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申请/专利权人：北京东方运嘉药业有限公司

摘要：本发明涉及一种祛痰的药物制剂。该组合物由橘红、紫苏子、金荞麦、黄芩、百部、沙棘、紫菀和桔梗组成，对于祛痰作用疗效确切。本发明还提供了该组合物的制备方法。

主权项：1.一种祛痰的药物制剂，其特征在于，由橘红、黄芩、金荞麦、紫苏子、百部、沙棘、紫菀和桔梗制成，取上述药物，加6-8倍量的水，煎煮提取1-3次，合并提取液，浓缩干燥，得到干膏，按照常规方法将干膏制备为汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂或滴丸，橘红、黄芩、金荞麦、紫苏子、百部、沙棘、紫菀和桔梗的用量比例为：4-6∶7-9∶7-9∶3-5∶4-6∶3-5∶3-5∶3-5。

全文数据：一种治疗慢性阻塞性肺病的药物组合物技术领域[0001]本发明涉及中药组合物领域，更具体地，涉及一种治疗慢性阻塞性肺病的药物组合物及其制备方法。背景技术[0002]慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydiseases，C0PD，又称慢阻肺，是一种以不完全可逆的气流受限为特征的常见慢性疾病，全球40岁以上人群的发病率高达9%，我国的发病率为8.2%XOPD的主要表现为反复咳嗽、咳痰、气短、活动耐力下降，可进一步发展为肺动脉高压、肺心病和呼吸功能衰竭，致残率和致死率很高。coro目前居全球死亡原因的第8位，预计2020年将成为全球致死原因第3位和经济负担第5位。[0003]现有的治疗慢性阻塞性肺病主要采取分期治疗原则，急性加重期针对性使用抗菌药物，如短效支气管舒张剂或茶碱类，稳定期通常应用β2受体激动剂、抗胆碱能药物等支气管舒张剂，镇咳药或祛痰药等。但这些药物成分经长期使用均有多种不良反应，对身体产生很大的伤害。[0004]祖国传统医学的中医中药作为一种行之有效的治疗方法，广泛的应用于多种疾病的临床治疗，尤其对呼吸道疾病有其独特的治疗作用，如橘红颗粒，由化橘红、陈皮、半夏制）、茯苓、甘草、桔梗、苦杏仁、紫苏子炒）、紫菀、款冬花、瓜蒌皮、浙贝母、地黄、麦冬、石膏制成，广泛用于咳嗽痰多、痰不易出、胸闷口干。中医将慢性阻塞性肺病归于中医学的“咳嗽”、“喘病”、“肺胀”等范畴，认为其为反复外感六淫，或烟酒、异物刺激，导致肺心脾肾气滞血瘀、水停痰凝，咳喘日久，由肺及肾，致肾气虚弱，浊气壅阻于肺形成肺胀。本病急性加重期常见风寒袭肺、外寒内饮、痰热壅肺、痰湿阻肺、痰蒙神窍等证，稳定期常见肺气虚、肺脾气虚、肺肾气虚、肺肾气阴两虚等证。[0005]近年来，我国制定了COPD的诊治规范，制定了中医诊疗指南，均强调了呼吸康复治疗的重要性。现有技术公开了大量用于治疗慢性阻塞性肺病的中药组合物，如CN201610782859公开了一种中药组合物，包含鱼腥草、黄芩、野荞麦根、桔梗、前胡、浙贝母、杏仁、姜半夏;还可含有:薄荷、苏叶、牛蒡子、板蓝根、银花、连翘、七叶一枝花、桑白皮、藿香、佩兰、郁金、枳壳、厚朴、莱菔子、苏子、紫菀、款冬花;将上述药物加水浸泡，武文煎沸，文火煎煮，取液，即得汤剂。CN201510761559公开了一种中药汤剂，原料为：鸭梨、川贝母、百部、半夏、桔梗、紫苑、杏仁、百合、红景天、荷叶、路路通、赤芍、决明子。该汤剂具有清燥润肺、化浊行血功效，可用于防治雾霾引起的慢性阻塞性肺疾病COPD及其引起的慢性咳嗽、咳痰、气短、呼吸困难、喘息、胸闷等。本申请的发明人结合自己的临床实践工作中从止咳化痰角度提出了一种新的药物组合物，通过实验室试验和临床试验确认其具有很好的改善coro症状的效果，因而提出本申请。发明内容[0006]本申请提供了一种治疗慢性阻塞性肺病的药物组合物及其制备方法。[0007]本申请提供的治疗慢性阻塞性肺病的药物组合物，由橘红、黄芩、金荞麦、紫苏子、百部、沙棘、紫菀和桔梗组成。[0008]更具体地，本申请提供的治疗慢性阻塞性肺病的药物组合物中，橘红、黄芩、金荞麦、紫苏子、百部、沙棘、紫菀和桔梗的用量比例为:3-7:6-9:6-9:4-5:3-7:2-5:2-5:2-5。[0009]更具体地，本申请提供的治疗慢性阻塞性肺病的药物组合物中，橘红、黄芩、金荞麦、紫苏子、百部、沙棘、紫菀和桔梗的用量比例为:4-6:7-9:7-9:3-5:4-6:3-5:3-5:3-5。[0010]更具体地，本申请提供的治疗慢性阻塞性肺病的药物组合物中，橘红、黄芩、金荞麦、紫苏子、百部、沙棘、紫菀和桔梗的用量比例为:6:8:8:4:5:4:4:4。[0011]本申请还提供了一种药物制剂，将上述药物组合物通过常规制药方法制得汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸等常规剂型产品。[0012]本申请还提供了上述药物制剂的制备方法，包括:取全部药材，加6-8倍量的水，煎煮提取1-3次，合并提取液，浓缩干燥，得到干膏，按照常规方法将干膏制备为汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸。[0013]本申请的产品可用于制备治疗慢性阻塞性肺病的药物，尤其是用于制备治疗慢性阻塞性肺病痰多病症的药物中的应用。[0014]本申请技术方案采用上述组分配比的各种原料，综合了各味中药的药效，合理的搭配使得药效发挥的更为彻底，配方中的原料之间存在协同作用，且通过选择适当的制备方法，使产品改善COPD的效果得到增强，药效持续时间长，无副作用。现有技术中未有公开与本发明相同的药物组合物，也没有公开采用这种药物组合的教导和启示。[0015]本发明的药物组合物可以有效改善慢性阻塞性肺病的症状，疗效确切、可信度高，且可长期服用，无明显副作用，总有效率高达95%以上。具体实施方式[0016]为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请的技术方案作更进一步的详细说明。显然，本申请的保护范围不受具体实施例的任何限制，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动下所得到的所有其他实施例，都落入本申请的保护范围内。[0017]慢阻肺是一类以持续气流受限为特征的疾病，患病人数多，病死率高。由于其缓慢进行性发展，严重影响患者的劳动能力和生活质量。我国制定有《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》，也有《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》，提供了防治COPD的指导性意见，其中提到多个较高质量级别的证据表明，采用中医药或中西医结合治疗COPD稳定期具有明显的疗效，表现在改善症状、减少急性加重、提高运动能力和生活质量等方面，其疗效均好于单纯西医治疗，指南中也提供了许多可供选择的经方或验方。本申请发明人在实际工作中提出一种新的药物组合物，通过实验室试验和临床试验确认其具有很好的改善COPD症状的效果，并进一步研究，提出其最为适合的制备方法。[0018]—、组合物筛选[0019]中医将慢性阻塞性肺病归于中医学的“咳嗽”、“喘病”、“肺胀”等范畴，主要症状为慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难，其病理变化主要为本虚标实。《慢性阻塞性肺病中医诊疗指南》中指出急性加重期以痰瘀互阻为关键，稳定期以气虚为主兼痰瘀。治疗遵循“急则治其标”、“缓则治其本”原则，急性加重期以清热、涤痰、活血、宣肺降气、开窍而立法，兼顾气阴。稳定期以益气（阳）、养阴为主，兼祛痰活血。[0020]因此，本发明的发明人从止咳化痰为角度入手，提出围绕金荞麦、橘红为君药的药物组合物，并佐以合适的臣药与之搭配，辅以佐使药，通过实验验证，提出了本发明的技术方案。[0021]1.制备工艺筛选[0022]我们拟建立如下四种制备工艺，通过比较，确定最佳提取方法。[0023]药物组合物为：橘红300g，黄芩400g，金荞麦400g，百部250g，紫苏子200g，沙棘200g，紫菀200g，桔梗200g[0024]工艺一:上述九味药材加入8倍量水，煎煮提取2次，合并两次提取液，提取液减压浓缩干燥，得干霄。[0025]工艺二:针对黄芩、紫苏子、百部采用95%乙醇回流提取，滤液合并，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.25-1.30的稠膏，药渣与橘红、金荞麦、沙棘、紫菀、桔梗水煎煮提取，减压浓缩至相对密度为1.25-1.30的稠膏，与上述稠膏合并，减压干燥，得到干膏。[0026]工艺三:针对黄芩、紫苏子、百部采用95%乙醇回流提取，滤液合并，回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.25-1.30的稠膏，药渣与橘红、金荞麦、沙棘、紫菀、桔梗采用水煎煮提取，60%乙醇沉淀，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.25-1.30的稠膏，与上述稠膏合并，减压干燥，得到干霄。[0027]工艺四：紫苏子采用挥发油提取器提取挥发油，药渣和其他药材合并后，采用水煎煮提取，提取液减压浓缩干燥，得干膏，喷入挥发油。[0028]1.1实验原理：ICR小鼠24小时内单次灌胃给予不同工艺的本申请组合物，观察小鼠的急性毒性反应情况，为选择合适工艺提供参考依据。[0029]1.2.实验方案[0030]1.2.1实验对象：小鼠，17±2g;[0031]1.2.2实验药品：工艺一、工艺二和工艺三分别得到的干膏以及工艺四喷入挥发油的干膏，去离子水按次用量选取，总计50日用量。[0032]1.2.3实验器材:天平、分光光度计、电子秤，离心机、注射器、外科剪刀、小试管、试管架等。[0033]1.3实验方法[0034]根据《药物单次给药毒性研究技术指导原则》（2014年5月）要求，选用灌胃给药途径进行急性毒性预实验。试验选用ICR小鼠50只，随机分为5组，每组10只，雌雄各半。灌胃给药前禁食不禁水4-6小时。各组小鼠均灌胃给予40mlkg，给药一次。给药后连续观察持续至药后1小时。以后每天观察记录1次，共观察9天。观察内容包括外观、行为、分泌物、排泄物、体重等，以及动物的死亡情况。计算各组动物体重的平均值和标准差，给药组动物与对照组进行组间t检验。[0035]1.4实验结果[0036]表2.各工艺灌胃给药对小鼠体重的影响3F±SD,n=10[0037][0038]注:单位为g，η为动物数。[0039]1·5小结[0040]筛选结果表明，工艺一的毒性低于工艺二至工艺四。这与目前分别提取以提高药效的制备工艺改进方向相悖，其原因有待进一步查看。但目前按结果而言，就本发明组合物，全部水煎煮的效果优于分组提取法。[0041]2.祛痰作用研究[0042]2.1实验原理[0043]酚红指示剂自小鼠腹腔注射并吸收后，可部分地由支气管粘液腺分泌入气道，祛痰作用的药物在使支气管分泌液增加的同时，其由呼吸道粘膜排出的酚红也随之增加。因而可从药物对气管内酚红排泌量的影响来观察其祛痰作用。酚红在碱性溶液中呈红色，将从呼吸道中洗出的液体，用比色法分光光度计测出酚红的排泌量。从而观察药物的祛痰作用。[0044]2.2实验材料[0045]2.2.1实验对象：小鼠，20±2g;[0046]2.2.2实验药品：受试药物1-4、阳性药物氨溴索、0.5%酚红溶液、5%NaHCO3、生理盐水。[0047]受试药物1-4:[0048]药物1:取相当于原药材7g的本发明实施例1。[0049]药物2:取相当于原药材7g的自制药物组合物颗粒，药物组合物为:橘红300g，莱菔子200g，紫苏子200g，百部250g，苍术200g，沙棘200g，紫菀200g，桔梗200g。[0050]药物3:取相当于原药材7g的市购的橘红颗粒，成分为化橘红、陈皮、半夏、茯苓、甘草、桔梗、苦杏仁、紫苏子、紫菀、款冬花、瓜蒌皮、浙贝母、地黄、麦冬、石膏。本品适用于痰热壅肺证，临床以咳嗽痰多、粘稠为辨证要点，广泛用于支气管炎。[0051]药物4:市购的蛇胆川贝液的单次服用量10ml，成分为蛇胆汁、平贝母。本品祛风止咳，除痰散结，广泛用于痰多气喘、胸闷、咳痰不爽或久咳不止。[0052]试剂溶液的配置：[0053]0.78mgmL氨溴索：取ImL氨溴索，加入7mL生理盐水，超声溶解，加锡箱纸避光保存，现用现配。[0054]药物1-3溶液:分别加入50mL生理盐水，超声溶解，配制为药物1-3溶液。[0055]0.5%酚红溶液:取IOOmg酚红粉末，用生理盐水定容至20mL，超声溶解。[0056]5%NaHC03:取2.5gNaHC03粉末，加入50mL纯水，超声溶解。[0057]2.2.3实验器材:分光光度计、电子秤，离心机、注射器、外科剪刀、眼科镊子、小试管、试管架等。[0058]2.3实验方法[0059]2.3.1实验分组及给药[0060]采用随机数字对照法将ICR小鼠随机分组，本实验每组9只共6组，分别为正常对照组生理盐水）、阳性药组氨溴索）、药物1组、药物2组、药物3组、药物4组。每组于小鼠尾部分别对其标号。每天称重后按体重量灌胃给药，连续给药3天。[0061]2.3.2小鼠气管排泌物的制备[0062]末次给药45min后腹腔注射0.5ml的酚红，15min后脱颈处死，分离气管。吸取1.5mlNaHC03，超声洗涤，再用注射器将气管内壁仔细灌洗，3000转IOmin离心，即为小鼠气管排泌物。[0063]2.3.3标准曲线的绘制及酚红排泌检测[0064]1标准品的配置：用生理盐水将酚红稀释至0，10，20，40，80，120，160ygml，用于绘制标准工作曲线。[0065]2按ΙΟΟμΙ孔，将标准品和待测样品按照一定的顺序分别加入到96孔板中。[0066]3用酶标仪于546nm处测定吸光度。[0067]⑷计算浓度:根据标准品的浓度及对应的OD值计算出标准曲线的回归方程，再根据样品的OD值在回归方程上计算出对应的样品浓度。[0068]2.3.4统计学方法[0069]应用SPSS17.0统计软件统计学处理，实验数据以X土SEM表示，组间比较采用单因素方差分析，以P〇.05为差异有统计学意义。[0070]2.4.实验结果[0071]表1.不同药物给药对小鼠体内酸红含量的影响ϊ±.80，η=9[0072][0073]注：为气管入血影响实验结果故舍去。[0074]2.5小结[0075]本实验结果显示，小鼠连续3天灌胃给药之后，药物1和药物2与空白组相比均有显著性差异，其中药物1与空白组的显著性差异较其他3组更为明显，与阳性药相比也有很明显的效果优势，提示药物1的祛痰效果更佳。[0076]3.临床试验[0077]3.1病例分组[0078]1治疗组100例，男性76例，女性24例。[0079]⑵对照组100例，男性55例，女性45例。[0080]3.2治疗方案[0081]3.2.1治疗组:服用本申请实施例1制备的中药颗粒剂产品，一次一袋，一日2次，饭后一小时口服。疗程6个月，随访1年。[0082]3.2.2对照组：氨茶碱0.25-0.5g日，静滴。每5天休息2天。如痰多，加服诘若通0.6次，日服3次。疗程6个月，随访1年。[0083]3.3疗效标准与结果[0084]3.3.1疗效标准[0085]显效:症状显著减轻，恢复到正常水平，客观检查指标基本正常；[0086]有效:症状显著减轻，但未恢复到正常水平，客观检查指标改善；[0087]起效:症状减轻程度不明显，部分客观检查指标有改善；[0088]无效:疗程结束后症状无改善或加重。[0089]3.3.2治疗结果[0090]表3.疗效比较[0091][0092]3.4小结[0093]治疗组25例显效，47例有效，23例起效，5例无效，症状显著减轻的比例达到82%，总有效率为95%，仅有1例出现不良反应;对照组10例显效，21例有效，起效48例，无效21例，症状显著减轻的比例为51%，有效率为79%，且有23例出现各种程度的不良反应，包括食欲降低、情绪波动等。两组比较有显著差异，且本申请的组合物在长期服用后的不良反应率远低于西药。具体实施方式[0094][0095]实施例1[0096]橘红300g，黄芩400g，金荞麦400g，百部250g，紫苏子200g，沙棘200g，紫菀200g，桔梗200g[0097]取全部药材，加入8倍量水，煎煮提取2次，合并两次提取液，提取液减压浓缩干燥，得干膏575g。根据常规方法，制得颗粒剂。[0098]实施例2[0099]橘红400g，黄芩450g，金荞麦450g，百部200g，紫苏子225g，沙棘175g，紫菀250g，桔梗150g[0100]取全部药材，加入6倍量水，煎煮提取3次，合并3次提取液，提取液减压浓缩干燥，得干膏615g。根据常规方法，制得颗粒剂。

权利要求：1.一种治疗慢性阻塞性肺病的药物组合物，其特征在于由橘红、黄芩、金荞麦、紫苏子、百部、沙棘、紫菀和桔梗组成。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于药物组合物中橘红、黄芩、金荞麦、紫苏子、百部、沙棘、紫菀和桔梗的用量比例为:3-7:6-9:6-9:4-5:3-7:2-5:2-5:2-5。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于药物组合物中橘红、黄芩、金荞麦、紫苏子、百部、沙棘、紫菀和桔梗的用量比例为:4-6:7-9:7-9:3-5:4-6:3-5:3-5:3-5。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于药物组合物中橘红、黄芩、金荞麦、紫苏子、百部、沙棘、紫菀和桔梗的用量比例为:6:8:8:4:5:4:4:4。5.—种药物制剂，其特征在于将权利要求1-4任一项所述的药物组合物通过常规制药方法制得汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸等常规剂型产品。6.如权利要求5所述的药物制剂，其特征在于包括如下步骤:取全部药材，加6-8倍量的水，煎煮提取1-3次，合并提取液，浓缩干燥，得到干膏，按照常规方法将干膏制备为汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸。7.如权利要求5或6所述的药物制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤:取全部药材，加6-8倍量的水，煎煮提取1-3次，合并提取液，浓缩干燥，得到干膏，按照常规方法将干膏制备为汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸。8.如权利要求1-6所述的产品在制备治疗慢性阻塞性肺病的药物中的应用。9.如权利要求1-6所述的产品在制备治疗慢性阻塞性肺病痰多病症的药物中的应用。

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