（Ionidamine、马索罗酷（masoprocol、安宫黄体酮medroxyprogesterone、甲地孕酮（megestro1、美拉胂醇（meIarsoprο1、美法仑melphalan、美雄焼mepitiostane、疏卩票呤mercaptopurine、美司钠mesna、美沙酮methadone、甲氨蝶呤methotrexate、甲氧沙林methoxsalen、氨基酮戊酸甲酯、甲泼尼龙methylprednisolone、甲睾酮methyltestosterone、甲酪氨酸metirosin、米伐木肽mifamurtide、米替福新miltefosine、米钼miriplatin、二溴甘露醇、米托胍腙mitoguazone、二溴卫矛醇（mitolactol、丝裂霉素、米托坦（mitotane、米托蒽醌mitoxantrone、mogamuIizumab、莫拉司亭（molgramostim、莫哌达酉享（mopidamol、盐酉爱吗啡（morphinehydrochloride、硫酸吗啡morphinesulfate、纳比隆（nabilone、nabiximols、那法瑞林nafarelin、纳洛酮+喷他佐辛naloxone+pentazocine、纳曲酮naltrexone、那托司亭nartograstim、奈达销nedaplatin、奈拉滨nelarabine、奈立麟酸（neridronicacid、nivolumabpentetreotide、尼洛替尼（niIotinib、尼鲁米特nilutamide、尼莫挫（nimorazoIe、尼妥珠单抗nimotuzumab、尼莫司汀（nimustine、尼曲卩丫啶nitracrine、尼鲁单抗nivolumab、奥比妥珠单抗obinutuzumab、奥曲肽octreotide、奥法木单抗（ofatumumab、omacetaxinemepesuccinate、奥美拉挫omeprazoIe、奥坦西隆（ondansetron、奥普瑞白介素（oprelvekin、奥古蛋白orgotein、orilotimod、奥沙利钼（oxaliplatin、氧可酮（oxycodone、轻甲稀龙oxymetholone、奥佐米星（ozogamicine、p53基因疗法（p53genetherapy、紫杉醇paclitaxel、帕利夫明（palifermin、铯-103种子palladium-103seed、帕洛诺司琼palonosetron、帕米麟酸（pamidronicacid、帕尼单抗（panitumumab、泮托拉挫pantoprazole、帕挫帕尼（pazopanib、培门冬酶（pegaspargase、PEG_依泊汀β甲氧基PEG-依泊汀β、派姆单抗pembrolizumab、聚乙二醇非格司亭pegfilgrastim、聚乙二醇干扰素a_2b、培美曲塞pemetrexed、戊挫辛（pentazocine、喷司他汀pentostatin、洛霉素（peplomycin、全氟丁焼Perflubutane、过磷酰胺（perfosfamide、帕妥珠单抗Pertuzumab、毕西巴尼（picibanil、匹鲁卡品（pilocarpine、卩比柔比星pirarubicin、匹杉琼（pixantrone、普乐沙福（PIerixafor、普卡霉素（Plicamycin、聚氨葡糖卩〇11811183111、聚磷酸雌二醇、聚乙稀卩比略焼酮+透明质酸钠、多糖-1化〇1783331^1^16-10、泊马度胺pomalidomide、泊那替尼（ponatinib、卩卜吩姆钠porfimersodium、普拉曲沙pralatrexate、泼尼莫司汀prednimustine、泼尼松prednisone、甲；肼、丙考达挫procodazole、普萘洛尔（propranolol、喹高利特（quinagolide、雷贝拉挫rabeprazole、racoturnomab、氯化儀-223radium-223chloride、雷多替尼radotinib、雷洛昔芬raloxifene、雷替曲塞raltitrexed、雷莫司琼ramosetron、雷莫芦单抗ramucirumab、雷莫司汀（ranimustine、拉布立酶rasburicase、雷佐生razoxane、refametinib、瑞格非尼（regorafenib、利塞麟酸risedronicacid、依替麟酸鍊186rhenium-186etidronate、利妥昔单抗rituximab、罗米地辛（romidepsin、罗米司亭（romiplostim、罗莫肽（romurtide、roniciclib、来昔决南钐（153Smsamarium153Smlexidronam、沙莫司亭（sargramostim、沙受莫单抗（satumomab、分泌素secretin、sipuleuce1-T、西佐喃（sizofiran、索布佐生（sobuzoxane、甘氨双挫钠sodiumglycididazole、索拉非尼（sorafenib、司坦挫醇（stanozolol、链佐星streptozocin、舒尼替尼（sunitinib、他拉泊芬（talaporfiη、他米巴罗汀tamibarotene、它莫西芬（tamoxifen、他喷他多（tapentadol、他索纳明（tasonermin、替西白介素（teceleukin、technetium99mTcnofetumomabmerpentan、99mTc-HYNIC-[Tyr3]_奥曲肽、替加氟tegafur、替加氟+吉美拉西gimeracil+奥替拉西oteracil、替莫泊芬（temoporfin、替莫挫胺（temozolomide、特姆莫司（temsirolimus、替尼泊苷teniposide、睾酮、替曲麟（tetrofosmin、沙利度胺（thalidomide、噻替哌（thiotepa、胸腺法新（thymalfasin、促甲状腺素α、硫鸟卩票呤（tioguanine、塔西单抗tocilizumab、托泊替康（topotecan、托瑞米芬（toremifene、托西莫单抗（tositumomab、曲贝替定trabectedin、曲马多tramadol、曲妥珠单抗trastuzumab、曲妥珠单抗emtansine、苏消安（treosuIfan、维甲酸（tretinoin、三氣尿苷+替P比喃啶（trifluridine+tipiracil、曲洛司坦trilostane、曲普瑞林triptorelin、曲美替尼（trametinib、曲磷胺trofosfamide、血小板生成素（thrombopoietin、色氨酸、乌苯美司（ubenimex、戊柔比星（valrubicin、凡德他尼（vandetanib、伐普肽（vapreotide、威罗菲尼vemurafenib、长春碱（vinblastine、长春新碱（vincristine、长春地辛（vindesine、长春氟宁（vinflunine、长春瑞滨（vinorelbine、维莫德吉（vismodegib、伏立诺他vorinostat、伏氯挫（vorozole、·乙-90玻璃微球yttrium-90glassmicrospheres、净司他丁（zinostatin、净司他丁斯酯（zinostatinstimalamer、挫来麟酸（zoledronicacid、佐柔比星zorubicinD[0271]本发明的化合物也可与蛋白治疗剂结合给药。适用于治疗癌症或其它血管生成病症并适合与本发明的组合物一起使用的此类蛋白治疗剂包括但不限于:干扰素例如，干扰素α、β或γ超激动单克隆抗体、Tuebingen、TRP-l蛋白疫苗、初乳素、抗-FAP抗体、YH-16、吉妥珠单抗gemtuzumab、英夫利昔单抗（infIiximab、西妥昔单抗（cetuximab、曲妥珠单抗（trastuzumab、地尼白介素-毒素连接物（denileukindiftitox、利妥昔单抗rituximab、胸腺肽althymosinalpha1、贝伐单抗（bevacizumab、美卡舍明mecasermin、重组美卡舍明林菲培（mecaserminrinfabate、奥普瑞白介素oprelvekin、那他珠单抗（natalizumab、rhMBL、MFE-CPl+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培rinfabate、AS-1402、B43-染料木素、基于L-19的放射性免疫治疗剂、AC-9301、NY-ES0-1疫苗、nC-lCll、CT-322、rhCC10、rmCRP、M0RAb-009、aviscumine、MDX-1307、Her-2疫苗、八卩：-8024、呢1?-1^陬、^1!11.3、161311、内皮他丁Endostatin、volociXimab、PR0-1762、来沙木单抗（Iexatumumab、SGN_40、帕妥珠单抗Iexatumumab、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNT0-328、MDX-214、替加泊肽tigapotide、CAT_3888、拉贝珠单抗（Iabetuzumab、与发射α粒子的放射性同位素连接的林妥珠单抗（Iintuzumab、EM-1421、超急性疫苗、西莫白介素单抗（tucotuzumabceImoleukin、加利昔单抗galiximab、HPV-16_E7、JaveIin-前列腺癌、JaveIin-黑色素瘤、NY-ESO-I疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WTl肽、奥戈伏单抗oregovomab、奥法木单抗（ofatumumab、扎鲁目单抗（zalutumumab、cintredekinbesudotox、WX_G250、白蛋白干扰素Albuferon、阿桕西普aflibercept、狄诺塞麦denosumab、疫苗、CTP-37、依芬古单抗efungumab或131I-chTNT-lBc3可用作蛋白治疗剂的单克隆抗体包括但不限于:莫罗单抗-003111111'〇111〇1^13-003、阿昔单抗313^1；!_11^13、依决洛单抗61代3〇1〇11^13、达利珠单抗（daclizumab、吉妥珠单抗（gentuzumab、阿仑单抗（alemtuzumab、替伊莫单抗ibritumomab、西妥昔单抗（cetuximab、贝伐单抗（bevicizumab、依法利珠单抗efalizumab、阿达木单抗（adalimumab、奥马珠单抗（omalizumab、莫罗单抗-CD3muromomab-CD3、利妥昔单抗（rituximab、达利珠单抗（daclizumab、曲妥珠单抗trastuzumab、帕利珠单抗palivizumab、巴利昔单抗basiliximab和英夫利昔单抗infliximab〇[0272]如本文所定义的通式（I的化合物可以任选与一种或多种以下物质结合给药：ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、8¥1^-719、041^-101、0：-223、01-5132799、地弗莫司（16€^〇1丨111118^-6201、恩扎妥林enzastaurin、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、novolimus、0SI-027、昵立福新perifosine、？卩-04691502、？卩-05212384、卩父-866、雷帕霉素（抑？11^^11、1^-7167、1?0-4987655、R0-5126766、司美替尼（selumetinib、TAK-733、曲美替尼（trametinib、曲西立滨（廿1。化让11^、1^^-01、取-554、父1^-147、父1^-765、咗他莫司（2^3仰1加118、251'1-474。[0273]—般来讲，细胞毒性剂和或细胞生长抑制剂与本发明的化合物或组合物结合使用将可：1与单独施用任一种试剂相比，在减少肿瘤生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，2使得所施用的化疗剂的给药量较少，3提供这样的化学疗法治疗:患者对其有良好耐受性，并且与使用单一试剂化学疗法和某些其它组合疗法所观察到的相比，其具有较少有害药理学并发症，⑷提供对哺乳动物尤其是人中的更广谱的不同癌症类型的治疗，5提供在所治疗的患者中更高的应答率，⑹提供在所治疗的患者中与标准化学疗法治疗相比更长的存活时间，7提供更长时间的肿瘤进程，和或8与其中其它癌症试剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，产生至少与单独使用所述试剂一样良好的功效和耐受性结果。[0274]使细胞对辐射敏感化的方法在本发明的一个独特的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对辐射敏感化。也就是说，在辐射处理细胞之前用本发明的化合物处理该细胞，使得所述细胞与没有用本发明的化合物进行任何处理的细胞相比对DNA损害和细胞死亡更敏感。在一个方面，用至少一种本发明的化合物处理细胞。[0275]因此，本发明还提供了杀死细胞的方法，其中结合常规放射疗法对细胞施用一种或多种本发明的化合物。[0276]本发明还提供了使细胞对细胞死亡更敏感的方法，其中在处理细胞以引起或诱导细胞死亡前用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞。在一个方面，在用一种或多种本发明的化合物处理细胞之后，用至少一种化合物或至少一种方法或其组合处理所述细胞，以便引起DNA损害，从而达到抑制正常细胞的功能或杀死细胞的目的。[0277]在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损害剂处理细胞来杀死所述细胞。也就是说，在用一种或多种本发明的化合物处理细胞以使细胞对细胞死亡敏感化之后，用至少一种DNA损害剂处理所述细胞以杀死细胞。可用于本发明的DNA损害剂包括但不限于:化疗剂例如，顺铀）、电离辐射X-射线、紫外线辐射、致癌剂和诱变剂。[0278]在另一个实施方案中，通过用至少一种引起或诱导DNA损害的方法处理细胞来杀死所述细胞。此类方法包括但不限于:激活细胞信号转导通路（当所述通路被激活时，导致DNA损害、抑制细胞信号转导通路当所述通路被抑制时，导致DNA损害以及诱导细胞中生物化学变化其中所述变化导致DNA损害）。作为一个非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复通路，从而防止对DNA损害的修复并导致细胞中DNA损害的异常累积。[0279]在本发明的一个方面，在辐射或其它对细胞中DNA损害的诱导之前，向所述细胞施用本发明的化合物。在本发明的另一个方面，在辐射或其它对细胞中DNA损害的诱导的同时，向所述细胞施用本发明的化合物。在本发明的又一个方面，在辐射或其它对细胞中DNA损害的诱导之后，立刻向所述细胞施用本发明的化合物。[0280]在另一个方面，细胞在体外。在另一个实施方案中，细胞在体内。[0281]如上文所提到的，已经令人惊奇地发现，本发明的化合物有效地抑制突变的异柠檬酸脱氢酶lmIDHlR132H并因而可用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病特别是，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答受到突变的异柠檬酸脱氢酶ImIDHlR132H的抑制的影响），例如，血液肿瘤、实体瘤和或其转移灶，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移灶）、胸部的肿瘤包括非小细胞和小细胞肺部肿瘤）、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳房及其它妇科肿瘤、泌尿系肿瘤包括肾脏、膀胱和前列腺肿瘤）、皮肤肿瘤以及肉瘤和或其转移灶。[0282]因此，根据另一个方面，本发明涵盖了如本文中所述和所定义的通式⑴的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其可药用盐或它们的混合物，用于治疗或预防如上文所提到的疾病。[0283]因此，本发明的另一具体的方面是上述通式⑴的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其可药用盐或它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。[0284]因此，本发明的另一个具体的方面是上述通式（I的化合物用于制造治疗或预防疾病用的药物组合物的用途。[0285]在前述两段中提到的疾病是不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，例如，血液肿瘤、实体瘤和或其转移灶，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移灶）、胸部的肿瘤包括非小细胞和小细胞肺部肿瘤）、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳房及其它妇科肿瘤、泌尿系肿瘤包括肾脏、膀胱和前列腺肿瘤）、皮肤肿瘤以及肉瘤和或其转移灶。[0286]如本文中所用的，术语“不适当的”在本发明的上下文中，特别是在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的上下文中，应当理解为意指小于或大于正常的应答，并且其与所述疾病的病理学相关、或者引起或导致所述疾病的病理学。[0287]优选地，所述用途是治疗或预防疾病，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和或其转移灶。[0288]治疗过度增殖性病症的方法本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。化合物可用于对细胞增殖和或细胞分裂实现抑制、阻断、减少、降低等，和或产生细胞凋亡。此方法包括向有此需求的哺乳动物包括人施用一定量的本发明的化合物或其可药用盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等，所述量可有效地治疗所述病症。过度增殖性病症包括但不限于，例如:银肩病、瘢痕瘤及其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生BPH、实体瘤如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈部癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端转移灶）。那些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。[0289]乳腺癌的实例包括但不限于:浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。[0290]呼吸道癌的实例包括但不限于:小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。[0291]脑癌的实例包括但不限于:脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、间变性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤，胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、继发性多形性胶质母细胞瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。[0292]雄性生殖器官肿瘤包括但不限于：前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于:子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。[0293]消化道肿瘤包括但不限于:肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。[0294]泌尿道肿瘤包括但不限于:膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。[0295]眼癌包括但不限于:眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。[0296]肝癌的实例包括但不限于:肝细胞性肝癌（具有或不具有纤维板层型变异体的肝细胞癌）、胆管癌肝内胆管癌和混合型肝细胞胆管癌。[0297]皮肤癌包括但不限于:鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。[0298]头颈部癌包括但不限于：喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞。淋巴瘤包括但不限于:AIDS-相关淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏病和中枢神经系统淋巴瘤。[0299]肉瘤包括但不限于：软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。[0300]白血病包括但不限于：急性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞性白血病。[0301]这些疾病已经在人类中得到充分表征，而且也以类似的病因学存在于其它哺乳动物中，可以通过施用本发明的药物组合物来治疗。[0302]术语“治疗”（“treating”或“treatment”），如本文通篇所述，以常规方式使用，例如，管理或护理对象以抵抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症如癌）的病况等。[0303]治疗血管生成性病症的方法本发明还提供了治疗与过度和或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。[0304]血管生成的不适当和异位表达对生物体可以是有害的。多种病理学病况都与外源性血管的生长相关。这些包括，例如，糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病变[Aiello等人，NewEngl.J.Med.1994，331，1480;Peer等人，Lab.Invest.1995，72，638]、增龄性黄斑变性[AMD;参见，Lopez等人，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996，37，855]、新生血管性青光眼、银肩病、晶状体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎RA、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植物再狭窄vasculargraftrestenosis等。另外，与癌性组织和赘生物组织相关的血液供给的增加促进生长，导致肿瘤迅速增大和转移。而且，肿瘤内新的血管和淋巴管的生长为脱落细胞提供了逃逸途径，促进癌症的转移和由此导致的扩散。因此，本发明的化合物可以用于治疗和或预防上述血管生成病症的任一种，例如，通过抑制和或减少血管形成;通过对内皮细胞增殖或参与血管生成的其它类型实现抑制、阻断、减少、降低（等），以及引起此类细胞类型的细胞死亡或细胞凋亡。[0305]剂量和给药基于已知用来评价可用于治疗过度增殖性病症和血管生成性病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试和通过用于确定在哺乳动物中治疗以上指定的病况的标准药理学测定，并通过将这些结果与用于治疗这些病况的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明的化合物用于治疗各所需指征的有效剂量。在这些病况之一的治疗中，待施用的活性成分的量可以根据诸如以下的考量而广泛地变化:所采用的具体化合物和剂量单位、给药方式、治疗周期、所治疗的患者的年龄和性别以及所治疗病况的性质和程度。[0306]待施用的活性成分的总量通常在约0.001mgkg至约200mgkg体重天，并优选约0.01mgkg至约20mgkg体重天的范围内。临床上可用的按量给药方案在每天按量给药一至三次至每四周按量给药一次的范围内。另外，“休药期drugholiday”（其中在一定时期内不向患者施用药物可能有益于药理学效果和耐药性之间的整体平衡。单位剂量可含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且可以一次或多次天或少于一次天施用。通过注射施用（包括静脉内、肌内、皮下和胃肠外注射）以及使用输注技术施用的平均每日剂量优选为〇.01至200mgkg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01至200mgkg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01至200mgkg总体重。平均每日局部剂量方案优选为0.1至200mg，每日施用一至四次。透皮浓度优选为维持0.01至200mgkg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01至100mgkg总体重。[0307]当然，针对每名患者的具体初始剂量方案和持续剂量方案将根据以下因素而变化：由主治诊断医生所确定的病况的性质和严重程度、所采用的具体化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药时间、给药途径、药物排泄率、药物组合等。本发明的化合物或其可药用盐或酯或组合物的所需治疗模式和剂量数量可以由本领域技术人员使用常规治疗测试来确定。[0308]优选地，所述方法针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和或其转移灶。[0309]本发明的化合物可特别地用于治疗和防止（即预防）肿瘤生长和转移，尤其是在实体瘤的所有指征和阶段中，进行或不进行肿瘤生长的预治疗。[0310]测试具体药理学或药物特性的方法是本领域技术人员熟知的。[0311]本文所述的实施例测试实验用于举例说明本发明，本发明并不受限于所给出的实施例。[0312]生物测定：在所选生物测定中对实施例进行一次或多次测试。当测试超过一次时，以平均值的形式或以中值的形式报告数据，其中•平均值，也称为算术平均值，表示所获得的值的总和除以所测试的次数，和•中值表示一组值在以升序或降序排列时的中位数。如果数据集中值的数目为奇数，则中值是正中间的值。如果数据集中值的数目为偶数，则中值是正中间两个值的算术平均值。[0313]—次或多次合成实施例。当合成超过一次时，来自生物测定的数据表示使用得自对一个或多个合成批次的测试的数据集所计算的平均值或中值。[0314]突变体IDHlRl32H的生物化学测定mIDHl催化α-酮戊二酸α-KG向（2R-2-羟基戊二酸2-HG的NADPH依赖性还原。通过发光读数测量NADPH消耗。[0315]在32°C下在384-孔板中使用41nL的反应体积和以下测定缓冲液条件进行生物化学反应：50mMTrispH7.5、100mMNaCl、20mMMgCl2、0.05%BSA、0.01%BrijUμΜNADPH和250μΜa-KGJDHlR132H酶以1.5ηΜ的最终浓度使用。测试化合物以0.002至10μΜ的浓度范围使用。最终DMSO浓度为2.4%。[0316]将反应培养30分钟，然后加入40nL的检测混合物0.75ygml荧光素酶、0.02Uml氧化还原酶、4ygmLFMN、2yLml癸酸乙醇、50mMTrispH7·5、0·5%甘油、0.01%Tween-20、0.05%BSA。在发光读数器上测量发光（10秒测量时间，1秒整合期，30%灵敏度）。发光的降低与mIDHl活性成正比。通过从相对发光对抑制剂浓度的曲线图内推来确定IC5Q值。[0317]表6所选实施例在突变体IDH1R132H生物化学测定中的1：50值[0318]突变体IDHl的细胞测定在过度表达突变的异柠檬酸脱氢酶mIDH蛋白质的细胞系的培养基中测量2R-2-羟基戊二酸2HG的水平。mIDH催化α-酮戊二酸向2-HG的NADPH依赖性还原。在含有10%FCS的DMEM中生长细胞（LN229R132H,Mohrenz等人，Apoptosis201318:1416-1425。通过胰蛋白酶将其收获并接种于96-孔板中。将细胞在37°C下、在5%CO2中培养过夜。第二天，向各细胞孔中加入测试化合物。DMSO的最终浓度为0.1%，并且包括DMSO对照。然后将板置于培养箱中24小时。[0319]根据Balss等人（ActaNeuropathol2012124:883-891测量2-HG。简而言之，向各孔中加入HCKk并将该板离心。将等分试样移出并与羟基戊二酸脱氢酶HGDH、黄递酶、NAD+和刃天青一起培养。通过焚光光谱法在Ex540nmEm600nm下检测刃天青向试卤灵resorufin的转化。荧光的增加与2-HG产量成正比。通过从相对荧光对抑制剂浓度的曲线图内推来确定IC5Q值。[0320]表7:所选实施例在突变体IDHl细胞测定中的1：50值

权利要求：I.式⑴的化合物其中：R1代表卤素原子或选自以下的基团：Cl_C6-烧基、C3-C6-环烧基、Cl_C6-烧氧基、C3-C6-环烧基氧基、Cl_C6-齒代烧基、Cl_C6-|^i代烧氧基、氨基、（C1-C6-烧基-S-、（C1-C6-烧基-S=0-、（C1-C6-烧基-S=02_、（Ci_C6-|^i代烧基_S_、（C1-C6-齒代烧基-S=0-、（C1-C6-齒代烧基-S=02_、_C=00R9、_C=0NR10R11和-NRiqR11;R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子或卤素原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9、R9OC=0-C1-C6-烷基-、R9OC=0-C2-C6-烯基-、R9OC=0-C1-C6-烷氧基-、-C=0NR10Rn、R1RnNC=0-C1-C6-烷基-、R10RnNC=0-C2-C6-烯基-和R10RnNC=0-Ci_C6-烧氧基-;R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：Cl_C6-烧基、Cl_C6-烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烧基氧基、Cl_C6-齒代烧基、Cl_C6-|^i代烧氧基和氨基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或选自以下的基团：Cl_C6-烧基和C3-C6-环烧基；R10和R11彼此独立地选自：氨和Cl_C6-烧基；或R10和R11连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烧基；所述4-6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代:C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、氨基、轻基、齒素和氨基；或所述4-6-元杂环烷基任选地被两个齒素原子取代；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。2.根据权利要求1的化合物，其中：R1代表卤素原子或选自以下的基团：Cl-C6_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C6_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、。1-。6_齒代烧基和Cl-C6_卤代烷氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子或卤素原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C6-烷基-;R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：Cl-C6_烧基、Cl-C6_烧氧基、环烧基、环烧基氧基、。1-。6_齒代烧基和Cl-C6_卤代烷氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或C1-C6-烷基；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。3.根据权利要求1的化合物，其中：R1代表卤素原子或选自以下的基团：Cl-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、。1-。3_齒代烧基和Cl-C3_卤代烷氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子或卤素原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C3-烷基-;R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：Cl-C3_烧基、Cl-C3_烧氧基、环烧基、环烧基氧基、。1-。3_齒代烧基和Cl-C3_卤代烷氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或C1-C3-烷基；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。4.根据权利要求1的化合物，其中：R1代表选自以下的基团：C1-C3-烧基、C1-C3-烧氧基和C1-C3-齒代烧氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C2-烷基-;R6代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烧基和C1-C3-烧氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或C1-C3-烷基；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。5.根据权利要求1的化合物，其中：R1代表选自以下的基团：异丙基、异丙氧基和三氟甲氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C2-烷基-;R6代表氢原子或选自以下的基团：甲基和甲氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或甲基；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。6.根据权利要求1的化合物，其具有结构式I-a其中：R1代表选自以下的基团：C1-C3-烧基、C1-C3-烧氧基和C1-C3-齒代烧氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C2-烷基-;R6代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烧基和C1-C3-烧氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或C1-C3-烷基；或其N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。7.根据权利要求6的化合物，其中：R1代表选自以下的基团：异丙基、异丙氧基和三氟甲氧基；R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表选自以下的基团：-C=0OR9和R9OC=0-C1-C2-烷基-;R6代表氢原子或选自以下的基团：甲基和甲氧基；R7代表氢原子；R8代表氢原子；R9代表氢原子或甲基；或其N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。8.根据权利要求1的化合物，其选自：I-[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-{[4-三氟甲氧基-苯基]氨基}-IH-苯并咪挫-5-甲酸甲酯；1-[1R，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-[4-异丙基苯基）氨基]-IH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯；2_[4_异丙氧基苯基）氨基]_1_[IR,2S,5R_2_异丙基_5_甲基环己基]-IH-苯并味唑-5-甲酸甲酯；I-[IR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯；I-[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-[4-异丙基苯基氨基]-6-甲基-IH-苯并咪挫-5-甲酸甲酯；2_[4-异丙氧基苯基氨基]-l-[1R，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲基-IH-苯并咪卩坐-5-甲酸甲酯；I-[IR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲氧基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯；1-[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-[4-异丙基苯基氨基]-6-甲氧基-IH-苯并咪卩坐-5-甲酸甲酯；2-[4-异丙氧基苯基）氨基]-1-[11?，25,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲氧基-IH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯；I-[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基）乙酸甲酯；{1-[1R，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-[4-异丙基苯基氨基]-IH-苯并咪唑-5-基}乙酸甲酯；{2_[4_异丙氧基苯基氨基]_1_[IR,2S,5R_2_异丙基_5_甲基环己基]-IH-苯并味唑-5-基}乙酸甲酯；1-[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基）乙酸甲酯；{1-[1R，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-[4-异丙基苯基氨基]-6-甲基-IH-苯并咪唑-5-基}乙酸甲酯；{2-[4-异丙氧基苯基氨基]-I-[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲基-IH-苯并咪唑-5-基}乙酸甲酯；1-[11?，25,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲氧基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基）乙酸甲酯；{1-[1R，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-[4-异丙基苯基氨基]-6-甲氧基-IH-苯并咪唑-5-基}乙酸甲酯；{2-[4-异丙氧基苯基氨基]-I-[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲氧基-IH-苯并咪唑-5-基}乙酸甲酯；3-I-[IR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪卩坐-5-基丙酸甲酯；3_{1_[1R，2S,5R异丙基甲基环己基][4-异丙基苯基氨基]苯并味唑-5-基}丙酸甲酯；3_{2_[4_异丙氧基苯基氨基]_1_[IR,2S,5R_2_异丙基_5_甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基}丙酸甲酯；I-[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-甲酸；1-[1R，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-[4-异丙基苯基）氨基]-IH-苯并咪唑-5-甲酸；2_[4_异丙氧基苯基）氨基]_1_[IR,2S,5R_2_异丙基_5_甲基环己基]-IH-苯并味P坐-5-甲酸；I-[IR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-甲酸；I-[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-[4-异丙基苯基氨基]-6-甲基-IH-苯并咪唑-5-甲酸；2_[4-异丙氧基苯基氨基]-l-[1R，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲基-IH-苯并咪卩坐-5-甲酸；I-[IR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲氧基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-甲酸；1-[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-[4-异丙基苯基氨基]-6-甲氧基-IH-苯并咪卩坐-5-甲酸；2-[4-异丙氧基苯基）氨基]-1-[11?，25,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲氧基-IH-苯并咪唑-5-甲酸；I-[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基）乙酸；{1-[1R，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-[4-异丙基苯基氨基]-IH-苯并咪唑-5-基}乙酸；{2_[4_异丙氧基苯基氨基]_1_[IR,2S,5R_2_异丙基_5_甲基环己基]-IH-苯并味唑-5-基}乙酸；1-[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基）乙酸；{1-[1R，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-[4-异丙基苯基氨基]-6-甲基-IH-苯并咪唑-5-基}乙酸；{2-[4-异丙氧基苯基氨基]-I-[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲基-IH-苯并咪唑-5-基}乙酸；1-[11?，25,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲氧基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基）乙酸；{1-[1R，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-[4-异丙基苯基氨基]-6-甲氧基-IH-苯并咪唑-5-基}乙酸；{2-[4-异丙氧基苯基氨基]-I-[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲氧基-IH-苯并咪唑-5-基}乙酸；3-I-[IR，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基丙酸；3_{1_[1R，2S,5R异丙基甲基环己基][4-异丙基苯基氨基]苯并味唑-5-基}丙酸；3_{2_[4_异丙氧基苯基氨基]_1_[IR,2S,5R_2_异丙基_5_甲基环己基]-IH-苯并咪唑-5-基}丙酸；3-1-[11?，25,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲氧基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基丙酸甲酯；3-{2-[4-异丙氧基苯基）氨基]-1-[11?，25,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲氧基-IH-苯并咪唑-5-基}丙酸甲酯；3-{1-[IR,2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-[4-异丙基苯基-氨基]-6-甲氧基-IH-苯并咪唑-5-基}丙酸甲酯；3-1-[11?，25,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲氧基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-IH-苯并咪唑-5-基丙酸；3-{2-[4-异丙氧基苯基）氨基]-1-[11?，25,51?-2-异丙基-5-甲基环己基]-6-甲氧基-IH-苯并咪唑-5-基}丙酸;和3-{1-[1R，2S，5R-2-异丙基-5-甲基环己基]-2-[4-异丙基苯基氨基]-6-甲氧基-IH-苯并咪唑-5-基}丙酸；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。9.制备根据权利要求1-8任一项的通式（I的化合物的方法，所述方法包括使通式III的中间体化合物：其中R4、R5、R6和R7如对于根据权利要求1-8任一项的通式I的化合物所定义，与通式IV的化合物反应：其中R\R2和R3如对于根据权利要求1-8任一项的通式⑴的化合物所定义，由此产生通式⑴的化合物的步骤：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如对于根据权利要求l-8任一项的通式⑴的化合物所定义。10.制备根据权利要求1-8任一项的通式（I的化合物的方法，所述方法包括使通式V的中间体化合物：其中R4、R5、R6和R7如对于根据权利要求1-8任一项的通式I的化合物所定义，与通式VI的化合物反应：其中R\R2、R3和R8如对于根据权利要求1-8任一项的通式I的化合物所定义，由此产生通式⑴的化合物的步骤：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如对于根据权利要求l-8任一项的通式⑴的化合物所定义。11.根据权利要求1-8任一项的通式（I的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是可药用盐，或它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。12.药物组合物，其包含根据权利要求1-8任一项的通式（I的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是可药用盐，或它们的混合物和可药用稀释剂或载体。13.药物组合物，其包含：-一种或多种选自根据权利要求1-8任一项的通式⑴的化合物的第一活性成分，和-一种或多种选自化疗抗癌剂的第二活性成分。14.根据权利要求1-8任一项的通式（I的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是可药用盐，或它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。15.根据权利要求1-8任一项的通式（I的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是可药用盐，或它们的混合物用于制备预防或治疗疾病的药物的用途。16.根据权利要求11、14或15的用途，其中所述疾病是不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地其中，所述不受控制的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和或其转移灶，例如，白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤，包括脑肿瘤和脑转移灶，胸部的肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺部肿瘤，胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳房及其它妇科肿瘤、泌尿系肿瘤，包括肾脏、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤以及肉瘤和或其转移灶。17.通式III的化合物其中R4、R5、R6和R7如对于根据权利要求1-8任一项的通式I的化合物所定义，用于制备根据权利要求1-8任一项的通式⑴的化合物的用途。18.通式V的化合物其中R4、R5、R6和R7如对于根据权利要求1-8任一项的通式I的化合物所定义，用于制备根据权利要求1-8任一项的通式⑴的化合物的用途。

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