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申请/专利权人：华润医药研究院(深圳)有限公司

摘要：本发明涉及蛋白精氨酸甲基转移酶抑制剂。具体地，本发明涉及通式I所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为PRMT5抑制剂的用途。该化合物及含有该化合物的药物组合物可以用于治疗和或预防与PRMT5活性相关的疾病，例如癌症。其中通式I中的各基团的定义与说明书中的定义相同。

主权项：1.一种通式I所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐， 其中： 为单键或双键；X1为CR5、CR5R6、N、NR5或C＝O；X2为CR7、CR7R8、N、NR7或C＝O；环A为包含额外的0-3个选自N、O、S的杂原子的9-11元饱和或部分饱和的杂环、桥环、桥杂环、螺环、螺杂环、芳环、杂芳环；R1选自芳基和杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R3取代；每个R2各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、桥环烷基、螺环烷基、螺杂环基、杂环基、桥杂环基、芳基、杂芳基、-L-杂环基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-环烷基、-L-卤代烷基、-L-NRaC＝O芳基、-L-COOH、-L-C＝OO烷基、-L-ORa、-L-NRaRb、-L-C＝ORa、-L-C＝OORa、-L-NRaC＝ORb、-L-NRaC＝OORb、-L-C＝ONRaRb、-L-OC＝ONRaRb、-L-S＝ORa、-L-S＝O2Ra、-L-SRa、-L-S＝O＝NRaRb、-L-NRaS＝O2Rb和-L-S＝O2NRaRb，其中所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-L-NRaC＝O芳基的芳基部分、-L-杂环基的杂环基部分、-L-环烷基的环烷基部分、-L-芳基的芳基部分和-L-杂芳基的杂芳基部分任选地被一个或多个R4取代；每个L各自独立地选自键、-O-、-NH-、亚烷基，其中所述亚烷基任选被选自羟基、羟烷基和杂芳基的一个或多个基团取代；每个R3独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、杂环基、-O烷基、杂烷基、卤代烷基、-O卤代烷基、-NH卤代烷基、-NH烷基、羟烷基、烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、螺杂环基、HC＝O-、-NRaRb、-CH2OC＝ONRaRb、-CH2NHC＝OO烷基、-CH2NHC＝ONRaRb、-CH2NHC＝O烷基、-CH2杂芳基、-CH2NHSO2C1-C6烷基、-CH2OC＝O杂环基、-OC＝ONRaRb、-OC＝O杂环基和-CH2杂环基，其中-CH2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；每个R4独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、杂环基、-O烷基、杂烷基、卤代烷基、-O卤代烷基、-NH卤代烷基、羟烷基、烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、螺杂环基、HC＝O-、-NRaRb、-CH2OC＝ONRaRb、-CH2NHC＝OO烷基、-CH2NHC＝ONRaRb、-CH2NHC＝O烷基、-CH2杂芳基、-CH2NHSO2C1-C6烷基、-CH2OC＝O杂环基、-OC＝ONRaRb、-OC＝O杂环基和-CH2杂环基，其中-CH2杂环基的杂环基任选地被一个或多个氧代基取代；每个Q各自独立地选自键、-O-和-NH-；R5、R6各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、烷基、氰基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基、-CH2-环烷基、-CH2-杂环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-NRaRb、-C＝ORa、-C＝OORa、-NRaC＝ORb、-NRaC＝OORb、-C＝ONRaRb、-OC＝ONRaRb、-S＝ORa、-S＝O2Ra、-SRa、-S＝O＝NRaRb、-NRaS＝O2Rb和-S＝O2NRaRb；所述烷基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基、-CH2-环烷基、-CH2-杂环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；R7、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、烷基、氰基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基、-CH2-环烷基、-CH2-杂环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-NRaRb、-C＝ORa、-C＝OORa、-NRaC＝ORb、-NRaC＝OORb、-C＝ONRaRb、-OC＝ONRaRb、-S＝ORa、-S＝O2Ra、-SRa、-S＝O＝NRaRb、-NRaS＝O2Rb和-S＝O2NRaRb；所述烷基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基、-CH2-环烷基、-CH2-杂环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，R5或R6与R7或R8以及其连接的原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，Ra和Rb与其连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；m为0、1、2或3。

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