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申请/专利权人：山东大学

摘要：本发明涉及一种JAK抑制剂Pacritinib的合成方法，该方法采用中间体E和反式‑1,4‑二溴‑2‑丁烯发生醚化反应得到中间体7，中间体7与四氢吡咯反应得到Pacritinib；本发明通过条件更加温和、简单的威廉姆森醚化反应进行成环反应，室温搅拌即可，反应条件温和，不需要使用贵金属催化剂，不需要充氮气保护，且产物不存在顺式构型，分离纯化更加方便，反应路线短。

主权项：1.一种JAK抑制剂Pacritinib的合成方法，包括步骤如下：1中间体F的合成：原料2,4-二氯嘧啶和3-甲酰基苯硼酸在醋酸钯催化下经Suzuki偶联反应得到中间体F；2中间体G的合成：原料2-羟基-5-硝基苯甲醛经醚化反应得到中间体4，再通过硝基的还原得到中间体G；3中间体F和中间体G通过芳香亲核取代得到中间体5，然后对中间体5嘧啶环的2位氨基上Boc2O保护得到中间体6，再通过醛基还原得到中间体E；芳香亲核取代反应为中间体F与中间体G以摩尔比1.0～1.5:1的比例溶于正丁醇中，再加入酸，发生芳香亲核取代得到中间体5，上Boc2O保护具体为：中间体5与Boc2O以摩尔比1：1.0～2.0的比例溶于二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶、碱，发生亲核取代反应得到中间体6，醛基的还原具体为：中间体6与硼氢化钠以摩尔比1：2.0～3.0的比例溶于醇类有机溶剂中，发生醛基的还原得到中间体E；所述酸为盐酸或三氟乙酸或对甲苯磺酸，中间体F与正丁醇的摩尔体积比为2～8:20～60，单位mmolmL，中间体F与酸的摩尔体积比为2～8:1～5，单位mmolmL，芳香亲核取代反应温度100～130oC，反应时间为4～8h，中间体5与二氯甲烷的摩尔体积比为0.4～1.0:40～60，单位mmolmL，中间体5与4-二甲氨基吡啶的摩尔比8.0～12.0:1，所述碱为碳酸钠或三乙胺或氢氧化钠，中间体5与碱的摩尔比1:1～5，亲核取代反应温度为40~70oC，反应时间为4～10h，醇类有机溶剂为四氢呋喃与甲醇的混合溶剂；中间体6与醇类有机溶剂的摩尔体积比为0.3～0.8:40～60，单位mmolmL，醛基还原反应温度为室温，反应时间为1-5h；4中间体E和原料反式-1,4-二溴-2-丁烯发生醚化反应得到中间体7，醚化反应为：将中间体E与反式-1,4-二溴-2-丁烯以摩尔比1：1.0～1.5的比例加入极性有机溶剂中，加入碱，发生威廉姆森醚化反应得到中间体7；极性有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺，中间体E与极性有机溶剂的的摩尔体积比为0.1～0.5:10～40，单位mmolmL，碱为氢氧化钠或氢化钠或氢氧化钾；中间体E与碱的摩尔比1：2.0～3.0，威廉姆森醚化反应温度为室温，反应时间为4-10h；5中间体7与四氢吡咯反应为将中间体7与四氢吡咯以摩尔比1：4.0～6.0的比例加入极性有机溶剂中，在60～90oC温度下，反应4～10h，得到目标物Pacritinib。

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