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申请/专利权人：上海应用技术大学

摘要：本发明涉及一种PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物及其合成方法，其中合成方法包括将式6所示的化合物与环己酮反应得到式7所示的化合物；将式7所示的化合物通过与异氰酸乙酯进行反应得到式8所示的化合物；再将8所示的化合物与三氟亚胺醚糖类化合物反应得到式9所示的化合物；最后将9所示的化合物在LiOH的碱性条件下水解得到式10所示的化合物，即得到PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物；与现有技术相比，本发明所提供的新合成方法具有合成步骤少、产率高、反应条件较为温和、制备方法简单、方便、易于操作且适用于工业生产的优势。

主权项：1.一种PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤B-1：将式（6）所示的化合物与环己酮反应得到式（7）所示的化合物；步骤B-2：将式（7）所示的化合物通过与异氰酸乙酯进行反应得到式（8）所示的化合物；步骤B-3：再将（8）所示的化合物与三氟亚胺醚糖类化合物反应得到式（9）所示的化合物；步骤B-4：最后将（9）所示的化合物在碱性条件下水解得到式（10）所示的化合物，即得到PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物； ；其中R为C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、单氟甲基、单氟乙基、单氟丙基、单氟丁基、单氟戊基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氟丁基、二氟戊基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基、三氟戊基、对氟甲苯中的一种；所述式（6）所示的化合物的制备过程包括：步骤A-1：以式（1）所示的衣康酸酯通过与胺类化合物反应生成式（2）所示的化合物；步骤A-2：将式（2）所示的化合物在还原剂作用下还原生成式（3）所示的化合物；步骤A-3：将式（3）所示的化合物用C2H3N、NaH处理得到式（4）所示的含氰基类衍生物；步骤A-4：将式（4）所示的氰基衍生物与甲基肼反应得到式（5）所示的化合物；步骤A-5：将式（5）所示的化合物用酒石酸进行拆分得到式（6）所示的化合物； ；步骤B-1中，以式（6）所示的化合物和环己酮为原料，冰醋酸为溶剂，薄板层析跟踪反应直至反应完全，得到的反应液经萃取，干燥，浓缩，提纯得到式（7）所示的化合物；步骤B-2中，以式（7）所示的化合物和异氰酸乙酯为原料，以反应溶剂E为溶剂，在50℃条件下，薄板层析跟踪反应直至反应完全，得到的反应液经萃取，干燥，浓缩得到式（8）所示的化合物；步骤B-3中，以式（8）所示的化合物和三氟亚胺醚糖类化合物为原料，Me3SiSO3CF3为催化剂，选用体积比乙腈：二氯乙烷=1：1的混合溶剂，在70℃条件下反应，薄板层析跟踪反应直至反应完全，得到的反应液经萃取，干燥，浓缩，提纯得到式（9）所示的化合物；步骤B-4中，以式（9）所示的化合物和异氰酸乙酯为原料，并加入碱，选用以体积比四氢呋喃：水=4：1的混合溶剂，在10℃条件下，薄板层析跟踪反应直至反应完全，得到的反应液经萃取，干燥，浓缩得到式（10）所示的化合物；步骤B-2中，反应溶剂E为吡啶、二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、甘油中的一种或多种的混合物；步骤B-4中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、正丙醇钾、正丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的任意一种或多种的混合物；步骤A-1中，以式（1）所示的衣康酸酯和胺类化合物为原料，采用反应溶剂A，在加热回流条件下进行反应，薄板层析跟踪反应直至反应完全，将反应液冷却至室温，析出晶体得到式（2）所示的化合物；步骤A-2中，以式（2）所示的化合物与还原试剂反应，选用反应溶剂B，在10-100℃条件下进行反应，薄板层析跟踪反应直至反应完全，得到的反应液经萃取，干燥，浓缩，提纯得到式（3）所示的化合物；步骤A-3中，以式（3）所示的化合物和乙腈为原料，以NaH为引发剂，选用反应溶剂C，薄板层析跟踪反应直至反应完全，得到的反应液经萃取，干燥，浓缩，提纯得到式（4）所示的化合物；步骤A-4中，以式（4）所示的化合物和甲基肼为原料，选用反应溶剂D，在55℃条件下，N2保护下进行反应，薄板层析跟踪反应直至反应完全，得到的反应液经萃取，干燥，浓缩得到式（5）所示的化合物；步骤A-5中，以式（5）所示的化合物与D-二苯甲酰酒石酸反应，选用体积比为甲醇：二氯甲烷：水=4：2：1的混合溶剂，在室温条件下进行反应，搅拌过夜后将反应液抽滤得到式（6）所示的化合物；步骤A-1中，反应溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙二醇、甲醇中额一种，反应温度为10-100℃；步骤A-2中，还原试剂为9-bbn、乙硼烷、硼氢化钠、硼氢化碘、氧化钯、兰尼镍；反应溶剂B为1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁基醚中的一种或多种的混合物，反应温度为10-100℃；步骤A-3中，反应溶剂C为1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁基醚中的任意一种或多种的混合物；步骤A-4中，反应溶剂D为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、甘油中的一种或多种的混合物。

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