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申请/专利权人：山东鲁抗医药股份有限公司

摘要：本发明属于药物化合物技术领域，提供了7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法。本发明以1R,2S‑2‑R‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷和甲醛水溶液为原料，在10％钯碳、氢气下进行甲基化反应，提高了7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的反应收率。进一步地，本发明的后处理操作简单，环保压力小，得到了高纯度的目标物质。实施例数据表明：1R,2S‑2‑R‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基‑7‑甲基‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷的收率为94～95％，纯度为98.646～99.145％。

主权项：1.一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将1R,2S-2-R-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、甲醛水溶液和醇类溶剂混合，在10％钯碳和氢气氛围下，进行甲基化反应，得到所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体；所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体为1R,2S-2-R-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷；所述甲醛水溶液的浓度为37wt％；所述1R,2S-2-R-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和甲醛水溶液的质量比为1：1～2；所述醇类溶剂为甲醇或乙醇；所述1R,2S-2-R-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和醇类溶剂的用量比为1g：10～20mL；所述1R,2S-2-R-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和10％钯碳的质量比为1：0.1～0.3；所述甲基化反应的条件包括：氢气的压力为0.1～0.1002MPa，温度为20～30℃，保温时间为10～20h；所述甲基化反应后，还包括后处理；所述后处理包括：将甲基化反应料液过滤，所得滤渣进行洗涤，收集洗涤液；将所述洗涤液进行减压蒸馏；所述洗涤的试剂为甲醇或乙醇，洗涤的次数为2～4次；每次洗涤时，1R,2S-2-R-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和洗涤的试剂的用量比为1g:2～4mL；所述减压蒸馏的温度为40～50℃，真空度为≤-0.07MPa。

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