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申请/专利权人：江南大学

摘要：本发明公开了一种霍乱弧菌O100血清型O抗原寡糖的化学合成方法及应用，属于化学技术领域。本发明利用三个单糖砌块和五种羧酸衍生物，在溶剂效应、温度效应、邻基参与效应等作用下，经正交保护、选择性组装和酰胺偶联，合成得到五种霍乱弧菌O100血清型O抗原寡糖片段。利用合成的寡糖片段，结合NMR分析和糖芯片技术，明确了该O抗原三糖中3，5‑二羟基己酰基的绝对构型和免疫学作用，为进一步的构效研究和最小抗原表位筛选提供了理论基础。本发明将在霍乱弧菌合成糖缀合疫苗和新型药物开发等方面具有良好的应用前景。

主权项：1.一种霍乱弧O100血清型O抗原寡糖的化学合成方法，其特征在于，所述方法是利用三个单糖砌块和五种羧酸衍生物作为原料；所述霍乱弧O100血清型O抗原寡糖的结构如下式1～5所示： 其中，Linker*为-CH2nNH2或者-CHnSH，其中n＝1～25；所述的三个单糖砌块的结构分别如式6～8所示，五种羧酸衍生物的结构分别如式9～13所示， PG2，PG3，PG4，PG6，PG7为羟基临时保护基，分别独立地选自苄基、2-萘甲基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三乙基硅烷基；PG8，PG9，PG11，PG12，PG14，PG15，PG17，PG18，PG20为羟基临时保护基，分别独立地选自苄基、2-萘甲基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、9-戊甲氧羰基、2-对甲氧基苄基；PG10，PG13，PG16，PG19，PG21分别独立地选自羟基、氯、溴、氟、C1-4烷氧基中的一种；PG1为氨基临时保护基，选自三氯乙酰基、二氯乙酰基、氯乙酰基中；PG5为氨基临时保护基，选自乙酰基、三氯乙酰基、二氯乙酰基、氯乙酰基、三氯乙氧羰基、邻苯二甲酰基、9-芴甲氧羰基、叔丁基氧羰基；Linker为-CH2nN-Y1Y2或者-CHnS-Y1，其中n＝1～25，Y1和Y2为氢、酰基、苄基、2-萘甲基、苄甲氧羰基中的一种；离去基团LG1为N-苯基三氟乙酰亚胺酯；离去基团LG2选自三氯乙酰亚胺酯、N-苯基三氟乙酰亚胺酯、甲硫基、硒苯基、乙硫基、苯硫基、对甲苯硫基、二丁基膦酸基中的一种；所述合成方法包括如下步骤：1构建二糖受体：单糖砌块8脱除3号位的羟基保护基团PG6，得到受体14；受体14与单糖砌块7在无水二氯甲烷和乙醚的混合体系中进行糖基化反应，得到二糖15；利用还原剂将二糖15中的叠氮基团还原为氨基，并加入化合物13进行酰胺化，得到化合物16；脱除化合物16中单糖砌块7上3号位的羟基保护基PG4，得到二糖受体17； 2构建目标三糖：二糖受体17和单糖砌块6在活化剂的作用进行糖基化反应，并控制反应的温度为0℃逐步升温至室温，反应得到三糖18；再利用还原剂还原三糖18的叠氮基团，并加入式9～12中任意一种羧酸衍生物进行酰胺化，相应得到化合物19～22；将化合物19～22进行催化氢化，脱保护得到目标化合物1～4；或者，三糖18经还原酰化、将叠氮基团转化为乙酰氨基，随后催化氢化，脱保护得到目标化合物5； PGa、PGb为羟基临时保护基，分别独立地选自苄基、2-萘甲基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、9-戊甲氧羰基、2-对甲氧基苄基。

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