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申请/专利权人：陕西嘉禾生物科技股份有限公司

摘要：本发明涉及一种原料药物的合成方法，具体涉及一种花旗松素的制备方法。为解现有技术从植物中分离纯化花旗松素时，存在对植物资源和溶剂的浪费均较大，而花旗松素全合成方法存在合成路线长、涉及到的原辅料较多且较复杂、总体收率不高、不适合进行工业化生产的技术问题，本发明提供了一种花旗松素的制备方法,选用二氢杨梅素作为起始原料，经过水解、催化闭环两步反应得到花旗松素粗品，再经过纯化精制得到质量合格的花旗松素精品。采用该方法制备花旗松素，原料易得，操作简单，成本低，环境友好污染少，适用于工业化生产。

主权项：1.一种花旗松素的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1水解制备羟基苯乙酮中间体1.1将二氢杨梅素和碱性溶液混合均匀，升温回流，进行水解反应；反应结束后，降至室温，向反应液中滴加酸性溶液调节pH至6～7，静置、过滤，得到淡黄色粘状固体；1.2将步骤1.1所得淡黄色粘状固体加醇回流，过滤，得到羟基苯乙酮中间体；2催化闭环制备花旗松素粗品2.1向步骤1.2所得羟基苯乙酮中间体中加入有机溶剂将其溶解；2.2向步骤2.1的溶液中加入催化量的脯氨酸，升温并保持温度不变，缓慢滴加3,4-二羟基苯甲醛溶液；滴加完成后，再次升温回流，进行催化闭环反应；其中，所述3,4-二羟基苯甲醛溶液由3,4-二羟基苯甲醛与有机溶剂配制而成，该有机溶剂与步骤2.1中的有机溶剂相同；2.3待催化闭环反应结束后，降至室温，加入冰乙酸溶液搅拌待固体析出，静置过滤，将滤饼水洗至中性，得到花旗松素粗品；3制备花旗松素精品向步骤2.3所得花旗松素粗品中加入溶剂将其完全溶解，精制得到花旗松素精品。

全文数据：一种花旗松素的制备方法技术领域本发明涉及一种原料药物的合成方法，具体涉及一种花旗松素的制备方法。背景技术花旗松素，英文名为taxifolin，化学名为3,3',4',5,7-五羟基二氢黄酮醇，别名有紫杉叶素、黄杉素、2R,3R-花旗松素。其分子式为C15H12O7，分子量为304.25，CAS号为480-18-2。花旗松素的结构式如下：花旗松素来源于松科植物落叶松、花旗松，金柳梅科植物纹母树，蔷薇科植物野黑樱、木材、龙牙草根，漆树科植物黄连木心材，唇形科植物安勃鞘蕊花叶等。近年来，在水果中也发现了花旗松素的存在，特别是葡萄、橘子和西柚中。花旗松素最早由美国学者Kurth，ErvinF从花旗松树皮中提取出来。它是一种重要的生物黄酮，是一种强抗氧化剂，也可用作食品的防腐剂，在医药上可用于提高红细胞的活性，以延缓人体的衰老。另外，花旗松素对人体的循环系统疾病、缺血性心脏病、缺血性动脉硬化、肝活动障碍、眼科病、糖尿病等诸多疾病有较好的疗效。同时，它也是一种有用的医药中间体，可用于合成一系列二氢黄酮醇和黄烷醇类化合物。目前关于花旗松素的制备方法包括两大类：合成和提取。现有提取方法主要有两种，一是从落叶松属植物中直接提取花旗松素单体，另一种是从黄杞叶或土茯苓中提取花旗松素的糖苷，然后水解。由于花旗松素在植物中的含量较低，故采用这种提取方法对植物资源和溶剂的浪费均较大，因此这种提取方法并不适合工业化生产。现有的化学合成方法中，报道最多的合成路线是先制备中间体查尔酮，然后氧化关环得到母核结构。但全合成路线比较长，涉及到的原辅料较多且较复杂，总体收率都不高。因此，目前这些方法只能停留在实验室阶段，不适合进行工业化生产。发明内容为解现有技术从植物中分离纯化花旗松素时，存在对植物资源和溶剂的浪费均较大，而采用全合成方法存在合成路线长、涉及到的原辅料较多且较复杂、总体收率不高、不适合进行工业化生产的技术问题，本发明提供了一种花旗松素的制备方法。本发明的发明构思是：选用二氢杨梅素作为起始原料，经过水解、催化闭环两步反应得到花旗松素粗品，再经过纯化精制得到质量合格的花旗松素精品。具体合成路线为：上述合成路线中的主要原料为二氢杨梅素和3,4-二羟基苯甲醛。其中，二氢杨梅素，化学名为5,7,3',4',5'-五羟基二氢黄酮醇，可以由植物原料藤茶中提取得到。藤茶是一种葡萄科蛇葡萄属植物，该植物主要分布在湖北、湖南、广州、广西、江西、福建等省份，资源丰富。藤茶中含有丰富的黄酮以二氢杨梅素为主、藤茶多糖、藤茶多酚等成分，其中二氢杨梅素含量在30％左右。由于藤茶来源丰富且在植物中含量高，所以由二氢杨梅素制备花旗松素，原料简单易得。3,4-二羟基苯甲醛又名儿茶醛，价格便宜，市场供应充足。二氢杨梅素，在一定的碱性条件下发生水解反应，生成2-羟基-1-2,4,6-三羟基苯基乙酰称作羟基苯乙酮中间体，羟基苯乙酮中间体再与3,4-二羟基苯甲醛催化环合，生成花旗松素粗品，最后精制得到含量98％以上的纯品。为实现上述目的，本发明提供的技术解决方案如下：一种花旗松素的制备方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：1水解制备羟基苯乙酮中间体1.1将二氢杨梅素和碱性溶液混合均匀，升温回流，进行水解反应；反应结束后，降至室温，向反应液中滴加酸性溶液调节pH至6～7，静置、过滤，得到淡黄色粘状固体；1.2向步骤1.1所得的淡黄色粘状固体加醇回流，过滤、干燥，得到羟基苯乙酮中间体即生成2-羟基-1-2,4,6-三羟基苯基乙酰；2催化闭环制备花旗松素粗品2.1向步骤1.2所得羟基苯乙酮中间体中加入有机溶剂将其溶解；2.2向步骤2.1的溶液中加入催化量的脯氨酸，升温并保持温度不变，缓慢滴加3,4-二羟基苯甲醛溶液；滴加完成后，再次升温回流，进行催化闭环反应；其中，所述3,4-二羟基苯甲醛溶液由3,4-二羟基苯甲醛与有机溶剂配制而成，该有机溶剂与步骤2.1中的有机溶剂相同；2.3待催化闭环反应结束后，降至室温，加入冰乙酸溶液搅拌待固体析出，静置过滤，将滤饼水洗至中性，得到花旗松素粗品；3制备花旗松素精品向步骤2.3所得花旗松素粗品中加入溶剂将其完全溶解，精制得到花旗松素精品。进一步地，步骤1.1中，所述二氢杨梅素采用液相含量为98％以上的二氢杨梅素；所述碱性溶液采用质量浓度均为15％～25％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，其用量为所述二氢杨梅素质量的7～15倍；所述酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。进一步地，为了得到高纯度的羟基苯乙酮中间体，为后续制备提供较好的反应基础，所述步骤1.2的具体步骤为，将所得淡黄色粘状固体首先加醇回流，然后趁热过滤、收集固体；将收集到的固体再次加醇回流打浆，室温下静置、过滤、干燥，得到羟基苯乙酮中间体；其中，两次回流所用的醇均为甲醇或乙醇，每次醇的用量均为淡黄色粘状固体质量的3～5倍。进一步地，步骤2.1中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺即DMF；所述有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。进一步地，步骤2.2中，所述脯氨酸的用量为羟基苯乙酮中间体质量的10％～20％；所述3,4-二羟基苯甲醛与羟基苯乙酮中间体的摩尔比为0.8～1.2：1；对羟基苯甲醛溶液的滴加温度为65℃～85℃；滴加完毕后的催化闭环反应温度为70℃～100℃。进一步地，步骤2.1和步骤2.2中有机溶剂质量之和为所述羟基苯乙酮中间体质量的3～8倍。进一步地，步骤2.3中，所述冰乙酸溶液的质量浓度为5％～15％，其用量为步骤2.1和步骤2.2中有机溶剂质量之和的3～5倍。进一步地，步骤3中，制备花旗松素精品的具体步骤为：向步骤2.3所得花旗松素粗品中加入醇水混合溶剂，将花旗松素粗品升温回流过滤，降至室温，再过滤、滤饼干燥，得到花旗松素精品；所述醇水混合溶剂为乙醇与水的混合溶剂，其中乙醇的质量浓度为50％～80％，醇水混合溶剂的用量以回流状态下将花旗松素粗品完全溶解为止；或者，向步骤2.3所得花旗松素粗品中加入N,N-二甲基甲酰胺，将花旗松素粗品全部溶解，过滤，滤液减压回收溶剂至干，再加入乙醇，打浆，再过滤、滤饼干燥，得花旗松素精品。进一步地，为了更好地控制反应，对步骤1.1中的水解反应和步骤2.2中的催化闭环反应均采用高效液相色谱监控，以产物不再增多为反应终点。本发明相比现有技术的有益效果：相比于从植物中分离纯化制备花旗松素的方法，本发明采用半合成法，节约了植物资源和溶剂，降低了成本，且对环境友好污染少；相比于现有的全合成法，本发明采用的半合成法具有合成路线短、涉及到的原辅料较少和收率高的优点。总体而言，采用本发明的半合成法制备花旗松素，原料易得，操作简单，成本低，环境友好污染少，适用于工业化生产。具体实施方式实施例1：1水解制备羟基苯乙酮中间体1.1将30g含量98％以上的二氢杨梅素投入反应器中，再加入质量分数为15％的氢氧化钠溶液400g，搅拌混合均匀，升温回流，进行水解反应；高效液相色谱监控，以羟基苯乙酮中间体不再增加为反应控制终点，2h后，停止反应。降温至30℃，向反应液中缓慢滴加50％的盐酸溶液，调节pH至6.2左右，搅拌2h、静置1h，过滤，得到淡黄色粘状固体。1.2向步骤1.1所得淡黄色粘状固体中加入95％乙醇150g，升温回流1h，然后趁热过滤得到固体，再向该固体中加入95％乙醇90g，再次升温回流打浆1h，降至室温，静置2h，然后过滤、干燥，得到淡黄色固体，即羟基苯乙酮中间体2-羟基-1-2,4,6-三羟基苯基乙酰18.6g。2催化闭环制备花旗松素粗品2.1将步骤1.2所得羟基苯乙酮中间体18.6g投入到反应瓶中，加入DMF92g，搅拌使得羟基苯乙酮中间体完全溶解。2.2向步骤2.1的溶液中加入脯氨酸3.7g，升温至65℃并保持温度不变，将15.8g的3,4-二羟基苯甲醛用20gDMF溶解后缓慢滴加到反应瓶中，约2h滴完。滴完后将温度上升至70℃保温，进行催化闭环反应，高效液相色谱监控，以花旗松素不再增加为反应控制终点，约8h后反应结束。2.3将步骤2.2所得的溶液降至室温，加入5％的冰乙酸溶液350g，搅拌2h后，慢慢析出固体。过滤，将滤饼用水洗至中性，得到花旗松素粗品。3制备花旗松素精品向步骤2.3所得的花旗松素粗品中加入乙醇质量浓度为50％的醇水混合溶剂160g，将花旗松素粗品升温回流，过滤，滤液降至室温，再过滤、滤饼干燥，得到白色固体26.6g，即花旗松素精品，含量在98％以上HPLC。实施例2：1水解制备羟基苯乙酮中间体1.1将30g含量98％以上的二氢杨梅素投入反应器中，再加入质量分数为17.5％的氢氧化钠溶液325g，搅拌混合均匀，升温回流，进行水解反应；高效液相色谱监控，以羟基苯乙酮中间体不再增加为反应控制终点，2h后，停止反应。降温至30℃，向反应液中缓慢滴加50％的盐酸溶液，调节pH至6.5左右，搅拌2h、静置1h，然后过滤，得到淡黄色粘状固体。1.2向步骤1.1所得淡黄色粘状固体中加入95％乙醇145g，升温回流1h，然后趁热过滤得到固体，再向该固体中加入95％乙醇100g，再次升温回流打浆1h，降至室温，静置2h，然后过滤、干燥，得到淡黄色固体，即羟基苯乙酮中间体2-羟基-1-2,4,6-三羟基苯基乙酰19.3g。2催化闭环制备花旗松素粗品2.1将步骤1.2所得羟基苯乙酮中间体19.3g投入到反应瓶中，加入DMF38g，搅拌使得羟基苯乙酮中间体完全溶解。2.2向步骤2.1的溶液中加入脯氨酸1.93g，升温至75℃并保持温度不变，将11.8g的3,4-二羟基苯甲醛用20gDMF溶解后，缓慢滴加到反应瓶中，约2h滴完。滴完后将温度上升至80℃保温，进行催化闭环反应，高效液相色谱监控，以花旗松素不再增加为反应控制终点，约6h后反应结束。2.3将步骤2.2所得的溶液降至室温，加入5％的冰乙酸溶液285g，搅拌2h后，慢慢析出固体。过滤，将滤饼用水洗至中性，得到花旗松素粗品。3制备花旗松素精品向步骤2.3所得的花旗松素粗品中加入乙醇质量浓度为50％的醇水混合溶剂200g，将花旗松素粗品升温回流，过滤，滤液降至室温，再过滤、滤饼干燥，得到白色固体28.5g，即花旗松素精品，含量在98％以上HPLC。实施例3：1水解制备羟基苯乙酮中间体1.1将30g含量98％以上的二氢杨梅素投入反应器中，再加入质量分数为20％的氢氧化钠溶液300g，搅拌混合均匀，升温回流，进行水解反应；高效液相色谱监控，以羟基苯乙酮中间体不再增加为反应控制终点，1.5后，停止反应。降温至30℃，向反应液中缓慢滴加50％的盐酸溶液，调节pH至6.3左右，搅拌2h、静置1h、过滤，得到淡黄色粘状固体。1.2向步骤1.1所得淡黄色粘状固体中加入95％乙醇100g，升温回流1h，然后趁热过滤得到固体，再向该固体中加入95％乙醇120g，再次升温回流打浆1h，降至室温，静置2h，然后过滤、干燥，得到淡黄色固体，即羟基苯乙酮中间体2-羟基-1-2,4,6-三羟基苯基乙酰17.8g。2催化闭环制备花旗松素粗品2.1将步骤1.2所得羟基苯乙酮17.8g投入到反应瓶中，加入DMF56g，搅拌使得羟基苯乙酮完全溶解。2.2向步骤2.1的溶液中加入脯氨酸2.7g，升温至75℃并并保持温度不变，将13.4g的3,4-二羟基苯甲醛用25gDMF溶解后缓慢滴加到反应瓶中，约2h滴完。滴完后将温度上升至80℃保温，进行催化闭环反应，高效液相色谱监控，以花旗松素不再增加为反应控制终点，约6h后反应结束。2.3将步骤2.2所得的溶液降至室温，加入5％的冰乙酸溶液300g，搅拌2h后，慢慢析出固体。过滤，将滤饼用水洗至中性，得到花旗松素粗品。3制备花旗松素精品向步骤2.3所得的花旗松素粗品中加入乙醇质量浓度为70％的醇水混合溶剂110g将花旗松素粗品升温回流，过滤，滤液降至室温，再过滤、滤饼干燥，得到白色固体25.9g，即花旗松素精品，含量在98％以上HPLC。实施例4：1水解制备羟基苯乙酮中间体1.1将30g含量98％以上的二氢杨梅素投入反应器中，再加入质量分数为17.5％的氢氧化钠溶液210g，搅拌混合均匀，升温回流，进行水解反应；高效液相色谱监控，以羟基苯乙酮中间体不再增加为反应控制终点，2.5h后，停止反应。降温至30℃，向反应液中缓慢滴加50％的盐酸溶液，调节pH至6.3左右，搅拌2h后、静置1h，过滤，得到淡黄色粘状固体。1.2向步骤1.1所得淡黄色粘状固体中加入95％乙醇140g，升温回流1h，然后趁热过滤得到固体，再向该固体中加入95％乙醇120g，再次升温回流打浆1h，降至室温，静置2h，然后过滤、干燥，得到淡黄色固体，即羟基苯乙酮中间体2-羟基-1-2,4,6-三羟基苯基乙酰21.9g。2催化闭环制备花旗松素粗品2.1将步骤1.2所得羟基苯乙酮中间体21.9g投入到反应瓶中，加入四氢呋喃140g，搅拌使得羟基苯乙酮中间体完全溶解。2.2向步骤2.1的溶液中加入脯氨酸3.3g，升温至85℃并保持温度不变，将19.6g的3,4-二羟基苯甲醛用30g四氢呋喃溶解后缓慢滴加到反应瓶中，约2h滴完。滴完后将温度上升至100℃保温，进行催化闭环反应，高效液相色谱监控，以花旗松素不再增加为反应控制终点，约4h后反应结束。2.3将步骤2.2所得的溶液降至室温，加入5％的冰乙酸溶液525g，搅拌2h后，慢慢析出固体。过滤，将滤饼用水洗至中性，得到花旗松素粗品。3制备花旗松素精品向步骤2.3所得的花旗松素粗品中加入50gDMF将其溶解，过滤，滤液减压回收溶剂至干，补加50g乙醇，打浆，过滤、滤饼干燥，得到白色固体36.7g，即花旗松素精品，含量在98％以上HPLC。以上各个实施例的步骤1.1中的水解反应和步骤2.2中的催化闭环反应均采用高效液相色谱监控，以产物不再增多为反应终点；所述高效液相色谱监控采用的检测仪器和条件为：仪器：岛津CTO-15C；色谱柱：LunaC18,4.6mm×250mm,5μm；流动相：1％磷酸溶液：甲醇＝35:65；柱温：25℃；流速：1.0mLmin；检测波长：350nm。最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，对于本领域的普通专业技术人员来说，可以对前述各实施例所记载的具体技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所保护技术方案的范围。

权利要求：1.一种花旗松素的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1水解制备羟基苯乙酮中间体1.1将二氢杨梅素和碱性溶液混合均匀，升温回流，进行水解反应；反应结束后，降至室温，向反应液中滴加酸性溶液调节pH至6～7，静置、过滤，得到淡黄色粘状固体；1.2将步骤1.1所得淡黄色粘状固体加醇回流，过滤，得到羟基苯乙酮中间体；2催化闭环制备花旗松素粗品2.1向步骤1.2所得羟基苯乙酮中间体中加入有机溶剂将其溶解；2.2向步骤2.1的溶液中加入催化量的脯氨酸，升温并保持温度不变，缓慢滴加3,4-二羟基苯甲醛溶液；滴加完成后，再次升温回流，进行催化闭环反应；其中，所述3,4-二羟基苯甲醛溶液由3,4-二羟基苯甲醛与有机溶剂配制而成，该有机溶剂与步骤2.1中的有机溶剂相同；2.3待催化闭环反应结束后，降至室温，加入冰乙酸溶液搅拌待固体析出，静置过滤，将滤饼水洗至中性，得到花旗松素粗品；3制备花旗松素精品向步骤2.3所得花旗松素粗品中加入溶剂将其完全溶解，精制得到花旗松素精品。2.根据权利要1所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：步骤1.1中，所述二氢杨梅素采用液相含量为98％以上的二氢杨梅素；所述碱性溶液采用质量浓度均为15％～25％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，其用量为所述二氢杨梅素质量的7～15倍；所述酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。3.根据权利要2所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：所述步骤1.2的具体步骤为，将所得淡黄色粘状固体首先加醇回流，然后趁热过滤、收集固体,将收集到的固体再次加醇回流打浆，室温下静置、过滤、干燥，得到羟基苯乙酮中间体；其中，两次回流所用的醇均为甲醇或乙醇，每次醇的用量均为所述淡黄色粘状固体质量的3～5倍。4.根据权利要3所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：步骤2.1中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。5.根据权利要4所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：步骤2.2中，所述脯氨酸的用量为羟基苯乙酮中间体质量的10％～20％；所述3,4-二羟基苯甲醛与羟基苯乙酮中间体的摩尔比为0.8～1.2：1；所述3,4-二羟基苯甲醛溶液的滴加温度为65℃～85℃；滴加完毕的反应温度为70℃～100℃。6.根据权利要5所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：步骤2.1和步骤2.2中有机溶剂质量之和为所述羟基苯乙酮中间体质量的3～8倍。7.根据权利要6所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：步骤2.3中，所述冰乙酸溶液的质量浓度为5％～15％，其用量为步骤2.1和步骤2.2中有机溶剂质量之和的3～5倍。8.根据权利要7所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：步骤3中，制备花旗松素精品的具体步骤为：向步骤2.3所得花旗松素粗品中加入醇水混合溶剂，将花旗松素粗品升温回流，过滤，滤液降至室温，再过滤、滤饼干燥，得到花旗松素精品；所述醇水混合溶剂为乙醇与水的混合溶剂，其中乙醇的质量浓度为50％～80％，醇水混合溶剂的用量以回流状态下将花旗松素粗品完全溶解为止；或者，向步骤2.3所得花旗松素粗品中加入N,N-二甲基甲酰胺，将花旗松素粗品全部溶解，过滤，滤液减压回收溶剂至干，再加入乙醇，打浆，再过滤、滤饼干燥，得花旗松素精品。9.根据权利要求1-8任一项所述的花旗松素的制备方法，其特征在于：对步骤1.1中的水解反应、步骤2.2中的催化闭环反应均采用高效液相色谱监控，以产物不再增多为反应终点。

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