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申请/专利权人：山东丰金制药有限公司

摘要：本发明涉及一种氘代维格列汀原料药的制备方法。包括：1氯化反应制备氘代氯乙酰氯；2酰胺化反应制备S‑N‑二氘代氯乙酰基‑2‑氨甲酰基吡咯烷；3脱水反应制备S‑N‑二氘代氯乙酰基‑2‑氰基吡咯烷；4取代反应制备氘代维格列汀粗品；5精制后得到氘代维格列。本发明提供的氘代维格列汀原料药的制备方法使用的均是工业上常规工艺，对设备要求低，且无危险反应。同时本发明以氘代乙酸为氘源，合成氘代氯乙酰氯，无其他氘代杂质生成，在后续合成中保证氘代维格列汀的纯度，使得氘代他达拉非的综合收率达到了63％以上，纯度达到99％以上。且本发明氘代维格列非对二肽基肽酶‑IV的抑制活性与维格列汀一致，甚至更优于维格列汀。

主权项：1.一种氘代维格列汀原料药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1将氯磺酸加入至氘代乙酸中，通入氯气，在98～100℃下进行第一次氯代反应，反应时间为6～8h，测定反应液相对密度达到1.37～1.40后停止通氯，降温至20～30℃，向反应液中继续加入二氯二硫，通入氯气，在50～60℃下进行第二次氯代反应，反应时间为3～4h，反应完成后常压蒸馏，收集103～108℃馏分，得到氘代氯乙酰氯；2将L-脯氨酰胺、碳酸钠和二氯甲烷混合均匀，在0～5℃下向混合溶液中滴加氘代氯乙酰氯，于20～25℃下反应4～5h，反应液进行抽滤浓缩，然后向浓缩液中加入乙酸乙酯，于0～5℃下搅拌1～2h，经过滤和干燥后，得到S-N-二氘代氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷；3将S-N-二氘代氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷和四氢呋喃混合均匀，在0～5℃下向混合溶液中滴加三氟乙酐，于20～25℃下反应8～10h，调节pH值为6～7，反应液进行过滤浓缩，然后向浓缩液中加入甲基叔丁基醚MTBE，于0～5℃下搅拌1～2h，经过滤和干燥后，得到S-N-二氘代氯乙酰基-2-氰基吡咯烷；4将3-氨基-1-金刚烷醇、碳酸钠、碘化钾和四氢呋喃混合均匀，加热至60～65℃后向混合溶液中滴加S-N-二氘代氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的四氢呋喃溶液，在25～30℃下反应6～7h，反应液进行抽滤浓缩，然后向浓缩液中加入甲基叔丁基醚MTBE，于0～5℃下搅拌1～2h，过滤后，得到氘代维格列汀粗品；5将氘代维格列汀粗品溶于丙酮中，一边搅拌一边升温至70～80℃，保温0.5～1.5小时，缓慢降温至0～5℃，经析晶、过滤和减压干燥后，得到氘代维格列汀。

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