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申请/专利权人：宿迁阿尔法科技有限公司
摘要：本发明公开了一种高选择性合成瑞舒伐他汀关键中间体的方法，通过利用4‑4‑氟苯基‑6‑异丙基‑2‑[N‑甲基‑N‑甲磺酰氨基]嘧啶‑5‑甲醛嘧啶环的芳香性，对醛基进行偕二氯化，在质子溶剂中转化为偕二碘代基团，转入非质子溶剂，与4R‑cis‑6‑醛基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯发生Takai反应，烯化合成E构型瑞舒伐他汀中间体R1。本发明的有益效果：通过高度选择性的Takai反应进行烯化，有效减少了烯化过程副产物的产生，提高了原子经济性，且嘧啶甲醛的偕二氯代再碘代二次反应仍具有较高收率，发生的副反应较少，产物处理方便，有效提高了反应物的利用效率，最终增加瑞舒伐他汀收率。
主权项：1.一种高选择性合成瑞舒伐他汀关键中间体的方法，其特征在于包括以下步骤：第一步，通过4-4-氟苯基-6-异丙基-2-[N-甲基-N-甲磺酰氨基]嘧啶-5-甲醇制备嘧啶甲醛化合物Ⅰ；第二步，将嘧啶甲醛化合物Ⅰ溶解于溶剂中，加入氯代试剂反应，将嘧啶甲醛的醛基转化为偕二氯甲基，得到化合物Ⅱ；第三步，将第二步反应得到的化合物Ⅱ溶解，向溶液中加入碘化钠，将化合物Ⅱ中偕二氯甲基转化为偕二碘甲基，得到化合物Ⅲ；第四步，将第三步所得化合物Ⅲ与4R-cis-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯化合物Ⅳ在催化剂作用下反应得到瑞舒伐他汀关键中间体R1化合物Ⅴ；所述第二步反应所选溶剂为己烷，所用氯代试剂为三氯化硼；所述第二步反应的化合物Ⅰ与三氯化硼摩尔比为1:1～1.5；所述第二步反应的反应时间为5～6h；所述第三步反应所选溶剂为非质子极性溶剂丙酮，所述反应物化合物Ⅱ与碘化钠的摩尔比为1:2～2.5；所述第四步反应所用溶剂为非质子非极性溶剂二恶烷、THF、DMF中的一种或几种的混合；所述第四步反应所用催化剂为二氯化铬；所述第四步反应物化合物Ⅳ与反应物化合物Ⅲ及催化剂二氯化铬用量的摩尔比为1:1:4～1:2:6；所述第四步反应反应温度为62～67℃；所述第一步反应所用催化氧化试剂为TEMPO；本发明反应路线如下所示： 。
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权利要求：
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