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摘要：本公开提供了特异性结合到CTLA‑4例如，人类CTLA‑4并且拮抗CTLA‑4功能的抗体。还提供了包含这些抗体的药物组合物、编码这些抗体的核酸、用于产生这些抗体的表达载体和宿主细胞，以及使用这些抗体治疗受试者的方法。

主权项：1.一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区以及包含互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中：aCDRH1由SEQIDNO:10的氨基酸序列组成；bCDRH2由SEQIDNO:12的氨基酸序列组成；cCDRH3由SEQIDNO:14的氨基酸序列组成；dCDRL1由SEQIDNO:15的氨基酸序列组成；eCDRL2由SEQIDNO:16的氨基酸序列组成；并且fCDRL3由SEQIDNO:17的氨基酸序列组成。

全文数据：抗CTLA-4抗体和其使用方法相关申请本申请要求2016年12月7日提交的美国临时申请第62431,272号的权益，所述临时申请以全文引用的方式并入本文中。技术领域本公开涉及特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体和其使用方法。背景技术T淋巴细胞是对抗原的适应性免疫反应的关键。原初T细胞的完全活化需要至少两种信号Bretscher1999,《美国国家科学院院刊ProcNatlAcadSciUSA》96:185-90。第一抗原特异性信号通过T细胞受体TCR与抗原呈递细胞APC上的MHC肽复合物的相互作用提供。第二共刺激信号通过T细胞上的受体与抗原呈递细胞APC上的其配体之间的相互作用提供。TCRMHC和共刺激相互作用两者的接合经由多种细胞内途径引起T细胞活化，所述途径包括钙-钙调神经磷酸酶和RAS丝裂原活化蛋白激酶，和多种效应子化合物包括细胞因子，如IL-2的转录因子的后续活化。这些事件引起T细胞增殖，生成CD4+辅助T细胞TH池，并且扩增活化的CD8+细胞毒性T细胞。共刺激不仅对于完全T细胞活化是关键的，而且其在TCRMHC接合期间的不存在会导致无能和或细胞凋亡。多个正性和负性共刺激途径参与T细胞调节；然而，最关键的在T细胞上的CD28与APC上的B7-1CD80和B7-2CD86之间。CD28促进T细胞分化为TH1表型细胞并且增强B细胞的抗体产生和T细胞的活化。APC如树突状细胞DC和B细胞上表达的B7-1和B7-2具有重叠但独特的功能。B7-2组成性表达并且与TCRMHC参与信号1一致地在APC上快速上调。B7-1表达在静止细胞上极低，但典型地在延长的T细胞刺激之后被诱导。这些差异表明，虽然B7-2可能在T细胞活化的起始时是重要的，但B7-1可能在延续免疫反应方面起更大作用。在T细胞活化之后，负调节受体细胞毒性T淋巴细胞抗原4CTLA-4在T细胞上上调Alegre等人,2001,《自然·免疫学综述NatRevImmunol》1:220-8。CTLA-4与CD28在结构上同源但更紧密地结合到B7-1和B7-2配体两者。CTLA-4以几种方式抑制免疫反应：其与CD28竞争B7配体并且因此阻断共刺激；其负性地信号传导以抑制T细胞活化；并且其可以通过反式内吞从相对细胞捕获CD80和CD86，从而导致受损的经由CD28的共刺激Krummel和Allison,1995,《实验医学杂志JExpMed》182:459-465；Walunas等人,1994,《免疫性Immunity》1:405-413；Qureshi等人,2011,《科学Science》332:600-603。考虑到B7共刺激途径在促进和维持免疫反应方面的关键作用，经设计以拮抗这一途径的治疗剂对于治疗自身免疫疾病和病症是有希望的。发明内容本公开提供了特异性结合到人类CTLA-4并且拮抗CTLA-4功能例如，CTLA-4介导的免疫抑制的抗体。还提供了包含这些抗体的药物组合物、编码这些抗体的核酸、用于产生这些抗体的表达载体和宿主细胞，以及使用这些抗体治疗受试者的方法。本文所述的抗体尤其可用于增加响应于抗原例如，肿瘤抗原或感染性疾病抗原的T细胞活化和或降低Treg介导的免疫抑制，并且因此可用于治疗受试者的癌症或可用于治疗或预防受试者的感染性疾病。因此，在一个方面，本公开提供了一种分离的抗体，所述抗体包括包含互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区以及包含互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中：aCDRH1包含氨基酸序列SYSMNSEQIDNO:10；bCDRH2包含氨基酸序列SISSSSSYIYYAXSVKGSEQIDNO:18，其中X是E或D；cCDRH3包含氨基酸序列VGLXGPFDISEQIDNO:19，其中X是F或M；dCDRL1包含氨基酸序列RASQSVSRYLGSEQIDNO:15；eCDRL2包含氨基酸序列GASTRATSEQIDNO:16；并且fCDRL3包含氨基酸序列QQYGSSPWTSEQIDNO:17，并且其中所述抗体的所述CDRH1、CDRH2和CDRH3序列分别不是SEQIDNO:10、11和13。在某些实施例中，所述CDRH2包含氨基酸序列SEQIDNO:11。在某些实施例中，所述CDRH2包含氨基酸序列SEQIDNO:12。在某些实施例中，所述CDRH3包含氨基酸序列SEQIDNO:13。在某些实施例中，所述CDRH3包含氨基酸序列SEQIDNO:14。在某些实施例中，CDRH1、CDRH2和CDRH3分别包含SEQIDNO:10、11和14；10、12和13；或10、12和14中所述的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列。在某些实施例中，CDRH1、CDRH2和CDRH3分别包含SEQIDNO:10、12和14中所述的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列。在某些实施例中，CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3分别包含SEQIDNO:10、11、14、15、16和17；10、12、13、15、16和17；或10、12、14、15、16和17中所述的氨基酸序列。在某些实施例中，CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3分别包含SEQIDNO:10、12、14、15、16和17中所述的氨基酸序列。在另一方面，本公开提供了一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区以及包含互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中：aCDRH1包含氨基酸序列SYSMNSEQIDNO:10；bCDRH2包含氨基酸序列SISSSSSYIYYAXSVKGSEQIDNO:18，其中X是E或D；cCDRH3包含氨基酸序列VGLXGPFDISEQIDNO:19，其中X是F或M；dCDRL1包含氨基酸序列RASQSVSRYLGSEQIDNO:15；eCDRL2包含氨基酸序列GASTRATSEQIDNO:16；并且fCDRL3包含氨基酸序列QQYGSSPWTSEQIDNO:17，并且其中所述抗体的所述CDRH1、CDRH2和CDRH3序列分别不是SEQIDNO:10、11和13。在某些实施例中，所述CDRH2包含氨基酸序列SEQIDNO:11。在某些实施例中，所述CDRH2包含氨基酸序列SEQIDNO:12。在某些实施例中，所述CDRH3包含氨基酸序列SEQIDNO:13。在某些实施例中，所述CDRH3包含氨基酸序列SEQIDNO:14。在某些实施例中，CDRH1、CDRH2和CDRH3分别包含SEQIDNO:10、11和14；10、12和13；或10、12和14中所述的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列。在某些实施例中，CDRH1、CDRH2和CDRH3分别包含SEQIDNO:10、12和14中所述的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列。在某些实施例中，CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3分别包含SEQIDNO:10、11、14、15、16和17；10、12、13、15、16和17；或10、12、14、15、16和17中所述的氨基酸序列。在某些实施例中，CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3分别包含SEQIDNO:10、12、14、15、16和17中所述的氨基酸序列。在另一方面，本公开提供了一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区以及包含互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3分别包含SEQIDNO:10、12、14、15、16和17中所述的氨基酸序列。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:20的重链可变区。在某些实施例中，所述抗体包括包含与选自由SEQIDNO:2和4-8组成的群组的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％一致的氨基酸序列的重链可变区。在某些实施例中，所述抗体包括包含与选自由SEQIDNO:3组成的群组的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％一致的氨基酸序列的重链可变区。在某些实施例中，所述重链可变区包含选自由SEQIDNO:2和4-8组成的群组的氨基酸序列。在某些实施例中，所述重链可变区包含氨基酸序列SEQIDNO:8。在某些实施例中，所述重链可变区包含氨基酸序列SEQIDNO:3。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:23的重链。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:24的重链。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:25的重链。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:26的重链。在某些实施例中，所述抗体包含具有来源于人类IGHV3-21胚系序列例如，IGHV3-21*01，例如，具有氨基酸序列SEQIDNO:21的氨基酸序列的重链可变区。在某些实施例中，所述抗体包括包含与氨基酸序列SEQIDNO:9至少75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％一致的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:9的轻链可变区。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。在某些实施例中，所述抗体包含具有来源于人类IGKV3-20胚系序列例如，IGKV3-20*01，例如，具有氨基酸序列SEQIDNO:22的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包含具有来源于人类IGHV3-21胚系序列例如，IGHV3-21*01，例如，具有氨基酸序列SEQIDNO:21的氨基酸序列的重链可变区，其中所述重链可变区包含SEQIDNO:14中所述的氨基酸序列。在某些实施例中，所述抗体包含具有来源于人类IGKV3-20胚系序列例如，IGKV3-20*01，例如，具有氨基酸序列SEQIDNO:22的氨基酸序列的轻链可变区。在另一方面，本公开提供了一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含选自由SEQIDNO:2-8组成的群组的氨基酸序列的重链可变区。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:8的重链可变区。在某些实施例中，所述抗体包括包含选自由SEQIDNO:23-26组成的群组的氨基酸序列的重链。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:23的重链。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:24的重链。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:25的重链。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:26的重链。在另一方面，本公开提供了一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区和所述轻链可变区分别包含SEQIDNO:2和9；3和9；4和9；5和9；6和9；7和9；或8和9中所述的氨基酸序列。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:8的重链可变区和包含氨基酸序列SEQIDNO:9的轻链可变区。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:23的重链；和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:24的重链；和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:25的重链；和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:26的重链；和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。在另一方面，本公开提供了一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包含具有来源于人类IGHV3-21*01胚系序列例如，IGHV3-21*01，例如，具有氨基酸序列SEQIDNO:21的氨基酸序列的重链可变区；和具有来源于人类IGKV3-20*01胚系序列例如，IGKV3-20*01，例如，具有氨基酸序列SEQIDNO:22的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含选自由人类IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2组成的群组的重链恒定区。在某些实施例中，所述重链恒定区是IgG1。在某些实施例中，所述重链恒定区是IgG2。在某些实施例中，所述抗体包含选自由人类Igκ和Igλ组成的群组的轻链恒定区。在某些实施例中，所述抗体包含IgG1重链恒定区。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:28的重链恒定区。在某些实施例中，所述IgG1重链恒定区的氨基酸序列包含S239DI332E突变，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:29的重链恒定区。在某些实施例中，所述IgG1重链恒定区的氨基酸序列包含S239DA330LI332E突变，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:30的重链恒定区。在某些实施例中，所述IgG1重链恒定区的氨基酸序列包含L235VF243LR292PY300LP396L突变，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:31的重链恒定区。在某些实施例中，所述IgG1重链恒定区是无岩藻糖基化的IgG1。在某些实施例中，所述抗体包含为野生型人类IgG重链恒定区的变异体的人类IgG重链恒定区，其中与所述野生型人类IgG重链恒定区结合到FcγRIIIA相比，所述变异的人类IgG重链恒定区以更高亲和力结合到FcγRIIIA。在某些实施例中，所述变异的人类IgG重链恒定区是变异的人类IgG1重链恒定区。在某些实施例中，所述抗体包含选自由人类Igκ和Igλ组成的群组的轻链恒定区。在某些实施例中，所述抗体包含Igκ轻链恒定区。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:32的轻链恒定区。在另一方面，本公开提供了一种与本文所述的抗体交叉竞争结合到人类CTLA-4的分离的抗体。在另一方面，本公开提供了一种与包含分别在SEQIDNO:8和9中所述的重链和轻链可变区氨基酸序列的抗体交叉竞争结合到人类CTLA-4的分离的抗体。在另一方面，本公开提供了一种与本文所述的抗体结合到人类CTLA-4上的相同表位的分离的抗体。在另一方面，本公开提供了一种与包含分别在SEQIDNO:8和9中所述的重链和轻链可变区氨基酸序列的抗体结合到人类CTLA-4上的相同表位的分离的抗体。在另一方面，本公开提供了一种结合例如，特异性结合到人类CTLA-4的表位的分离的抗体。在某些实施例中，所述抗体结合到由选自由SEQIDNO:34-39组成的群组的氨基酸序列组成的位于人类CTLA-4的区内的表位。在某些实施例中，所述抗体结合到由氨基酸序列SEQIDNO:37组成的位于人类CTLA-4的区内的表位。在某些实施例中，所述抗体结合到由氨基酸序列SEQIDNO:36组成的位于人类CTLA-4的区内的表位。在某些实施例中，所述抗体结合到由氨基酸序列SEQIDNO:35组成的位于人类CTLA-4的区内的表位。在某些实施例中，所述抗体结合到由氨基酸序列SEQIDNO:34组成的位于人类CTLA-4的区内的表位。在某些实施例中，所述抗体结合到由氨基酸序列SEQIDNO:38组成的位于人类CTLA-4的区内的表位。在某些实施例中，所述抗体结合到由氨基酸序列SEQIDNO:39组成的位于人类CTLA-4的区内的表位。在另一方面，本公开提供了一种与本发明的任何抗体特异性结合到人类CTLA-4的相同表位的抗体或分离的抗体。在某些实施例中，所述抗体结合到由选自由SEQIDNO:34-39组成的群组的氨基酸序列组成的位于人类CTLA-4的区内的表位。在某些实施例中，所述抗体结合到由氨基酸序列SEQIDNO:37组成的位于人类CTLA-4的区内的表位。在某些实施例中，所述抗体结合到由氨基酸序列SEQIDNO:36组成的位于人类CTLA-4的区内的表位。在某些实施例中，所述抗体结合到由氨基酸序列SEQIDNO:35组成的位于人类CTLA-4的区内的表位。在某些实施例中，所述抗体结合到由氨基酸序列SEQIDNO:34组成的位于人类CTLA-4的区内的表位。在某些实施例中，所述抗体结合到由氨基酸序列SEQIDNO:38组成的位于人类CTLA-4的区内的表位。在某些实施例中，所述抗体结合到由氨基酸序列SEQIDNO:39组成的位于人类CTLA-4的区内的表位。在另一方面，本公开提供了一种抗体，其当结合到人类CTLA-4蛋白或其片段例如，包含SEQIDNO:33的残基37-162的氨基酸序列时，相对于在不存在所述抗体的情况下由SEQIDNO:34中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，减少由SEQIDNO:34中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，如通过氢氘分析法所测定。在另一方面，本公开提供了一种抗体，其当结合到人类CTLA-4蛋白或其片段例如，包含SEQIDNO:33的残基37-162的氨基酸序列时，相对于在不存在所述抗体的情况下由SEQIDNO:35中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，减少由SEQIDNO:35中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，如通过氢氘分析法所测定。在另一方面，本公开提供了一种抗体，其当结合到人类CTLA-4蛋白或其片段例如，包含SEQIDNO:33的残基37-162的氨基酸序列时，相对于在不存在所述抗体的情况下由SEQIDNO:36中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，减少由SEQIDNO:36中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，如通过氢氘分析法所测定。在另一方面，本公开提供了一种抗体，其当结合到人类CTLA-4蛋白或其片段例如，包含SEQIDNO:33的残基37-162的氨基酸序列时，相对于在不存在所述抗体的情况下由SEQIDNO:37中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，减少由SEQIDNO:37中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，如通过氢氘分析法所测定。在另一方面，本公开提供了一种抗体，其当结合到人类CTLA-4蛋白或其片段例如，包含SEQIDNO:33的残基37-162的氨基酸序列时，相对于在不存在所述抗体的情况下由SEQIDNO:38中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，减少由SEQIDNO:38中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，如通过氢氘分析法所测定。在另一方面，本公开提供了一种抗体，其当结合到人类CTLA-4蛋白或其片段例如，包含SEQIDNO:33的残基37-162的氨基酸序列时，相对于在不存在所述抗体的情况下由SEQIDNO:39中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，减少由SEQIDNO:39中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，如通过氢氘分析法所测定。在另一方面，本公开提供了一种与本发明的任何抗体特异性结合到人类CTLA-4的相同表位的抗体或分离的抗体。在某些实施例中，所述抗体当结合到人类CTLA-4蛋白或其片段例如，包含SEQIDNO:33的残基37-162的氨基酸序列时，相对于在不存在所述抗体的情况下由SEQIDNO:34中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，减少由SEQIDNO:34中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，如通过氢氘分析法所测定。在某些实施例中，所述抗体当结合到人类CTLA-4蛋白或其片段例如，包含SEQIDNO:33的残基37-162的氨基酸序列时，相对于在不存在所述抗体的情况下由SEQIDNO:35中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，减少由SEQIDNO:35中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，如通过氢氘分析法所测定。在某些实施例中，所述抗体当结合到人类CTLA-4蛋白或其片段例如，包含SEQIDNO:33的残基37-162的氨基酸序列时，相对于在不存在所述抗体的情况下由SEQIDNO:36中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，减少由SEQIDNO:36中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，如通过氢氘分析法所测定。在某些实施例中，所述抗体当结合到人类CTLA-4蛋白或其片段例如，包含SEQIDNO:33的残基37-162的氨基酸序列时，相对于在不存在所述抗体的情况下由SEQIDNO:37中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，减少由SEQIDNO:37中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，如通过氢氘分析法所测定。在某些实施例中，所述抗体当结合到人类CTLA-4蛋白或其片段例如，包含SEQIDNO:33的残基37-162的氨基酸序列时，相对于在不存在所述抗体的情况下由SEQIDNO:38中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，减少由SEQIDNO:38中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，如通过氢氘分析法所测定。在某些实施例中，所述抗体当结合到人类CTLA-4蛋白或其片段例如，包含SEQIDNO:33的残基37-162的氨基酸序列时，相对于在不存在所述抗体的情况下由SEQIDNO:39中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，减少由SEQIDNO:39中所述的氨基酸序列组成的区中的氢氘交换，如通过氢氘分析法所测定。在某些实施例中，所述抗体是人类抗体。在某些实施例中，所述抗体是双特异性抗体。在某些实施例中，所述抗体对人类CTLA-4是拮抗的。在某些实施例中，所述抗体灭活、降低或抑制人类CTLA-4的活性。在某些实施例中，所述抗体抑制人类CTLA-4与人类CD80或人类CD86的结合。在某些实施例中，所述抗体诱导经葡萄球菌肠毒素ASEA刺激的外周血单核细胞PBMC的IL-2产生。在某些实施例中，所述抗体缀合到细胞毒性剂、细胞抑制剂、毒素、放射性核素或可检测标签。在某些实施例中，所述抗体的所述重链可变区和或所述轻链可变区的N末端氨基酸残基已经转化为焦谷氨酸。在一个实施例中，本发明涉及一种本发明的抗体，其用作药剂。在一个实施例中，本发明涉及一种本发明的抗体的用途，其用于制备用于免疫疗法的药物组合物或药剂。在某些实施例中，所述免疫疗法用于增加受试者的响应于抗原的T细胞活化，任选地用于治疗癌症，或治疗或预防感染性疾病。在一个实施例中，本发明涉及一种本发明的抗体，其用作诊断剂。在一个实施例中，本发明涉及一种本发明的抗体的用途，其用于体外检测生物样品中的人类CTLA-4。在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本文所述的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂。在另一方面，本公开提供了一种分离的多核苷酸，其编码本文所述的抗体的重链和或轻链。在另一方面，本公开提供了一种载体，其包含所述多核苷酸。在另一方面，本公开提供了一种重组宿主细胞，其包含所述多核苷酸或所述载体。在另一方面，本公开提供了一种产生结合到人类CTLA-4的抗体的方法，所述方法包含培养所述宿主细胞以便表达所述多核苷酸并且产生所述抗体。在另一方面，本公开提供了一种增加受试者的响应于抗原的T细胞活化的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物。在另一方面，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物。在某些实施例中，受试者患有癌症。在某些实施例中，受试者患有转移性或局部晚期肿瘤例如，实体肿瘤。在某些实施例中，在转移性或局部晚期肿瘤的诊断之后例如，在诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内，根据本文所述的方法作为第一癌症疗法治疗癌症。在某些实施例中，在尽管先前用不同的癌症疗法治疗肿瘤但仍发生的肿瘤进展的诊断之后例如，在肿瘤进展的诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内，根据本文所述的方法作为第一癌症疗法治疗癌症，任选地其中本文所述的方法作为所施用的第二癌症疗法提供。在某些实施例中，在不同癌症疗法的毒性的诊断之后例如，在不同癌症疗法的毒性的诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内，根据本文所述的方法作为第一癌症疗法治疗癌症，任选地其中本文所述的方法作为所施用的第二癌症疗法提供。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是没有标准疗法可用于的转移性或局部晚期癌症例如，实体肿瘤。在其它实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是标准疗法失败了即，在标准疗法之后，癌症有进展的转移性或局部晚期癌症例如，实体肿瘤。在某些实施例中，如果癌症是疗法所难治愈的，那么所述疗法失败。在某些实施例中，如果癌症在完全或部分响应于疗法之后复发，那么所述疗法失败。在某些实施例中，转移性或局部晚期癌症例如，实体肿瘤已经从组织学上或细胞学上来确诊。在某些实施例中，癌症表达PD-L1。在某些实施例中，癌症样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％例如，至少2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施例中，癌症样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％。在某些实施例中，癌症样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少5％。在某些实施例中，癌症样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少25％。在某些实施例中，癌症样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少50％。在某些实施例中，转移性或局部晚期肿瘤表达PD-L1。在某些实施例中，转移性或局部晚期肿瘤样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％例如，至少2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施例中，转移性或局部晚期肿瘤样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％。在某些实施例中，转移性或局部晚期肿瘤样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少5％。在某些实施例中，转移性或局部晚期肿瘤样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少25％。在某些实施例中，转移性或局部晚期肿瘤样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少50％。在某些实施例中，癌症是宫颈癌。在某些实施例中，癌症是转移性或局部晚期癌症例如，实体肿瘤。在某些实施例中，转移性或局部晚期癌症例如，实体肿瘤是转移性或局部晚期的不可切除性鳞状细胞癌、腺鳞癌或宫颈腺癌。在某些实施例中，没有标准疗法可用于癌症例如，宫颈癌或转移性或局部晚期肿瘤例如，实体肿瘤。。在某些实施例中，癌症例如，宫颈癌或转移性或局部晚期肿瘤例如，实体肿瘤是标准疗法所难治愈的。在某些实施例中，癌症例如，宫颈癌或转移性或局部晚期肿瘤例如，实体肿瘤在标准疗法之后复发。在某些实施例中，标准疗法包含含铂化疗。在某些实施例中，标准疗法是含铂双重疗法platinum-containingdoublet。在某些实施例中，癌症例如，宫颈癌是在为了治疗晚期复发性、不可切除性或转移性疾病而施用的含铂双重疗法之后复发的转移性或局部晚期的不可切除性鳞状细胞癌、腺鳞癌或宫颈腺癌。在某些实施例中，癌症例如，宫颈癌或转移性或局部晚期肿瘤是HPV阳性。在某些实施例中，癌症或转移性或局部晚期实体肿瘤是头颈癌、黑色素瘤、肾细胞癌、尿道上皮癌或子宫内膜癌。在某些实施例中，癌症例如，宫颈癌或转移性或局部晚期实体肿瘤与微卫星不稳定性相关。在某些实施例中，受试者患有宫颈癌例如，转移性或局部晚期的不可切除性鳞状细胞癌、腺鳞癌或宫颈腺癌，并且所述方法包含在宫颈癌的诊断之后例如，在诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内向受试者施用有效量的本文所述的抗CTLA-4抗体例如，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或包含此类抗CTLA-4抗体作为第一癌症疗法的药物组合物，任选地其中本文所述的抗CTLA-4抗体例如，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或包含此类抗CTLA-4抗体的药物组合物以选自由以下组成的群组的剂量和频率施用：0.3mgkg每四周、1mgkg每四周、3mgkg每四周、0.3mgkg每六周、1mgkg每六周、3mgkg每六周、0.3mgkg每十二周、1mgkg每十二周和3mgkg每十二周。在某些实施例中，受试者患有宫颈癌例如，转移性或局部晚期的不可切除性鳞状细胞癌、腺鳞癌或宫颈腺癌，并且所述方法包含在宫颈癌的诊断之后例如，在诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内向受试者施用有效量的包含本文所述的抗CTLA-4抗体例如AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E的治疗组合或包含此类抗CTLA-4抗体和派姆单抗pembrolizumab作为第一癌症疗法的药物组合物，任选地其中本文所述的抗CTLA-4抗体例如，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或包含此类抗CTLA-4抗体的药物组合物以选自由以下组成的群组的剂量和频率施用：0.3mgkg每四周、1mgkg每四周、3mgkg每四周、0.3mgkg每六周、1mgkg每六周、3mgkg每六周、0.3mgkg每十二周、1mgkg每十二周和3mgkg每十二周，并且派姆单抗每三周以200mg施用。在某些实施例中，癌症是非小细胞肺癌NSCLC。在某些实施例中，NSCLC是IV期NSCLC。在某些实施例中，NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％例如，至少2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施例中，NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％。在某些实施例中，NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少5％。在某些实施例中，NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少25％。在某些实施例中，NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少50％。在某些实施例中，NSCLC没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。在某些实施例中，转移性或局部晚期NSCLC没有EGFR敏化突变例如，适合用酪氨酸激酶抑制剂治疗的突变，酪氨酸激酶抑制剂包括埃罗替尼erlotinib、吉非替尼gefitinib或阿法替尼afatanib或ALK易位。在某些实施例中，受试者先前不曾接受过针对NSCLC的全身性化疗治疗。在某些实施例中，转移性或局部晚期实体肿瘤是转移性或局部晚期非小细胞肺癌NSCLC。在某些实施例中，转移性或局部晚期实体肿瘤是转移性非小细胞肺癌NSCLC。在某些实施例中，转移性或局部晚期实体肿瘤是IV期转移性或局部晚期NSCLC。在某些实施例中，转移性或局部晚期实体肿瘤是IV期转移性NSCLC。在某些实施例中，转移性或局部晚期NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％例如，至少2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施例中，转移性或局部晚期NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％。在某些实施例中，转移性或局部晚期NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少5％。在某些实施例中，转移性或局部晚期NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少25％。在某些实施例中，转移性或局部晚期NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少50％。在某些实施例中，转移性或局部晚期NSCLC没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。在某些实施例中，受试者先前不曾接受过针对转移性或局部晚期NSCLC的全身性化疗治疗。在某些实施例中，受试者患有NSCLC例如，IV期转移性或局部晚期NSCLC，任选地其中NSCLC样品中展现可检测的PD-L1表达例如，膜表达，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％，并且所述方法包含在宫颈癌的诊断之后例如，在诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内向受试者施用有效量的本文所述的抗CTLA-4抗体例如，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或包含此类抗CTLA-4抗体作为第一癌症疗法的药物组合物，任选地其中本文所述的抗CTLA-4抗体例如，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或包含此类抗CTLA-4抗体的药物组合物以选自由以下组成的群组的剂量和频率施用：0.3mgkg每四周、1mgkg每四周、3mgkg每四周、0.3mgkg每六周、1mgkg每六周、3mgkg每六周、0.3mgkg每十二周、1mgkg每十二周和3mgkg每十二周。在某些实施例中，受试者患有NSCLC例如，IV期转移性或局部晚期NSCLC，任选地其中NSCLC样品中展现可检测的PD-L1表达例如，膜表达，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％，并且所述方法包含在宫颈癌的诊断之后例如，在诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内向受试者施用包含本文所述的抗CTLA-4抗体例如，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E的治疗组合或包含此类抗CTLA-4抗体和派姆单抗作为第一癌症疗法的药物组合物，任选地其中本文所述的抗CTLA-4抗体例如，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或包含此类抗CTLA-4抗体的药物组合物以选自由以下组成的群组的剂量和频率施用：0.3mgkg每四周、1mgkg每四周、3mgkg每四周、0.3mgkg每六周、1mgkg每六周、3mgkg每六周、0.3mgkg每十二周、1mgkg每十二周和3mgkg每十二周，并且派姆单抗每三周以200mg施用。在某些实施例中，癌症是皮肤鳞状细胞癌cSCC。在某些实施例中，转移性或局部晚期实体肿瘤是IV期皮肤鳞状细胞癌cSCC。在某些实施例中，所述cSCC是根据第八版美国癌症联合委员会分期手册从组织学上或细胞学上来诊断。在某些实施例中，cSCC不能用放疗治愈。在某些实施例中，受试者患有cSCC例如，IV期cSCC，并且所述方法包含在cSCC的诊断之后例如，在诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内向受试者施用有效量的本文所述的抗CTLA-4抗体例如，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或包含此类抗CTLA-4抗体作为第一癌症疗法的药物组合物，任选地其中本文所述的抗CTLA-4抗体例如，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或包含此类抗CTLA-4抗体的药物组合物以选自由以下组成的群组的剂量和频率施用：0.3mgkg每四周、1mgkg每四周、3mgkg每四周、0.3mgkg每六周、1mgkg每六周、3mgkg每六周、0.3mgkg每十二周、1mgkg每十二周和3mgkg每十二周。在某些实施例中，受试者患有cSCC例如，IV期cSCC，并且所述方法包含在cSCC的诊断之后例如，在诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内向受试者施用有效量的包含本文所述的抗CTLA-4抗体例如，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E的治疗组合或包含此类抗CTLA-4抗体和派姆单抗作为第一癌症疗法的药物组合物，任选地其中本文所述的抗CTLA-4抗体例如，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或包含此类抗CTLA-4抗体的药物组合物以选自由以下组成的群组的剂量和频率施用：0.3mgkg每四周、1mgkg每四周、3mgkg每四周、0.3mgkg每六周、1mgkg每六周、3mgkg每六周、0.3mgkg每十二周、1mgkg每十二周和3mgkg每十二周，并且派姆单抗每三周以200mg施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物静脉内施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物任选地以每两周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、6mgkg或10mgkg静脉内施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物任选地以每三周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、6mgkg或10mgkg静脉内施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物任选地以每四周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、6mgkg或10mgkg静脉内施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物任选地以每六周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、6mgkg或10mgkg静脉内施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物任选地以每十二周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、6mgkg或10mgkg静脉内施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物瘤内施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物任选地以每三周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg或3mgkg瘤内施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物任选地以每三周一次的时间间隔，以0.03mgkg、0.1mgkg或0.3mgkg瘤内施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物以与通过全身施用所给予的剂量相比低多达5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍或200倍的剂量瘤内施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物以与通过全身施用所给予的剂量相比低多达10倍的剂量瘤内施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物以与通过全身施用所给予的剂量相比低多达100倍的剂量瘤内施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物作为单一疗法例如，瘤内或全身性地施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物瘤内施用，并且所述方法进一步包含向受试者施用一额外治疗剂。在某些实施例中，额外治疗剂全身性地施用。在某些实施例中，受试者患有实体肿瘤，并且额外治疗剂是抗PD-1抗体。在某些实施例中，抗PD-1抗体是派姆单抗或纳武单抗nivolumab。在某些实施例中，派姆单抗每三周以200mg的剂量施用。在某些实施例中，受试者患有头颈部鳞状细胞癌，并且额外治疗剂是抗EGFR抗体。在某些实施例中，抗EGFR抗体是西妥昔单抗cetuximab。在某些实施例中，受试者患有HER2+乳癌，并且额外治疗剂是抗HER2抗体。在某些实施例中，抗HER2抗体是曲妥珠单抗trastuzumab。在某些实施例中，这些方法进一步包含向受试者施用化疗剂。在某些实施例中，化疗剂全身性地施用。在某些实施例中，化疗剂是吉西他滨gemcitabine。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物瘤内施用，并且受试者患有晚期或转移性实体肿瘤。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物瘤内施用，并且受试者患有头颈癌例如，复发性难治愈头颈部鳞状细胞癌。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物瘤内施用，并且受试者患有乳癌例如，复发性难治愈HER2+乳癌。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物被递送到肿瘤引流淋巴结。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物经由局部施用例如，皮下施用递送。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg或3mgkg经由局部施用例如，皮下施用递送。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物以与通过全身施用所给予的剂量相比低多达5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍或200倍的剂量经由局部施用例如，皮下施用递送。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物以与通过全身施用所给予的剂量相比低多达10倍的剂量经由局部施用例如，皮下施用递送。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物以与通过全身施用所给予的剂量相比低多达100倍的剂量经由局部施用例如，皮下施用递送。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物经由局部施用例如，皮下施用递送，并且所述方法进一步包含向受试者施用一额外治疗剂。在某些实施例中，所述额外治疗剂是疫苗。在某些实施例中，所述疫苗包括包含热休克蛋白与抗原肽复合的热休克蛋白肽复合物HSPPC。在一个实施例中，所述热休克蛋白是gp96蛋白并且与肿瘤相关的抗原肽复合，其中所述HSPPC来源于从受试者获得的肿瘤。在某些实施例中，热休克蛋白选自由以下组成的群组：hsc70、hsp70、hsp90、hsp110、grp170、gp96、钙网蛋白、其突变体和其两者或更多者的组合。在某些实施例中，热休克蛋白是hsc70。在某些实施例中，热休克蛋白是hsp70。在某些实施例中，抗原肽是合成的。在某些实施例中，受试者患有癌症。在某些实施例中，受试者患有感染性疾病。在某些实施例中，这些方法进一步包含向受试者施用一额外治疗剂。在某些实施例中，所述额外治疗剂是化疗剂或检查点靶向剂。在某些实施例中，检查点靶向剂选自由以下组成的群组：拮抗剂抗PD-1抗体、拮抗剂抗PD-L1抗体、拮抗剂抗PD-L2抗体、拮抗剂抗CTLA-4抗体、拮抗剂抗TIM-3抗体、拮抗剂抗LAG-3抗体、拮抗剂抗CEACAM1抗体、激动剂抗GITR抗体、激动剂抗OX40抗体和激动剂抗CD137抗体、激动剂抗DR3抗体、激动剂抗TNFSF14抗体和激动剂抗CD27抗体。在某些实施例中，额外治疗剂是放疗。在某些实施例中，所述额外治疗剂是吲哚胺-2,3-双加氧酶IDO抑制剂。合适的IDO抑制剂包括但不限于艾卡哚司他epacadostat、F001287、吲哚莫德indoximod和NLG919。在某些实施例中，所述额外治疗剂是疫苗。在某些实施例中，所述疫苗包括包含热休克蛋白与抗原肽复合的热休克蛋白肽复合物HSPPC。在一个实施例中，所述热休克蛋白是gp96蛋白并且与肿瘤相关的抗原肽复合，其中所述HSPPC来源于从受试者获得的肿瘤。在另一方面，本公开提供了一种治疗受试者的感染性疾病的方法，所述方法包含向受试者施用有效量的本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物。在另一方面，本公开提供了一种预防受试者的感染性疾病的方法，所述方法包含向受试者施用有效量的本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物。在一个实施例中，本发明涉及一种本发明的抗体、本发明的多核苷酸、本发明的载体和或本发明的重组宿主细胞，其用作药剂。在一个实施例中，本发明涉及一种本发明的抗体、本发明的多核苷酸、本发明的载体和或本发明的重组宿主细胞，其用作诊断剂。在一个实施例中，本发明涉及一种本发明的抗体、本发明的多核苷酸、本发明的载体和或本发明的重组宿主细胞的用途，其用于体外检测生物样品中的人类CTLA-4。在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含本文所述的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂，其用作药剂。在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含本文所述的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂，其用作诊断剂。在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含本文所述的抗CTLA-4抗体、本发明的多核苷酸、本发明的载体和或本发明的重组宿主细胞，和药学上可接受的载剂或赋形剂。在一个方面，药物组合物用作药剂和或诊断剂。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，其用于增加响应于抗原的T细胞活化的方法中。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，其用于增加受试者的响应于抗原的T细胞活化的方法中。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，其用于增加受试者的响应于抗原的T细胞活化的方法中，所述方法包含向受试者施用有效量的本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，其用于治疗癌症的方法中。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，其用于治疗受试者的癌症的方法中。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，其用于治疗受试者的癌症的方法中，所述方法包含向受试者施用有效量的本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物。在一个方面，本发明涉及a本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，和b一额外治疗剂，优选抗PD-1抗体，其用作药剂。在一个方面，本发明涉及a本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，和b一额外治疗剂，优选抗PD-1抗体，其用于治疗癌症的方法中。在一优选实施例中，癌症是实体肿瘤。在另一优选实施例中，本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物向受试者瘤内施用，优选任选地以每三周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg或3mgkg向受试者瘤内施用。在一个方面，本发明涉及一种药物组合物、试剂盒或部件试剂盒，其包含a本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，和b一额外治疗剂，优选抗PD-1抗体。在一个方面，本发明涉及a本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，和b抗EGFR抗体，和任选地c化疗剂，其用作药剂。在一个方面，本发明涉及a本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，和b抗EGFR抗体，和任选地c化疗剂，其用于治疗癌症的方法中。在一优选实施例中，癌症是头颈部鳞状细胞癌。在另一优选实施例中，本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物向受试者瘤内施用，优选任选地以每三周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg或3mgkg向受试者瘤内施用。在一个方面，本发明涉及一种药物组合物、试剂盒或部件试剂盒，其包含a本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，和b抗EGFR抗体，和任选地c化疗剂。在一个方面，本发明涉及a本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，和b抗HER2抗体，和任选地c化疗剂，其用作药剂。在一个方面，本发明涉及a本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，和b抗HER2抗体，和任选地c化疗剂，其用于治疗HER2+乳癌的方法中。在另一优选实施例中，本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物向受试者瘤内施用，优选任选地以每三周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg或3mgkg向受试者瘤内施用。在一个方面，本发明涉及一种药物组合物、试剂盒或部件试剂盒，其包含a本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，和b抗HER2抗体，和任选地c化疗剂。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，其用于治疗癌症的方法中，其中本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物向受试者瘤内施用，优选任选地以每三周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg或3mgkg向受试者瘤内施用。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，其用于治疗癌症的方法中，其中本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物向受试者皮下或静脉内施用，优选任选地以每三周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、6mgkg或10mgkg向受试者静脉内施用。在一个方面，本发明涉及a本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，和b一额外治疗剂，其用作药剂。在一优选实施例中，额外治疗剂是化疗剂或检查点靶向剂或吲哚胺-2,3-双加氧酶IDO抑制剂或疫苗。在一个方面，本发明涉及a本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，和b一额外治疗剂，其用于治疗癌症的方法中。在一优选实施例中，额外治疗剂是化疗剂或检查点靶向剂或吲哚胺-2,3-双加氧酶IDO抑制剂或疫苗。在一个方面，本发明涉及一种药物组合物、试剂盒或部件试剂盒，其包含a本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，和b一额外治疗剂。在一优选实施例中，额外治疗剂是化疗剂或检查点靶向剂或吲哚胺-2,3-双加氧酶IDO抑制剂或疫苗。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，其用于治疗癌症的方法中，和或用于增加响应于抗原的T细胞活化的方法中，其中本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物被递送到肿瘤引流淋巴结。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物的用途，其用于治疗癌症的方法中，和或用于增加受试者的响应于抗原的T细胞活化的方法中，其中本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物被递送到肿瘤引流淋巴结。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物的用途，其用于制备用于免疫疗法例如，用于增加受试者的响应于抗原的T细胞活化，治疗癌症，或治疗或预防感染性疾病的药剂。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物的用途，其用于制备用于免疫疗法例如，用于增加受试者的响应于抗原的T细胞活化，治疗癌症，或治疗或预防感染性疾病的药剂，其中本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物被递送到肿瘤引流淋巴结。在一个方面，本发明涉及一种a本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，和b抗HER2抗体，和任选地c化疗剂的用途，其用于制备用于免疫疗法例如，用于增加受试者的响应于抗原的T细胞活化，治疗癌症，或治疗或预防感染性疾病的药剂。在一个方面，本发明涉及一种a本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物，和b抗HER2抗体，和任选地c化疗剂的用途，其用于制备用于免疫疗法例如，用于增加受试者的响应于抗原的T细胞活化，治疗癌症，或治疗或预防感染性疾病的药剂，其中本发明的抗体、多核苷酸、载体、重组宿主细胞和或药物组合物被递送到肿瘤引流淋巴结。附图说明图1A、1B、1C、1D、1E、1F和1G是展示抗CTLA-4抗体或IgG1同型对照抗体与经工程改造以表达细胞表面上的人类CTLA-4的Jurkat细胞的结合的流式细胞术直方图。所测试的抗CTLA-4抗体是：AGEN1884.H1.1IgG1、AGEN1884.H1.2IgG1、AGEN1884.H1.3IgG1、AGEN1884.H2.1IgG1、AGEN1884.H2.2IgG1、AGEN1884.H2.3IgG1和AGEN1884.H3IgG1。图2是展示在用葡萄球菌肠毒素ASEA超抗原次优刺激下在不存在或存在抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1或同型对照抗体IgG1下孵育之后初级人类PBMC的IL-2产生的图。对每个组执行八个重复，并且八个重复的平均值用黑条指示。图3是展示证明阻断CTLA-4引起T细胞活化的IL-2-荧光素酶报告子分析法的结果的图。相对于AGEN1884.H3IgG1或同型对照抗体IgG1的一系列抗体浓度，绘制荧光素酶表达IL-2基因活化的替代标志物的倍数反应。图4是展示报告子分析法的结果的图，其中AGEN1884.H3IgG1与靶细胞经由CTLA-4结合和效应细胞经由FcγRIIIA结合的同时接合触发荧光素酶由效应细胞系的表达。荧光素酶活性是FcγRIIIA信号传导的替代标志物。相对于AGEN1884.H3IgG1和同型对照抗体IgG1的一系列抗体浓度，绘制RLU值的倍数反应。图5A、5B、5C和5D是展示与抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1、AGEN1884.H3IgG1S239DI332E、AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或AGEN1884.H3IgG1L235VF243LR292PY300LP396L或同型对照抗体一起孵育的表达CTLA-4的Jurkat细胞的流式细胞术直方图。使用荧光染料缀合的二级抗体检测抗体结合。图6A和6B分别是展示人类CTLA-4与其配体CD80和CD86之间的结合通过AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E的阻断的图。经工程改造以组成性表达人类CTLA-4的Jurkat细胞与抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1-S239DA330EI332E、参考抗CTLA-4抗体或同型对照抗体IgG1一起孵育，并且然后用指定荧光标记的配体染色。然后通过流式细胞术分析配体结合。图7A、7B和7C是展示在用SEA超抗原次优刺激下在不存在或存在同型对照抗体IgG1或抗CTLA-4抗体下培养的初级人类PBMC的IL-2产生的图。图7A和7B是展示由单一剂量或剂量滴定的同型对照抗体IgG1或抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1、AGEN1884.H3IgG1S239DI332E、AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E和AGEN1884.H3IgG1L235VF243LR292PY300LP396L刺激的IL-2产生的图。在图7B中所示的研究中，除了同型对照抗体IgG1或抗CTLA-4抗体之外，每个样品中的细胞还与IgG4S228P同型对照抗体一起孵育。图7C是展示由剂量滴定的同型对照抗体IgG1或抗CTLA-4抗体AGEN1884IgG1、AGEN1884IgG1S239DI332E、AGEN1884IgG1S239DA330LI332E和无岩藻糖基化的AGEN1884IgG1刺激的IL-2产生的图。图8A是在用50ngmlSEA超抗原和10μgml同型对照抗体IgG1或抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1、AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或AGEN1884.H3IgG1N297A刺激之后人类PBMC中的磷酸化ZAP70Y493的免疫印迹分析。图8B是展示图8A中所示的数据的标准化密度计分析的图表。图9A、9B、9C和9D是展示由鼠类抗CTLA-4抗体9D9的Fc变异体诱导的抗肿瘤功效和肿瘤内调节T细胞Treg耗尽的图。图9A展示了在用鼠类抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a、抗CTLA-4抗体9D9的Fc-静止变异体mIgG2a-N297A、抗CTLA-4抗体9D9的Fc变异体mIgG2a-S239DA330LI332E或同型对照抗体mIgG2a单剂量处理之后CT26小鼠中的肿瘤生长。上图展示了每个处理组的随时间推移的中值肿瘤体积。剩余的图展示了每个处理组中的个别动物的随时间推移的肿瘤体积。图9B展示了抗CTLA-4抗体处理对来自由用单一剂量的抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a、抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a-N297A、抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a-S239DA330LI332E或同型对照抗体mIgG2a处理的小鼠收集的肿瘤浸润物的T细胞群体的作用。在注射抗体之后指定时间点收获并且通过流式细胞术分析肿瘤浸润物。所分析的细胞群体包括：FoxP3+Treg左上图、CD45+白细胞右上图和CD4+非Treg左下图。右下图展示了肿瘤浸润物中观测到的CD8+T细胞与Treg的比率。图9C展示了由如关于图9B所描述处理的小鼠收获的肿瘤引流淋巴结中的随时间推移的FoxP3+Treg群体。图9D展示了在如关于图9B所描述处理之后72小时时脾脏FoxP3+Treg的倍数变化。图10是展示鼠类抗CTLA-4抗体当与来源于HPV+肿瘤的肿瘤疫苗病毒抗原E6E7组合时的抗肿瘤功效的一系列图。展示了不接受处理、接受同型对照抗体mIgG2a、抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a或抗CTLA-4抗体9D9的Fc变异体mIgG2a-S239DA330LI332E的个别小鼠的随时间推移的肿瘤体积。首行的图展示了仅施用指定抗体处理的动物的结果。底行的图展示了施用指定抗体处理与肿瘤疫苗的组合的动物的结果。图11A和11B是展示人类T细胞群体的基因表达和CpG甲基化的图。CD4+CD25+-FOXP3-非调节T细胞Teff和CD4+CD25+FOXP3+调节T细胞Treg从健康供体的外周血液分离、扩增并且活化。图11A展示了如通过流式细胞术所测定，每个活化的T细胞群体中的FOXP3、细胞内CTLA-4和膜CTLA-4水平。图11B展示了各自来自同一供体的原初T细胞、活化的效应T细胞和活化的调节T细胞中的FOXP3上图和CTLA4下图基因座内的CpG区中的CpG甲基化的水平。图12A和12B是展示在与抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1或其Fc变异体一起孵育之后人类CTLA-4+靶细胞的抗体依赖性细胞毒性ADCC的时程的图。NK-92细胞表达FcγRIIIAV158的与CTLA-4+靶细胞一起共培养，所述靶细胞与抗CTLA-4抗体的不同Fc变异体或IgG1同型对照10μgml一起孵育。凋亡蛋白酶caspase37活化的高含量显微术然后用于定量ADCC活性。图12A展示了当与AGEN1884.H3IgG1、AGEN1884.H3IgG1N297A、AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E、AGEN1884.H3IgG1S267EL328F、无岩藻糖基化的AGEN1884.H3IgG1或同型对照抗体IgG1一起孵育时，经工程改造以表达细胞表面上的CTLA-4的Jurkat细胞中的ADCC活性。图12B展示了当与这些抗体一起孵育时，初级人类活化的效应T细胞左图或调节T细胞右图中的ADCC活性。图13A、13B、13C和13D是展示当单独或与抗PD-1抗体组合施用时抗CTLA-4抗体变异体对T细胞功能的作用的图。人类PBMC从两个供体分离，并且在刺激培养条件下与抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1、Fc变异抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或同型对照抗体IgG1与参考抗PD-1抗体或同型对照抗体IgG4的组合一起孵育，如所指示。对于所列的每个处理条件，剂量滴定用于第一所列抗体，并且固定浓度5μgml用于第二所列抗体。执行这个实验两次，每供体总共有两个重复。从第一供体收集的PBMC上由每个抗体组合诱导的IL-2产生的水平展示于图13A重复1和图13B重复2中。从第二供体收集的PBMC上由每个抗体组合诱导的IL-2产生的水平展示于图13C重复1和图13D重复2中。图14A、14B和14C是一系列序列比对。图14A是人类CTLA-4SEQIDNO:33、食蟹猕猴CTLA-4SEQIDNO:40、小鼠CTLA-4SEQIDNO:41和大鼠CTLA-4SEQIDNO:42的序列比对。点表示与相应的人类残基一致的残基。“*”星号指示具有单一完全保守残基的位置。“:”冒号指示具有强烈相似性质的组之间的保守性。“.”句点指示具有微弱相似性质的组之间的保守性。图14B和14C是人类CTLA-4分别为SEQIDNO:33的残基1-144和残基145-223、食蟹猕猴CTLA-4分别为SEQIDNO:40的残基1-144和残基145-223、人类CD28分别为SEQIDNO:43的残基1-127和残基128-220、人类ICOS分别为SEQIDNO:44的残基1-124和残基125-199、人类BTLA分别为SEQIDNO:45的残基1-125和残基126-289和人类PD-1分别为SEQIDNO:46的残基1-143和残基144-288的序列比对。当人类CTLA-4结合到AGEN1884-Fab时显示氘吸收强烈减少的两个区在图14A-14C中加下划线：残基80-82QVT，SEQIDNO:39和残基135-149YPPPYYLGIGNGTQI，SEQIDNO:37，根据SEQIDNO:33编号。具体实施方式本公开提供了特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4并且拮抗CTLA-4功能例如，CTLA-4介导的免疫抑制的抗体。还提供了包含这些抗体的药物组合物、编码这些抗体的核酸、用于产生这些抗体的表达载体和宿主细胞，以及使用这些抗体治疗受试者的方法。本文所述的抗体尤其可用于增加响应于抗原例如，肿瘤抗原或感染性疾病抗原的T细胞活化，并且因此可用于治疗受试者的癌症或治疗或预防受试者的感染性疾病。本文所述的“分离的抗体”的所有情况都另外涵盖为可以但不必为分离的抗体。本文所述的“分离的多核苷酸”的所有情况都另外涵盖为可以但不必为分离的多核苷酸。本文所述的“抗体”的所有情况都另外涵盖为可以但不必为分离的抗体。本文所述的“多核苷酸”的所有情况都另外涵盖为可以但不必为分离的多核苷酸。熟练的工作人员将了解，在某些条件下，本文所述的抗体中的任一个例如，抗CTLA4抗体的重链可变区和或轻链可变区的N末端处的谷氨酸E或谷氨酰胺Q氨基酸残基可以通过游离氨基的翻译后环化形成内酰胺而自发地转化为焦谷氨酸。因此，在本文所述的方法、用途、药物组合物或试剂盒中的每一个的某些实施例中，抗体的一个或多个重链可变区和或轻链可变区的N末端氨基酸残基已经转化为焦谷氨酸例如，作为N末端E或Q残基的游离氨基的翻译后环化的结果。1.1定义如本文所用，术语“约”和“大致”当用于修饰数字值或数字范围时，指示比所述值或范围高5％至10％例如，高多达5％至10％和低5％至10％例如，低多达5％至10％的偏差保持在所叙述值或范围的预期含义内。如本文所用，术语“CTLA-4”是指细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4。如本文所用，术语“人类CTLA-4”是指由野生型人类CTLA-4基因编码的人类CTLA-4蛋白，例如GenBankTM寄存编号NM_005214.4或NM_001037631.2。人类CTLA-4的示范性未成熟氨基酸序列提供为SEQIDNO:33。如本文所用，术语“抗体antibody”和“抗体antibodies”包括全长抗体、全长抗体的抗原结合片段以及包含抗体CDR、VH区或VL区的分子。抗体的实例包括单克隆抗体、以重组方式产生的抗体、单特异性抗体、多特异性抗体包括双特异性抗体、人类抗体、人源化抗体、嵌合抗体、免疫球蛋白、合成抗体、包含两个重链和两个轻链分子的四聚体抗体、抗体轻链单体、抗体重链单体、抗体轻链二聚体、抗体重链二聚体、抗体轻链-抗体重链对、内抗体、异源缀合抗体、抗体-药物缀合物、单结构域抗体、单价抗体、单链抗体或单链FvscFv、骆驼化抗体、亲和体、Fab片段、Fab'2片段、二硫键连接的FvsdFv、抗独特型抗Id抗体包括例如，抗抗Id抗体以及以上任一个的抗原结合片段。在某些实施例中，本文所述的抗体是指多克隆抗体群体。抗体可以属于免疫球蛋白分子的任何类型例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY、任何类别例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1或IgA2或任何亚类例如，IgG2a或IgG2b。在某些实施例中，本文所述的抗体是IgG抗体，或其类别例如，人类IgG1或IgG4或亚类。在一特定实施例中，抗体是人源化单克隆抗体。在另一特定实施例中，抗体是人类单克隆抗体。如本文所用，术语“VH区”和“VL区”分别是指包含FR框架区1、2、3和4以及CDR互补决定区1、2和3的单一抗体重链和轻链可变区参见Kabat等人,1991《免疫学感兴趣的蛋白质的序列SequencesofProteinsofImmunologicalInterest》NIH公开第91-3242号,贝塞斯达Bethesda，其以全文引用的方式并入本文中。如本文所用，术语“CDR”或“互补决定区”意指在重链和轻链多肽的可变区内发现的非连续抗原结合位点。这些特定区已经由以下描述：Kabat等人,《生物化学杂志J.Biol.Chem.》252,6609-66161977；和Kabat等人,《免疫学感兴趣的蛋白质的序列》.1991；Chothia等人,《分子生物学杂志J.Mol.Biol.》196:901-9171987；以及MacCallum等人,《分子生物学杂志》262:732-7451996，这些文献全部以其全文引用的方式并入本文中，其中在相对于彼此比较时，定义包括氨基酸残基的重叠或亚群。在某些实施例中，术语“CDR”是如由Kabat等人,《生物化学杂志》252,6609-66161977和Kabat等人,《免疫学感兴趣的蛋白质的序列》.1991定义的CDR。在某些实施例中，术语“CDR”是如由Chothia等人,《分子生物学杂志》196:901-9171987定义的CDR。在某些实施例中，术语“CDR”是如由MacCallum等人,《分子生物学杂志》262:732-7451996和MartinA.“抗体可变结构域的蛋白质序列和结构分析ProteinSequenceandStructureAnalysisofAntibodyVariableDomains”,《抗体工程AntibodyEngineering》,Kontermann和Dübel编,第31章,第422-439页,施普林格Springer-Verlag,柏林Berlin2001定义的CDR。如本文所用，术语“框架FR氨基酸残基”是指在免疫球蛋白链的框架区中的那些氨基酸。如本文所用，术语“框架区”或“FR区”包括为可变区的一部分但不为CDR的一部分例如，使用CDR的Kabat或Chothia定义的氨基酸残基。如本文所用，术语“可变区”和“可变结构域”可互换地使用并且是本领域中常见的。可变区典型地是指抗体的一部分，通常是轻链或重链的一部分，典型地是成熟重链中的氨基端约110至125个氨基酸和成熟轻链中的约90至115个氨基酸，其在抗体当中在序列上有很大差异并且被用于特定抗体对其特定抗原的结合和特异性中。序列变异性集中在被称作互补决定区CDR的那些区中，而可变结构域中的更高度保守区被称作框架区FR。不希望受任何特定机制或理论的束缚，可以认为，轻链和重链的CDR主要负责抗体与抗原的相互作用和特异性。在某些实施例中，可变区是人类可变区。在某些实施例中，可变区包含啮齿动物或鼠类CDR和人类框架区FR。在特定实施例中，可变区是灵长类动物例如，非人类灵长类动物可变区。在某些实施例中，可变区包含啮齿动物或鼠类CDR和灵长类动物例如，非人类灵长类动物框架区FR。术语“VL”和“VL结构域”可互换用于指抗体的轻链可变区。术语“VH”和“VH结构域”可互换用于指抗体的重链可变区。如本文所用，术语“恒定区”和“恒定结构域”是可互换的并且是本领域中常见的。恒定区是不直接参与抗体与抗原的结合但可以展现各种效应功能如与Fc受体例如，Fcγ受体的相互作用的抗体部分，例如，轻链和或重链的羧基端部分。免疫球蛋白分子的恒定区通常具有相对于免疫球蛋白可变结构域来说更为保守的氨基酸序列。如本文所用，术语“重链”当关于抗体使用时可以指基于恒定结构域的氨基酸序列的任何独特类型，例如，阿尔法α、德耳塔δ、厄普西隆ε、伽马γ和谬μ，其分别产生抗体的IgA、IgD、IgE、IgG和IgM类别，包括IgG的亚类，例如，IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。如本文所用，术语“轻链”当关于抗体使用时可以指基于恒定结构域的氨基酸序列的任何独特类型，例如，卡帕κ或拉姆达λ。轻链氨基酸序列是本领域熟知的。如本文所用，术语“EU编号系统”是指如以下所描述的抗体的恒定区的EU编号惯例：Edelman,G.M.等人,《美国国家科学院院刊Proc.Natl.Acad.USA》,63,78-851969和Kabat等人,《免疫学感兴趣的蛋白质的序列》,美国卫生与公众服务部U.S.Dept.HealthandHumanServices,第5版,1991，所述文献中的每一个以全文引用的方式并入本文中。“结合亲和力”通常是指分子例如，抗体的单一结合位点与其结合配偶体例如，抗原之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另外指示，否则如本文所用的“结合亲和力”是指反映结合对的成员例如，抗体与抗原之间的1:1相互作用的内在结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可以用解离常数KD表示。亲和力可以按本领域中已知的多种方式测量和或表示，包括但不限于平衡解离常数KD和平衡缔合常数KA。KD从koffkon的商计算，而KA从konkoff的商计算。kon是指例如抗体与抗原的缔合速率常数，并且koff是指例如抗体与抗原的解离速率常数。kon和koff可以通过本领域普通技术人员已知的技术，如或KinExA来确定。如本文所用，“较低亲和力”是指较大KD。如本文所用，术语“特异性结合”、“特异性识别”、“免疫特异性结合”和“免疫特异性识别”在抗体的情形下是类似术语并且是指结合到抗原例如，表位或免疫复合物的分子，如此类结合由本领域技术人员所理解的。举例来说，特异性结合到抗原的分子可以结合到其它肽或多肽，通常以较低亲和力结合，如通过例如免疫分析法、KinExA3000仪器爱达荷州博伊西Boise,ID的SapidyneInstruments或本领域中已知的其它分析法所测定。在一特定实施例中，特异性结合到抗原的分子按为当分子非特异性结合到另一抗原时的KA的至少2个log即，10的因子、2.5个log、3个log、4个log或更大的KA结合到抗原。在另一特定实施例中，特异性结合到抗原的分子不与其它蛋白质在类似结合条件下交叉反应。在另一特定实施例中，特异性结合到CTLA-4的分子不与其它非CTLA-4蛋白交叉反应。在一特定实施例中，本文提供了一种以比结合到另一不相关抗原更高的亲和力结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体。在某些实施例中，本文提供了一种以比结合到另一不相关抗原高20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高的亲和力结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体，如根据例如放射免疫分析法、表面等离子共振或动力排阻分析法所测量。在一特定实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体与不相关非CTLA-4蛋白的结合程度是抗体与CTLA-4蛋白的结合的小于10％、15％或20％，如根据例如放射免疫分析法所测量。如本文所用，术语“无岩藻糖基化”或“无岩藻糖基化的”在Fc的情形下是指基本上没有岩藻糖直接或间接共价连接到人类IgG1Fc区的残基297根据EU编号系统编号或非IgG1或非人类IgG1免疫球蛋白中的相应残基。因此，在包含多个无岩藻糖基化抗体的组合物中，至少70％的抗体没有在抗体的Fc区的残基297处直接或间接例如，经由插入糖岩藻糖基化，并且在一些实施例中，至少80％、85％、90％、95％或99％没有在Fc区的残基297处直接或间接岩藻糖基化。如本文所用，“表位”是本领域中的术语并且是指可以与抗体特异性结合的局部抗原区。表位可以是例如多肽的连续氨基酸线性或连续表位，或表位可以例如从一个或多个多肽的两个或更多个非连续区集合在一起构象、非线性、不连续或非连续表位。在某些实施例中，抗体所结合的表位可以通过例如NMR光谱法、X射线衍射晶体学研究、ELISA分析法、氢氘交换偶联质谱法例如，液相色谱法电喷雾质谱法、基于阵列的寡肽扫描分析法例如，使用CLIPS肽化学键联至骨架上定位不连续或构象表位的限制肽和或诱变定位例如，定点诱变定位确定。在X射线晶体学中，结晶可以使用本领域中的已知方法中的任一种实现例如，GiegéR等人,1994《结晶学报D辑：生物结晶学ActaCrystallogrDBiolCrystallogr》50Pt4:339-350；McPhersonA1990《欧洲生物化学杂志EurJBiochem》189:1-23；ChayenNE1997《结构Structure》5:1269-1274；McPhersonA1976《生物化学杂志》251:6300-6303，所述文献全部以全文引用的方式并入本文中。抗体:抗原晶体可以使用熟知的X射线衍射技术研究并且可以使用计算机软件精制，所述计算机软件如X-PLOR耶鲁大学YaleUniversity,1992,由MolecularSimulations,Inc.分发；参见例如，《酶学方法MethEnzymol》1985第114与115卷,WyckoffHW等人编；U.S.20040014194和BUSTERBricogneG1993《结晶学报D辑：生物结晶学》49第1部分:37-60；BricogneG1997《酶学方法》276A:361-423,CarterCW编；RoversiP等人,2000《结晶学报D辑：生物结晶学》56第10部分:1316-1323，所述文献全部以全文引用的方式并入本文中。诱变定位研究可以使用本领域技术人员已知的任何方法实现。关于诱变技术包括丙氨酸扫描诱变技术的描述，参见例如，ChampeM等人,1995《生物化学杂志》270:1388-1394和CunninghamBC与WellsJA1989《科学》244:1081-1085，所述文献中的每一个以全文引用的方式并入本文中。CLIPS肽化学键联至骨架上是以结构受限构型呈现一种或多种肽以表现为复杂蛋白质结构域的功能模拟物的技术。参见例如，美国公开第US20080139407A1号和第US2007099240A1号和美国专利第7,972,993号，所述文献中的每一个以全文引用的方式并入本文中。在一特定实施例中，抗体的表位使用丙氨酸扫描诱变研究来确定。在一特定实施例中，抗体的表位使用氢氘交换偶联质谱法来确定。在一特定实施例中，抗体的表位使用来自PepscanTherapeutics的CLIPS表位定位技术来确定。如本文所用，术语由一特定氨基酸序列或一组氨基酸残基组成的“位于人类CTLA-4的区内的表位”是指包含规定区的氨基酸残基中的一个或多个的表位，其中规定区包括人类CTLA-4的区的第一个规定氨基酸残基和最后一个规定氨基酸残基。在某些实施例中，表位包含位于规定区内的氨基酸残基中的每一个。在某些实施例中，规定区外的人类CTLA-4的一个或多个额外氨基酸残基与位于规定区内的表位一起结合到抗体。如本文所用，术语“T细胞受体”和“TCR”可互换使用并且是指全长杂二聚αβ或γδTCR、全长TCR的抗原结合片段、和包含TCRCDR或可变区的分子。TCR的实例包括但不限于全长TCR、全长TCR的抗原结合片段、不具有跨膜和细胞质区的可溶TCR、含有由柔性连接子连接的TCR的可变区的单链TCR、由工程改造的二硫键连接的TCR链、单特异性TCR、多特异性TCR包括双特异性TCR、TCR融合物、人类TCR、人源化TCR、嵌合TCR以重组方式产生的TCR和合成TCR。所述术语涵盖野生型TCR和遗传工程改造的TCR例如，包含嵌合TCR链的嵌合TCR，其包括来自第一物种的TCR的第一部分和来自第二物种的TCR的第二部分。如本文所用，术语“主要组织相容性复合物”和“MHC”可互换使用并且是指MHCI类分子和或MHCII类分子。如本文所用，术语“肽-MHC复合物”是指有肽结合于MHC的本领域中公认的肽结合袋中的MHC分子MHCI类或MHCII类。如本文所用，术语“治疗treat”、“治疗treating”和“治疗treatment”是指本文所述的治疗性或预防性措施。“治疗”方法采用向患有疾病或病症或容易患此类疾病或病症的受试者施用抗体，以便对所述疾病或病症或复发性疾病或病症进行预防、治愈、延迟、降低其严重程度或改善其一种或多种症状，或是为了延长受试者的存活期，超过在没有此类治疗的情况下的预期存活期。如本文所用，术语“有效量”在向受试者施用疗法的情形下是指实现所需预防性或治疗性作用的疗法的量。如本文关于癌症对疗法的反应所用，术语“难治愈”和“抗性”具有其在本领域中公认的含义并且可互换使用。如本文所用，术语“受试者”包括任何人类或非人类动物。在一个实施例中，受试者是人类或非人类哺乳动物。在一个实施例中，受试者是人类。两个序列例如，氨基酸序列或核酸序列之间的“一致性百分比”的确定可以使用数学算法实现。用于比较两个序列的数学算法的一特定非限制性实例是KarlinS与AltschulSF1990PNAS87:2264-2268的算法，如KarlinS与AltschulSF1993PNAS90:5873-5877中所修改，所述文献中的每一个以全文引用的方式并入本文中。此类算法并入AltschulSF等人,1990《分子生物学杂志》215:403的NBLAST和XBLAST程序中，所述文献以全文引用的方式并入本文中。BLAST核苷酸搜索可以用NBLAST核苷酸程序参数集进行，例如，评分＝100，字长＝12，以获得与本文所述的核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白质搜索可以用XBLAST程序参数集进行，例如，评分50，字长＝3，以获得与本文所述的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得带空位的比对用于比较目的，带空位的BLAST可以如AltschulSF等人,1997《核酸研究NucAcidsRes》25:3389-3402中所描述而利用，所述文献以全文引用的方式并入本文中。或者，PSIBLAST可以用于进行迭代搜索，其检测分子之间的远距离关系同上。当利用BLAST、带空位的BLAST和PSIBlast程序时，可以使用相应程序例如，XBLAST和NBLAST的默认参数参见例如，万维网ncbi.nlm.nih.gov上的美国国家生物技术信息中心NationalCenterforBiotechnologyInformation，NCBI。用于比较序列的数学算法的另一特定非限制性实例是Myers和Miller,1988,CABIOS4:11-17的算法，所述文献以全文引用的方式并入本文中。此类算法并入ALIGN程序2.0版中，所述程序是GCG序列比对软件包的一部分。当利用ALIGN程序比较氨基酸序列时，可以使用PAM120权重残基表、空位长度罚分12和空位罚分4。两个序列之间的一致性百分比可以在允许或不允许空位的情况下使用与上述类似的技术确定。在计算一致性百分比时，典型地只对精确匹配计数。1.2抗CTLA-4抗体在一个方面，本公开提供了特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4并且拮抗CTLA-4功能的抗体。示范性抗体的氨基酸序列阐述于本文表1-4中。表1.示范性抗CTLA-4抗体的氨基酸序列.**CDR根据Kabat编号系统定义。表2.示范性抗CTLA-4抗体的重链CDR氨基酸序列.**根据Kabat编号系统定义。表3.示范性抗CTLA-4抗体的轻链CDR氨基酸序列.**根据Kabat编号系统定义。表4.示范性抗CTLA-4抗体.表5.最接近的胚系基因.表6.CTLA-4和家族成员的示范性序列.在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含本文表1中所述的VH结构域的CDR中的一个、两个或所有三个。在某些实施例中，抗体包含表1中所述的其中一个VH结构域的CDRH1。在某些实施例中，抗体包含表1中所述的其中一个VH结构域的CDRH2。在某些实施例中，抗体包含表1中所述的其中一个VH结构域的CDRH3。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包含VL结构域，所述VL结构域包含本文表1中所公开的VL结构域的CDR中的一个、两个或所有三个。在某些实施例中，抗体包含表1中所述的其中一个VL结构域的CDRL1。在某些实施例中，抗体包含表1中所述的其中一个VL结构域的CDRL2。在某些实施例中，抗体包含表1中所述的其中一个VL结构域的CDRL3。在某些实施例中，抗体的CDR可以根据Kabat等人,《生物化学杂志》252,6609-66161977和Kabat等人,《免疫学感兴趣的蛋白质的序列》1991确定，所述文献中的每一个以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，抗体的CDR可以根据Chothia编号方案确定，所述编号方案是指免疫球蛋白结构环的位置参见例如，ChothiaC与LeskAM,1987,《分子生物学杂志》196:901-917；Al-LazikaniB等人,1997《分子生物学杂志》273:927-948；ChothiaC等人,1992《分子生物学杂志》227:799-817；TramontanoA等人,1990《分子生物学杂志》2151:175-82；和美国专利第7,709,226号，其全部以全文引用的方式并入本文中。典型地，当使用Kabat编号惯例时，ChothiaCDRH1环存在于重链氨基酸26至32、33或34处，ChothiaCDRH2环存在于重链氨基酸52至56处，并且ChothiaCDRH3环存在于重链氨基酸95至102处，而ChothiaCDRL1环存在于轻链氨基酸24至34处，ChothiaCDRL2环存在于轻链氨基酸50至56处，并且ChothiaCDRL3环存在于轻链氨基酸89至97处。当使用Kabat编号惯例编号时，ChothiaCDRH1环的末端在H32与H34之间变化，这取决于环的长度这是因为Kabat编号方案将插入放在H35A和H35B；如果35A和35B都不存在，那么环末端在32；如果仅存在35A，那么环末端在33；如果35A和35B都存在，那么环末端在34。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包含本文表1中所公开的VH的ChothiaVHCDR。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包含本文表1中所公开的VL的ChothiaVLCDR。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包含本文表1中所公开的抗体的ChothiaVHCDR和ChothiaVLCDR。在某些实施例中，特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体包含一个或多个CDR，其中Chothia和KabatCDR具有相同氨基酸序列。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4并且包含KabatCDR和ChothiaCDR的组合的分离的抗体。在某些实施例中，抗体的CDR可以根据IMGT编号系统确定，如LefrancM-P,1999《免疫学家TheImmunologist》7:132-136和LefrancM-P等人,1999《核酸研究》27:209-212中所述，所述文献中的每一个以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，本公开提供了特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4并且包含本文表1中所公开的抗体的CDR的抗体，如通过例如如LefrancM-P1999同前文献和LefrancM-P等人,1999同前文献中所述的IMGT编号系统所确定。在某些实施例中，抗体的CDR可以根据AbM编号方案确定，所述编号方案是指AbM高变区，其代表KabatCDR与Chothia结构环之间的折衷，并且由OxfordMolecular的AbM抗体建模软件OxfordMolecularGroup,Inc.使用，其以全文引用的方式并入本文中。在一特定实施例中，本公开提供了特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4并且包含本文表1中所公开的抗体的CDR的抗体，如通过AbM编号方案所确定。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，其中所述抗体包含：包含SEQIDNO:2、4、5、6、7或8中所述的VH结构域的CDRH1、CDRH2和CDRH3区氨基酸序列的重链可变区，和包含SEQIDNO:9中所述的VL结构域的CDRL1、CDRL2和CDRL3区氨基酸序列的轻链可变区，其中每个CDR根据CDR的MacCallum定义、Kabat定义、Chothia定义、Kabat定义和Chothia定义的组合、IMGT编号系统或AbM定义而定义。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包含：aCDRH1包含氨基酸序列SYSMNSEQIDNO:10；和或bCDRH2包含氨基酸序列SISSSSSYIYYAXSVKGSEQIDNO:18，其中X是E或D；和或cCDRH3包含氨基酸序列VGLXGPFDISEQIDNO:19，其中X是F或M；和或dCDRL1包含氨基酸序列RASQSVSRYLGSEQIDNO:15；和或eCDRL2包含氨基酸序列GASTRATSEQIDNO:16；和或fCDRL3包含氨基酸序列QQYGSSPWTSEQIDNO:17，并且其中所述抗体的所述CDRH1、CDRH2和CDRH3序列分别不是SEQIDNO:10、11和13。在某些实施例中，CDRH2包含氨基酸序列SEQIDNO:11。在某些实施例中，CDRH2包含氨基酸序列SEQIDNO:12。在某些实施例中，CDRH3包含氨基酸序列SEQIDNO:13。在某些实施例中，CDRH3包含氨基酸序列SEQIDNO:14。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，其中所述抗体包括包含分别在SEQIDNO:10、11和14；10、12和13；或10、12和14中所述的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列的VH结构域。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，其中所述抗体包括包含分别在SEQIDNO:10、12和14中所述的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列的VH结构域。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，其中所述抗体包括包含CDRH1、CDRH2和CDRH3区的重链可变区以及包含CDRL1、CDRL2和CDRL3区的轻链可变区，其中CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3区分别包含SEQIDNO:10、11、14、15、16和17；10、12、13、15、16和17；或10、12、14、15、16和17中所述的氨基酸序列。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，其中所述抗体包括包含CDRH1、CDRH2和CDRH3区的重链可变区以及包含CDRL1、CDRL2和CDRL3区的轻链可变区，其中CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3区分别包含SEQIDNO:10、12、14、15、16和17中所述的氨基酸序列。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，其包括包含氨基酸序列SEQIDNO:20的重链可变区。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，其包括包含与SEQIDNO:2、4、5、6、7或8中所述的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％例如，至少86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％一致的氨基酸序列的重链可变区。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，其包括包含与SEQIDNO:3中所述的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％例如，至少86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％一致的氨基酸序列的重链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含具有SEQIDNO:2、4、5、6、7或8中所述的氨基酸序列的重链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含具有SEQIDNO:2中所述的氨基酸序列的重链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含具有SEQIDNO:3中所述的氨基酸序列的重链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含具有SEQIDNO:4中所述的氨基酸序列的重链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含具有SEQIDNO:5中所述的氨基酸序列的重链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含具有SEQIDNO:6中所述的氨基酸序列的重链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含具有SEQIDNO:7中所述的氨基酸序列的重链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含具有SEQIDNO:8中所述的氨基酸序列的重链可变区。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，其包括包含与SEQIDNO:9中所述的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％例如，至少86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％一致的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含具有SEQIDNO:9中所述的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，其包括包含氨基酸序列SEQIDNO:20的重链可变区和包含氨基酸序列SEQIDNO:9的轻链可变区。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，其包含：包含与SEQIDNO:2、4、5、6、7或8中所述的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％例如，至少86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％一致的氨基酸序列的重链可变区，和包含与SEQIDNO:9中所述的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％例如，至少86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％一致的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，其包含：包含与SEQIDNO:3中所述的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％例如，至少86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％一致的氨基酸序列的重链可变区，和包含与SEQIDNO:9中所述的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％例如，至少86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％一致的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含分别具有SEQIDNO:2和9；4和9；5和9；6和9；7和9；或8和9中所述的氨基酸序列的重链可变区和轻链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含分别具有SEQIDNO:2和9中所述的氨基酸序列的重链可变区和轻链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含分别具有SEQIDNO:3和9中所述的氨基酸序列的重链可变区和轻链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含分别具有SEQIDNO:4和9中所述的氨基酸序列的重链可变区和轻链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含分别具有SEQIDNO:5和9中所述的氨基酸序列的重链可变区和轻链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含分别具有SEQIDNO:6和9中所述的氨基酸序列的重链可变区和轻链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含分别具有SEQIDNO:7和9中所述的氨基酸序列的重链可变区和轻链可变区。在某些实施例中，所述抗体包含分别具有SEQIDNO:8和9中所述的氨基酸序列的重链可变区和轻链可变区。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，其包含具有来源于人类IGHV3-21胚系序列例如，IGHV3-21*01，例如，具有氨基酸序列SEQIDNO:21的氨基酸序列的重链可变区。选自框架1、框架2、框架3、CDRH1和CDRH2的一个或多个区例如，这些区中的两个、三个、四个或五个可以来源于人类IGHV3-21胚系序列例如，IGHV3-21*01，例如，具有氨基酸序列SEQIDNO:21。在一个实施例中，框架1、框架2、框架3、CDRH1和CDRH2都来源于人类IGHV3-21胚系序列例如，IGHV3-21*01，例如，具有氨基酸序列SEQIDNO:21。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，其包含具有来源于选自由IGKV3-20组成的群组的人类胚系序列例如，IGKV3-20*01，例如，具有氨基酸序列SEQIDNO:22的氨基酸序列的轻链可变区。选自框架1、框架2、框架3、CDRL1和CDRL2的一个或多个区例如，这些区中的两个、三个、四个或五个可以来源于选自由IGKV3-20组成的群组的人类胚系序列例如，IGKV3-20*01，例如，具有氨基酸序列SEQIDNO:22。在一个实施例中，框架1、框架2、框架3、CDRL1和CDRL2都来源于选自由IGKV3-20组成的群组的人类胚系序列例如，IGKV3-20*01，例如，具有氨基酸序列SEQIDNO:22。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，其包含具有来源于人类IGHV3-21胚系序列例如，IGHV3-21*01，例如，具有氨基酸序列SEQIDNO:21的氨基酸序列的重链可变区，和具有来源于选自由IGKV3-20组成的群组的人类胚系序列例如，IGKV3-20*01，例如，具有氨基酸序列SEQIDNO:22的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施例中，本公开提供了一种与包含分别在SEQIDNO:2和9；4和9；5和9；6和9；7和9；或8和9中所述的重链和轻链可变区氨基酸序列的抗体交叉竞争结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体。在某些实施例中，本公开提供了一种与包含分别在SEQIDNO:3和9中所述的重链和轻链可变区氨基酸序列的抗体交叉竞争结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体。在某些实施例中，本公开提供了一种与本文所述的抗体，例如，包含分别在SEQIDNO:2和9；4和9；5和9；6和9；7和9；或8和9中所述的重链和轻链可变区氨基酸序列的抗体结合到CTLA-4的相同或重叠表位例如，人类CTLA-4的表位的分离的抗体。在某些实施例中，本公开提供了一种与本文所述的抗体，例如，包含分别在SEQIDNO:3和9中所述的重链和轻链可变区氨基酸序列的抗体结合到CTLA-4的相同或重叠表位例如，人类CTLA-4的表位的分离的抗体。在某些实施例中，抗体的表位可以通过例如NMR光谱法、表面等离子共振X射线衍射晶体学研究、ELISA分析法、氢氘交换偶联质谱法例如，液相色谱法电喷雾质谱法、基于阵列的寡肽扫描分析法和或诱变定位例如，定点诱变定位确定。在X射线晶体学中，结晶可以使用本领域中的已知方法中的任一种实现例如，GiegéR等人,1994《结晶学报D辑：生物结晶学》50Pt4:339-350；McPhersonA1990《欧洲生物化学杂志》189:1-23；ChayenNE1997《结构》5:1269-1274；McPhersonA1976《生物化学杂志》251:6300-6303，所述文献全部以全文引用的方式并入本文中。抗体:抗原晶体可以使用熟知的X射线衍射技术研究并且可以使用计算机软件精制，所述计算机软件如X-PLOR耶鲁大学,1992,由MolecularSimulations,Inc.分发；参见例如，《酶学方法》1985第114与115卷,WyckoffHW等人编；美国专利申请第20040014194号和BUSTERBricogneG1993《结晶学报D辑：生物结晶学》49第1部分:37-60；BricogneG1997《酶学方法》276A:361-423,CarterCW编；RoversiP等人,2000《结晶学报D辑：生物结晶学》56第10部分:1316-1323，所述文献全部以全文引用的方式并入本文中。诱变定位研究可以使用本领域技术人员已知的任何方法实现。关于诱变技术包括丙氨酸扫描诱变技术的描述，参见例如，ChampeM等人,1995同前文献和CunninghamBC与WellsJA1989同前文献。在一特定实施例中，抗体的表位使用丙氨酸扫描诱变研究来确定。另外，识别并且结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的相同或重叠表位的抗体可以使用常规技术鉴别，如免疫分析法，例如通过展示一种抗体阻断另一抗体结合到靶抗原的能力，即，竞争性结合分析法。竞争性结合分析法还可以用于确定两种抗体是否对表位具有类似结合特异性。竞争性结合可在一分析法中确定，其中受测试的免疫球蛋白抑制参考抗体与共同抗原，如CTLA-4例如，人类CTLA-4的特异性结合。许多类型的竞争性结合分析法是已知的，例如：固相直接或间接放射免疫分析法RIA、固相直接或间接酶免疫分析法EIA、夹心竞争分析法参见StahliC等人,1983《酶学方法》9:242-253；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA参见KirklandTN等人,1986《免疫学杂志JImmunol》137:3614-9；固相直接标记分析法、固相直接标记夹心分析法参见HarlowE与LaneD,1988《抗体：实验室手册Antibodies:ALaboratoryManual》,冷泉港出版社ColdSpringHarborPress；使用I-125标记的固相直接标记RIA参见MorelGA等人,1988《分子免疫学MolImmunol》251:7-15；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA参见CheungRC等人,1990《病毒学Virology》176:546-52；和直接标记RIA参见MoldenhauerG等人,1990《斯堪的纳维亚免疫学杂志ScandJImmunol》32:77-82，所述文献全部以全文引用的方式并入本文中。典型地，此类分析法涉及使用结合到固体表面或携有其中的任一个的细胞的纯化的抗原例如，CTLA-4，如人类CTLA-4、未标记的测试免疫球蛋白和标记的参考免疫球蛋白。竞争性抑制可以通过测定在测试免疫球蛋白存在下与固体表面或细胞结合的标记的量来测量。测试免疫球蛋白通常过量存在。通常，当竞争性抗体过量存在时，其将参考抗体与共同抗原的特异性结合抑制至少50-55％、55-60％、60-65％、65-70％、70-75％或更多。竞争结合分析法可以按许多不同格式使用标记的抗原或标记的抗体配置。在这一分析法的常见版本中，抗原固定在96孔板上。未标记的抗体阻断标记的抗体结合到抗原的能力然后使用放射性或酶标记进行测量。关于其它细节，参见例如，WagenerC等人,1983《免疫学杂志》130:2308-2315；WagenerC等人,1984《免疫学方法杂志JImmunolMethods》68:269-274；KurokiM等人,1990《癌症研究CancerRes》50:4872-4879；KurokiM等人,1992《免疫学研究ImmunolInvest》21:523-538；KurokiM等人,1992《杂交瘤Hybridoma》11:391-407；和《抗体：实验室手册》,HarlowE与LaneD编辑编同前文献,第386-389页，所述文献全部以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含SEQIDNO:23、24、25或26中所述的氨基酸序列的重链。在某些实施例中，所述抗体包括包含SEQIDNO:23中所述的氨基酸序列的重链。在某些实施例中，所述抗体包括包含SEQIDNO:24中所述的氨基酸序列的重链。在某些实施例中，所述抗体包括包含SEQIDNO:25中所述的氨基酸序列的重链。在某些实施例中，所述抗体包括包含SEQIDNO:26中所述的氨基酸序列的重链。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含SEQIDNO:27中所述的氨基酸序列的轻链。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:23的重链和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:24的重链和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:25的重链和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:26的重链和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。任何Ig恒定区都可以用于本文所述的抗体中。在某些实施例中，Ig区是人类IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的任何类别例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2或任何亚类例如，IgG2a和IgG2b。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:28、29、30或31的重链恒定区。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:32的轻链恒定区。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含选自由以下组成的群组的突变的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段：S239D、I332E和其组合，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含S239D和I332E突变的IgG1重链恒定区，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:29的重链恒定区。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含选自由以下组成的群组的突变的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段：S239D、A330L、I332E和其组合，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含S239D、A330L和I332E突变的IgG1重链恒定区，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:30的重链恒定区。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含选自由以下组成的群组的突变的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段：L235V、F243L、R292P、Y300L、P396L和其组合，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含L235V、F243L、R292P、Y300L和P396L突变的IgG1重链恒定区，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:31的重链恒定区。在某些实施例中，例如，与具有野生型Fc区例如，IgG1Fc的抗体相比，本文所述的抗体的IgG区对于FcγRIIIA的亲和力增加。导致对FcγRIIIA的亲和力增加的序列改变是本领域中已知的，例如，Kellner等人,《方法Methods》65:105-1132014，Lazar等人,《国家科学院院刊》103:4005-40102006，Shields等人,《生物化学杂志》2769:6591-66042001，所述文献中的每一个以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，所述抗体包括包含选自由以下组成的群组的突变的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段：G236A、S239D、F243L、T256A、K290A、R292P、S298A、Y300L、V305I、A330L、I332E、E333A、K334A、A339T和P396L和其组合，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含S239D的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含T256A的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含K290A的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含S298A的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含I332E的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含E333A的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含K334A的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含A339T的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含S239D和I332E的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含S239D、A330L和I332E的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含S298A、E333A和K334A的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含G236A、S239D和I332E的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，所述抗体包括包含F243L、R292P、Y300L、V305I和P396L的重链恒定区例如，IgG1恒定区或其片段，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，本文所述的抗体展现抗体依赖性细胞的细胞毒性ADCC活性。在某些实施例中，本文所述的抗体引发自然杀伤细胞介导的细胞耗竭。在某些实施例中，本文所述的抗体用于治疗经自然杀伤细胞浸润的肿瘤。在某些实施例中，本文所述的抗体展现抗体依赖性细胞吞噬作用ADCP活性。在某些实施例中，本文所述的抗体引发巨噬细胞介导的细胞耗竭。在某些实施例中，本文所述的抗体用于治疗经巨噬细胞浸润的肿瘤。在某些实施例中，本文所述的抗体选择性地耗竭肿瘤内调节T细胞。在某些实施例中，本文所述的抗体是以活化状态结合人类CTLA-4蛋白的可活化抗体。在某些实施例中，可活化抗体包含抑制未裂解状态的抗体与人类CTLA-4蛋白结合的掩蔽部分，和至少一个与抗体偶联的可裂解部分，例如其中可裂解部分是充当肿瘤微环境中所富含的蛋白酶的底物的多肽。示范性可活化抗体描述于例如美国专利第8,513,390号和第8,518,404号以及美国专利申请公开第US20140255313号、第US20140010810号、第US20140023664号中，所述文献以引用的方式并入本文中。在某些实施例中，可活化抗体包含为野生型人类IgG重链恒定区的变异体的人类IgG重链恒定区，其中与野生型人类IgG重链恒定区结合到人类FcγRIIIA相比，变异的人类IgG重链恒定区以更高亲和力结合到人类FcγRIIIA。在某些实施例中，一个、两个或更多个突变例如，氨基酸取代引入本文所述的抗体的Fc区例如，CH2结构域人类IgG1的残基231-340和或CH3结构域人类IgG1的残基341-447和或铰链区，根据EU编号系统编号中，以改变抗体的一种或多种功能特性，如血清半衰期、补体固定、Fc受体结合和或抗原依赖性细胞的细胞毒性。在某些实施例中，一个、两个或更多个突变例如，氨基酸取代引入Fc区CH1结构域的铰链区中，使得铰链区中的半胱氨酸残基的数目改变例如，增加或减少，如例如美国专利第5,677,425号中所描述，所述专利以全文引用的方式并入本文中。CH1结构域的铰链区中的半胱氨酸残基的数目可以改变以例如，促进轻链和重链的组装，或改变例如，提高或降低抗体的稳定性。在一特定实施例中，一个、两个或更多个氨基酸突变例如，取代、插入或缺失引入IgG恒定结构域或其FcRn结合片段优选Fc或铰链-Fc结构域片段中以改变例如，缩短或延长抗体在体内的半衰期。关于改变例如，缩短或延长抗体在体内的半衰期的突变的实例，参见例如，国际公开第WO02060919号、第WO9823289号和第WO9734631号以及美国专利第5,869,046号、第6,121,022号、第6,277,375号和第6,165,745号，所述文献全部以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，一个、两个或更多个氨基酸突变例如，取代、插入或缺失引入IgG恒定结构域或其FcRn结合片段优选Fc或铰链-Fc结构域片段中以缩短抗体在体内的半衰期。在其它实施例中，一个、两个或更多个氨基酸突变例如，取代、插入或缺失引入IgG恒定结构域或其FcRn结合片段优选Fc铰链-Fc结构域片段中以延长抗体在体内的半衰期。在一特定实施例中，抗体可以在第二恒定CH2结构域人类IgG1的残基231-340和或第三恒定CH3结构域人类IgG1的残基341-447中具有一个或多个氨基酸突变例如，取代，根据EU编号系统编号。在一特定实施例中，本文所述的抗体的IgG1的恒定区在位置252包含甲硫氨酸M向酪氨酸Y取代，在位置254包含丝氨酸S向苏氨酸T取代，并且在位置256包含苏氨酸T向谷氨酸E取代，根据EU编号系统编号。参见美国专利第7,658,921号，其以全文引用的方式并入本文中。据展示，与相同抗体的野生型形式相比，这一类型的突变IgG被称作“YTE突变体”展现出半衰期的四倍延长参见Dall'AcquaWF等人,2006《生物化学杂志》281:23514-24，其以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，抗体包含IgG恒定结构域，所述IgG恒定结构域在位置251-257、285-290、308-314、385-389和428-436包含氨基酸残基的一个、两个、三个或更多个氨基酸取代，根据EU编号系统编号。在一些实施例中，一个、两个或更多个突变例如，氨基酸取代引入本文所述的抗体的Fc区例如，CH2结构域人类IgG1的残基231-340和或CH3结构域人类IgG1的残基341-447和或铰链区，根据EU编号系统编号中，以提高或降低抗体对效应细胞表面上的Fc受体例如，活化的Fc受体的亲和力。抗体的Fc区中的提高或降低抗体对Fc受体的亲和力的突变以及将此类突变引入Fc受体或其片段中的技术是本领域的技术人员已知的。抗体的Fc受体中的可以作出以改变抗体对Fc受体的亲和力的突变的实例描述于例如，SmithP等人,2012PNAS109:6181-6186，美国专利第6,737,056号，以及国际公开第WO02060919号、第WO9823289号和第WO9734631号，所述文献全部以全文引用的方式并入本文中。在另一实施例中，一个、两个或更多个氨基酸取代引入IgG恒定结构域Fc区中以改变抗体的一种或多种效应功能。举例来说，选自氨基酸残基234、235、236、237、297、318、320和322根据EU编号系统编号的一个或多个氨基酸可以置换成不同氨基酸残基，使得抗体对效应配体的亲和力改变但保留亲本抗体的抗原结合能力。亲和力改变了的效应配体可以是例如补体的Fc受体或C1组分。这种方法更详细地描述于美国专利第5,624,821号和第5,648,260号中，所述文献中的每一个以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，恒定区结构域的缺失或灭活通过点突变或其它方式可能降低循环抗体的Fc受体结合，从而增强肿瘤定位。关于使恒定结构域缺失或灭活并且从而增强肿瘤定位的突变的描述，参见例如，美国专利第5,585,097号和第8,591,886号，所述专利中的每一个以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，一个或多个氨基酸取代可以引入本文所述的抗体的Fc区中以去除Fc区上的可能会降低Fc受体结合的潜在糖基化位点参见例如，ShieldsRL等人,2001《生物化学杂志》276:6591-604，其以全文引用的方式并入本文中。在各种实施例中，本文所述的抗体的恒定区中的以下突变中的一个或多个可以作出：N297A取代；N297Q取代；L235A取代和L237A取代；L234A取代和L235A取代；E233P取代；L234V取代；L235A取代；C236缺失；P238A取代；D265A取代；A327Q取代；或P329A取代，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，选自由以下组成的群组的突变可以在本文所述的抗体的恒定区中作出：D265A、P329A和其组合，根据EU编号系统编号。在一特定实施例中，本文所述的抗体包含具有N297Q或N297A氨基酸取代的IgG1的恒定结构域，根据EU编号系统编号。在一个实施例中，本文所述的抗体包含具有选自由组成的群组的突变的IgG1的恒定结构域：D265A、P329A和其组合，根据EU编号系统编号。在另一实施例中，本文所述的抗体包含具有选自由组成的群组的突变的IgG1的恒定结构域：L234A、L235A和其组合，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，本文所述的抗体的恒定区中的在对应于人类IgG1重链中的位置L234、L235和D265的位置的氨基酸残基分别不是L、L和D。这种方法详细地描述于国际公开第WO14108483号中，其以全文引用的方式并入本文中。在一特定实施例中，对应于人类IgG1重链中的位置L234、L235和D265的氨基酸分别是F、E和A；或A、A和A，根据EU编号系统编号。在某些实施例中，本文所述的抗体的恒定区中的选自氨基酸残基329、331和322的一个或多个氨基酸根据EU编号系统编号可以置换成不同氨基酸残基，使得抗体的C1q结合改变和或补体依赖性细胞毒性CDC降低或消除。这种方法更详细地描述于美国专利第6,194,551号Idusogie等人中，其以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，本文所述的抗体的CH2结构域的N末端区中的氨基酸位置231到238内的一个或更多个氨基酸残基改变，从而改变抗体固定补体的能力，根据EU编号系统编号。这种方法进一步描述于国际公开第WO9429351号中，其以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，本文所述的抗体的Fc区通过使以下位置的一个或多个氨基酸突变例如，引入氨基酸取代而经修饰以增强抗体介导抗体依赖性细胞毒性ADCC的能力和或增强抗体对Fcγ受体的亲和力：238、239、248、249、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、328、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438或439，根据EU编号系统编号。这种方法进一步描述于国际公开第WO0042072号中，其以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，本文所述的抗体包含IgG4抗体的恒定区，并且重链的氨基酸残基228处的丝氨酸根据EU编号系统编号取代了脯氨酸。在某些实施例中，本文所述的恒定区突变或修饰中的任一个可以引入具有两个重链恒定区的本文所述的抗体的一个或两个重链恒定区中。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4并且充当拮抗剂的分离的抗体。在某些实施例中，本公开提供了一种分离的抗体，其特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4，并且相对于在无任何抗体情况下或在不相关抗体例如，不特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体情况下的CTLA-4例如，人类CTLA-4活性，降低CTLA-4例如，人类CTLA-4活性至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％，如通过本文所述和或本领域的技术人员已知的方法所评估。在某些实施例中，本公开提供了一种分离的抗体，其特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4，并且相对于在无任何抗体情况下或在不相关抗体例如，不特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体情况下的CTLA-4例如，人类CTLA-4活性，降低CTLA-4例如，人类CTLA-4活性至少约1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍，如通过本文所述和或本领域的技术人员已知的方法所评估。CTLA-4例如，人类CTLA-4活性的非限制性实例可以包括CTLA-4例如，人类CTLA-4信号传导、CTLA-4例如，人类CTLA-4与CTLA-4例如，人类CTLA-4配体例如，CD80或CD86的结合、和细胞因子产生例如，IL-2、IFN-γ或TNF-α的抑制。在某些实施例中，本公开提供了一种特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4并且使CTLA-4例如，人类CTLA-4活性灭活、降低或抑制的分离的抗体。在特定实施例中，CTLA-4例如，人类CTLA-4活性的降低如下文实例中所述评估。在特定实施例中，本公开提供了一种分离的抗体，其特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4，并且相对于在无任何抗体情况下或在不相关抗体例如，不特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体情况下的CTLA-4例如，人类CTLA-4与其配体例如，CD80或CD86的结合，降低CTLA-4例如，人类CTLA-4与其配体例如，CD80或CD86的结合至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％，如通过本领域的技术人员已知的方法所评估。在特定实施例中，本公开提供了一种分离的抗体，其特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4，并且相对于在无任何抗体情况下或在不相关抗体例如，不特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体情况下的CTLA-4例如，人类CTLA-4与其配体例如，CD80或CD86的结合，降低CTLA-4例如，人类CTLA-4与其配体例如，CD80或CD86的结合至少约1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍，如通过本领域的技术人员已知的方法所评估。在特定实施例中，本公开提供了一种分离的抗体，其特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4，并且相对于在无任何抗体情况下或在不相关抗体例如，不特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体情况下的细胞因子产生，增加细胞因子产生例如，IL-2、IFN-γ或TNF-α至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％，如通过本文所述参见下文实例或本领域的技术人员已知的方法所评估。在特定实施例中，本公开提供了一种分离的抗体，其特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4，并且相对于在无任何抗体情况下或在不相关抗体例如，不特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体情况下的细胞因子产生，增加细胞因子产生例如，IL-2、IFN-γ或TNF-α至少约1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍，如通过本文所述参见下文实例或本领域的技术人员已知的方法所评估。在某些实施例中，相对于在无任何抗体情况下或在不相关抗体例如，不特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体情况下的仅经SEA刺激的PBMC，在特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的本文所述的抗体存在下经葡萄球菌肠毒素ASEA刺激的人类外周血单核细胞PBMC增加IL-2产生至少约1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍，如通过本文所述参见下文实例或本领域的技术人员已知的方法所评估。1.3药物组合物本文提供了组合物，其在生理学上可接受的载剂、赋形剂或稳定剂中包含具有所需纯度的本文所述的抗CTLA-4抗体《雷明顿药物科学Remington'sPharmaceuticalSciences》1990马克出版公司MackPublishingCo.,宾夕法尼亚州伊斯顿Easton,PA。可接受的载剂、赋形剂或稳定剂在所用剂量和浓度下对接受者无毒性，并且包括缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂如十八烷基二甲基苯甲基氯化铵；氯化六羟季铵；苯扎氯铵benzalkoniumchloride、苄索氯铵benzethoniumchloride；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚；低分子量少于约10个残基多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、双糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐相对离子，如钠；金属复合物例如，Zn-蛋白质复合物；和或非离子表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇PEG。在一特定实施例中，药物组合物在药学上可接受的载剂中包含本文所述的抗CTLA-4抗体、和任选地一种或多种额外预防剂或治疗剂。在一特定实施例中，药物组合物在药学上可接受的载剂中包含有效量的本文所述的抗体或其抗原结合片段、和任选地一种或多种额外预防剂或治疗剂。在一些实施例中，抗体是药物组合物中所包括的唯一活性成分。本文所述的药物组合物可用于抑制CTLA-4活性和治疗病况，如癌症或感染性疾病。在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含本发明的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂，其用作药剂。在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含本发明的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂，其用于治疗癌症的方法中。用于肠胃外制剂中的药学上可接受的载剂包括水性媒剂、非水性媒剂、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、螯合或螯合剂sequesteringorchelatingagent和其它药学上可接受的物质。水性媒剂的实例包括氯化钠注射剂、林格氏注射剂RingersInjection、等渗右旋糖注射剂、无菌注射用水、右旋糖和乳酸化的林格氏注射剂。非水性肠胃外媒剂包括植物来源的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。可以向封装于多剂量容器中的肠胃外制剂中添加抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂，所述多剂量容器包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、甲基和丙基对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因procainehydrochloride。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯8080。金属离子的螯合剂包括EDTA。药物载剂还包括用于水可混溶的媒剂的乙醇、聚乙二醇和丙二醇；和用于pH调整的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。药物组合物可以被配制成用于向受试者的任何施用途径。施用途径的特定实例包括鼻内、口服、经肺、经皮、皮内和肠胃外。本文还涵盖肠胃外施用，其特征在于皮下、肌肉内或静脉内注射。可注射剂可以按常规形式制备，呈液体溶液或悬浮液形式、适合于在注射之前在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式，或呈乳液形式。可注射剂、溶液和乳液还含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是例如水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。另外，必要时，待施用的药物组合物还可以含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂和其它此类试剂，如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。用于肠胃外施用抗体的制剂包括可以立即用于注射的无菌溶液；准备在临用前与溶剂组合的无菌干燥可溶性产品，如冻干粉末，包括皮下注射片剂；可以立即用于注射的无菌悬浮液；准备在临用前与媒剂组合的无菌干燥不溶性产品；以及无菌乳液。溶液可以是水性或非水性的。如果静脉内施用，那么合适的载剂包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水phosphatebufferedsaline，PBS，以及含有增稠剂和增溶剂如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇的溶液，以及其混合物。如关于局部和全身施用所述制备包含抗体的局部混合物。所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等并且可以被配制成乳膏、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片或任何其它适合局部施用的配制物。本文所述的抗CTLA-4抗体可以被配制成用于局部施用的气雾剂，如通过吸入参见例如，美国专利第4,044,126号、第4,414,209号和第4,364,923号，其描述了用于递送可用于治疗炎性疾病、尤其哮喘的类固醇的气雾剂并且以全文引用的方式并入本文中。用于向呼吸道施用的这些配制物可以呈用于喷雾器的气雾剂或溶液的形式，或呈用于吹入的微细粉末形式，单独的或与如乳糖的惰性载剂组合。在这种情况下，配制物的颗粒在一个实施例中将具有小于50微米，在一个实施例中小于10微米的直径。本文所述的抗CTLA-4抗体可以被配制成用于局部local或局部topical施用，如局部施用于皮肤和粘膜，如在眼睛中，呈凝胶、乳膏和洗剂的形式，并且被配制成用于施用于眼睛或用于脑池内或脊柱内施用。预期局部施用用于经皮递送以及用于施用于眼睛或粘膜，或用于吸入疗法。还可以施用单独的或与其它药学上可接受的赋形剂组合的抗体的鼻用溶液。经皮贴片，包括离子导入和电泳装置，是本领域技术人员熟知的，并且可以用于施用抗体。举例来说，此类贴片公开于美国专利第6,267,983号、第6,261,595号、第6,256,533号、第6,167,301号、第6,024,975号、第6,010715号、第5,985,317号、第5,983,134号、第5,948,433号和第5,860,957号中，所述专利全部以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，包含本文所述的抗体或其抗原结合片段的药物组合物是冻干粉末，其可以经复原用于以溶液、乳液和其它混合物形式施用。它也可以经复原并被配制成固体或凝胶。冻干粉末通过将本文所述的抗体或其抗原结合片段或其药学上可接受的衍生物溶解于合适溶剂中而制备。在一些实施例中，冻干粉末是无菌的。溶剂可以含有能够改进粉末或由粉末制备的复原溶液的稳定性或其它药理学组分的赋形剂。可以使用的赋形剂包括但不限于右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合适的试剂。溶剂还可以含有缓冲剂，如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾、或本领域技术人员已知的其它此类缓冲剂，在一个实施例中，缓冲剂约呈中性pH。随后无菌过滤溶液，随后在本领域的技术人员已知的标准条件下冻干，得到所需配制物。在一个实施例中，将所得溶液分配到小瓶中进行冻干。每个小瓶将含有单次剂量或多次剂量的化合物。可以将冻干粉末储存在适当的条件下，如在约4℃到室温下。用注射用水复原这种冻干粉末，得到用于肠胃外施用的配制物。在复原中，将冻干粉末添加到无菌水或其它合适的载剂中。精确的量取决于所选化合物。这个量可以凭经验确定。本文所述的抗CTLA-4抗体和本文所提供的其它组合物还可以被配制以靶向待治疗的受试者的身体的特定组织、受体或其它区域。许多此类靶向方法是本领域的技术人员熟知的。本文考虑所有此类靶向方法用于本发明组合物。关于靶向方法的非限制性实例，参见例如，美国专利第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号和第5,709,874号，所述专利全部以全文引用的方式并入本文中。在一特定实施例中，本文所述的抗体或其抗原结合片段靶向肿瘤。待用于体内施用的组合物可以是无菌的。这易于通过例如通过无菌过滤膜过滤来实现。1.4使用方法和用途在另一方面，本公开提供了一种使用本文所述的抗CTLA-4抗体治疗受试者的方法。受试者的将受益于CTLA-4功能抑制的任何疾病或病症都可以使用本文所述的抗CTLA-4抗体来治疗。本文所述的抗CTLA-4抗体尤其可用于抑制免疫系统对肿瘤的耐受性，并且因此可以用作用于患有癌症的受试者的免疫疗法。举例来说，在某些实施例中，本公开提供了一种增加受试者的响应于抗原的T细胞活化的方法，所述方法包含向受试者施用有效量的如本文所描述的抗CTLA-4抗体或其药物组合物。在某些实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包含向受试者施用有效量的如本文所描述的抗体或药物组合物。可以用本文所述的抗体、治疗组合或药物组合物治疗的癌症包括但不限于实体癌例如，复发性或难治愈实体癌和晚期或转移性实体癌、癌瘤、肉瘤、黑色素瘤例如，III期或IV期黑色素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、泌尿道上皮癌、卵巢癌、前列腺癌例如，转移性激素难治愈前列腺癌和进展性转移性前列腺癌、胰脏癌、乳癌例如，HER2+乳癌例如，复发性难治愈HER2+乳癌、头颈癌例如，复发性难治愈头颈部鳞状细胞癌HNSCC、神经胶质瘤、恶性神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、脑转移、默克癌症merkelcancer、胃癌、胃食管癌、肾细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、结肠癌、宫颈癌、淋巴瘤例如，复发性或难治愈淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤non-Hodgkin'slymphoma、霍奇金氏淋巴瘤Hodgkin'slymphoma、白血病和多发性骨髓瘤。在某些实施例中，通过肿瘤内施用本文所述的抗体、治疗组合或药物组合物来治疗癌症。可以通过肿瘤内施用本文所述的抗体、治疗组合或药物组合物治疗的癌症包括但不限于实体肿瘤例如，晚期或转移性实体肿瘤、头颈癌例如，复发性难治愈头颈部鳞状细胞癌HNSCC和乳癌例如，HER2+乳癌例如，复发性难治愈HER2+乳癌。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是实体肿瘤。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是转移性或局部晚期癌症例如，转移性或局部晚期实体肿瘤。在某些实施例中，在转移性或局部晚期肿瘤的诊断之后例如，在诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内，根据本文所述的方法作为第一癌症疗法治疗癌症。在某些实施例中，在尽管先前用不同的癌症疗法治疗肿瘤但仍发生的肿瘤进展的诊断之后例如，在肿瘤进展的诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内，根据本文所述的方法作为第一癌症疗法治疗癌症，任选地其中本文所述的方法作为所施用的第二癌症疗法提供。在某些实施例中，在不同癌症疗法的毒性的诊断之后例如，在不同癌症疗法的毒性的诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内，根据本文所述的方法作为第一癌症疗法治疗癌症，任选地其中本文所述的方法作为所施用的第二癌症疗法提供。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是没有标准疗法可用于的转移性或局部晚期癌症例如，实体肿瘤。在其它实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是标准疗法失败了即，在标准疗法之后，癌症有进展的转移性或局部晚期癌症例如，实体肿瘤。在某些实施例中，如果癌症是疗法所难治愈的，那么所述疗法失败。在某些实施例中，如果癌症在完全或部分响应于疗法之后复发，那么所述疗法失败。在某些实施例中，转移性或局部晚期癌症例如，实体肿瘤已经从组织学上或细胞学上来确诊。在某些实施例中，癌症是实体肿瘤。在某些实施例中，癌症例如，实体肿瘤表达PD-L1。在某些实施例中，癌症例如，实体肿瘤样品中展现可检测的PD-L1表达例如，部分或完全表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％例如，至少2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施例中，癌症例如，实体肿瘤样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％例如，至少2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施例中，癌症例如，实体肿瘤样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％。在某些实施例中，癌症例如，实体肿瘤样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少5％。在某些实施例中，癌症例如，实体肿瘤样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少25％。在某些实施例中，癌症例如，实体肿瘤样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少50％。在某些实施例中，转移性或局部晚期癌症例如，实体肿瘤表达PD-L1。在某些实施例中，转移性或局部晚期癌症例如，实体肿瘤样品中展现可检测的PD-L1表达例如，部分或完全表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％例如，至少2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施例中，转移性或局部晚期癌症例如，实体肿瘤样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％例如，至少2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施例中，转移性或局部晚期癌症例如，实体肿瘤样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％。在某些实施例中，转移性或局部晚期癌症例如，实体肿瘤样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少5％。在某些实施例中，转移性或局部晚期癌症例如，实体肿瘤样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少25％。在某些实施例中，转移性或局部晚期癌症例如，实体肿瘤样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少50％。在需要样品中某一百分比的细胞展现可检测的PD-L1表达例如，膜表达，部分或完全膜表达的本文所述方法中的每一种中，PD-L1的表达可以通过本领域中熟知的任何方法检测，所述方法包括但不限于免疫组织化学。用于测量肿瘤细胞中的PD-L1表达的示范性免疫组织化学分析法提供于Hirsch等人2017,《胸部肿瘤学杂志J.ThoracicOncol.》122:208-222、Rimm等人2017,《美国医学会杂志：肿瘤学JAMAOncol.》38:1051-1058以及Diggs和Hsueh2017,《生物标志物研究BiomarkerRes.》5:12中，所述文献以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是转移性或局部晚期非小细胞肺癌NSCLC。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是转移性非小细胞肺癌NSCLC。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是IV期转移性或局部晚期NSCLC。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是IV期转移性NSCLC。在某些实施例中，转移性或局部晚期NSCLC样品中展现可检测的PD-L1表达例如，部分或完全表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施例中，转移性或局部晚期NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施例中，转移性或局部晚期NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％。在某些实施例中，转移性或局部晚期NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少5％。在某些实施例中，转移性或局部晚期NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少25％。在某些实施例中，转移性或局部晚期NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少50％。在某些实施例中，转移性或局部晚期NSCLC没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。在某些实施例中，转移性或局部晚期NSCLC没有EGFR敏化突变例如，适合用酪氨酸激酶抑制剂治疗的突变，酪氨酸激酶抑制剂包括埃罗替尼、吉非替尼或阿法替尼或ALK易位。在某些实施例中，患有转移性或局部晚期NSCLC的受试者先前不曾接受过针对转移性或局部晚期NSCLC的全身性化疗治疗。在某些实施例中，在转移性或局部晚期NSCLC的诊断之后例如，在诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内，根据本文所述的方法作为第一癌症疗法治疗转移性或局部晚期NSCLC。在某些实施例中，所述方法包含使用本文所述的抗CTLA-4抗体例如，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或包含此类抗CTLA-4抗体的药物组合物治疗患有NSCLC例如，IV期转移性或局部晚期NSCLC的受试者，其中NSCLC样品中展现可检测的PD-L1膜表达例如，部分或完全膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％，并且其中在宫颈癌的诊断之后例如，在诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内，提供所述方法作为第一癌症疗法。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是宫颈癌。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是转移性或局部晚期的不可切除性鳞状细胞癌、腺鳞癌或宫颈腺癌。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是不可切除性或转移性宫颈癌。在某些实施例中，宫颈癌在标准疗法之后有进展例如，已在标准疗法之后复发，或是标准疗法难治愈的。在某些实施例中，标准疗法包含含铂化疗。在某些实施例中，含铂化疗选自由以下组成的群组：顺铂cisplatin、卡铂carboplatin、奥沙利铂oxaliplatin、奈达铂nedaplatin、沙铂satraplatin、吡铂picoplatin、三铂triplatin、菲铂phenanthriplatin、异丙铂iproplatin、洛铂lobapatin、庚铂heptaplatin、利泊铂lipoplatin以及其组合。在某些实施例中，标准疗法进一步包含第二化疗。在某些实施例中，第二化疗选自由以下组成的群组：核苷酸类似物例如，吉西他滨、叶酸抗代谢物例如，培美曲塞pemetrexed和紫杉烷taxane例如，太平洋紫杉醇paclitaxel。在某些实施例中，标准疗法是本领域中已知的任何基于铂的双重化疗PT-DC也被称为含铂双重疗法。在某些实施例中，PT-DC包含顺铂和吉西他滨、顺铂和培美曲塞、顺铂和太平洋紫杉醇、卡铂和太平洋紫杉醇、或顺铂和拓扑替康topotecan。标准疗法例如，包含PT-DC的标准疗法可以任选地进一步包含一种或多种额外疗法，如贝伐单抗bevacizumab。在某些实施例中，标准疗法包含太平洋紫杉醇和拓扑替康。在某些实施例中，宫颈癌是HPV阳性。在某些实施例中，宫颈癌与微卫星不稳定性相关。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是在为了治疗晚期复发性、不可切除性或转移性疾病而施用的含铂双重疗法之后复发的转移性或局部晚期的不可切除性鳞状细胞癌、腺鳞癌或宫颈腺癌。在某些实施例中，在宫颈癌的诊断之后例如，在诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内，根据本文所述的方法作为第一癌症疗法治疗宫颈癌。在某些实施例中，在尽管先前用不同的癌症疗法治疗宫颈癌但仍发生的肿瘤进展的诊断之后例如，在肿瘤进展的诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内，根据本文所述的方法作为第一癌症疗法治疗宫颈癌，任选地其中本文所述的方法作为所施用的第二癌症疗法提供。在某些实施例中，在不同癌症疗法的毒性的诊断之后例如，在不同癌症疗法的毒性的诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内，根据本文所述的方法作为第一癌症疗法治疗宫颈癌，任选地其中本文所述的方法作为所施用的第二癌症疗法提供。在某些实施例中，所述方法包含使用本文所述的抗CTLA-4抗体例如，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或包含此类抗CTLA-4抗体的药物组合物治疗患有宫颈癌例如，转移性或局部晚期的不可切除性鳞状细胞癌、腺鳞癌或宫颈腺癌的受试者，其中在宫颈癌的诊断之后例如，在诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内，提供所述方法作为第一癌症疗法。在某些实施例中，所述方法包含使用本文所述的抗CTLA-4抗体例如，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或包含此类抗CTLA-4抗体的药物组合物治疗患有宫颈癌例如，转移性或局部晚期的不可切除性鳞状细胞癌、腺鳞癌或宫颈腺癌的受试者，其中在尽管先前用不同的癌症疗法治疗宫颈癌但仍发生的肿瘤进展的诊断之后例如，在肿瘤进展的诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内提供所述方法，或在不同癌症疗法的毒性的诊断之后例如，在不同癌症疗法的毒性的诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月内提供所述方法，并且其中本文所述的方法作为所施用的第二癌症疗法提供。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是皮肤鳞状细胞癌cSCC。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是IV期皮肤鳞状细胞癌cSCC。在某些实施例中，cSCC例如，IV期cSCC不能用放疗治愈。在某些实施例中，IV期cSCC根据第八版美国癌症联合委员会分期手册AJCC-8从组织学上或细胞学上来诊断。在某些实施例中，在cSCC例如，IV期cSCC的诊断之后例如，在诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月之内，根据本文所述的方法作为第一癌症疗法治疗cSCC例如，IV期cSCC。在某些实施例中，在尽管先前用不同的癌症疗法治疗cSCC例如，IV期cSCC但仍发生的肿瘤进展的诊断之后例如，在肿瘤进展的诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月之内，根据本文所述的方法作为第一癌症疗法治疗cSCC例如，IV期cSCC，任选地其中本文所述的方法作为所施用的第二癌症疗法提供。在某些实施例中，在不同的癌症疗法的毒性的诊断之后例如，在不同的癌症疗法的毒性的诊断之后1、2、3、4、5或6天；1、2、3、4、6、8或12周；或1、2、3、4、6、8或12个月之内，根据本文所述的方法作为第一癌症疗法治疗cSCC例如，IV期cSCC，任选地其中本文所述的方法作为所施用的第二癌症疗法提供。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是B细胞淋巴瘤例如，B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、膀胱癌、胚细胞瘤、脑转移、乳癌、伯基特淋巴瘤Burkittlymphoma、癌瘤例如，例如，胃食管结合部腺癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌结肠癌和直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤Ewingsarcoma、滤泡性淋巴瘤、胃癌、胃食管结合部癌瘤、胃肠癌、成胶质细胞瘤例如，多形性成胶质细胞瘤，例如新诊断或复发性、神经胶质瘤、头颈癌例如，头颈部鳞状细胞癌、肝转移、霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤、肾癌例如，肾细胞癌和威尔姆斯氏肿瘤Wilms'tumor、喉癌、白血病例如，慢性粒细胞性白血病、毛细胞白血病、肝癌例如，肝癌瘤和肝肿瘤、肺癌例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌、成淋巴细胞淋巴瘤、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、转移性脑肿瘤、转移性癌症、骨髓瘤例如，多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、眼部黑色素瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰脏癌例如，胰脏炎导管腺癌、前列腺癌例如，激素难治愈例如，去势抗性、转移性、转移性激素难治愈例如，去势抗性、雄激素非依赖性、肾细胞癌例如，转移性、唾液腺癌、肉瘤例如，横纹肌肉瘤、皮肤癌例如，黑色素瘤例如，转移性黑色素瘤、软组织肉瘤、实体肿瘤、鳞状细胞癌、滑液肉瘤、睾丸癌、甲状腺癌、移行细胞癌尿道上皮细胞癌、葡萄膜黑色素瘤例如，转移性、疣状癌、外阴癌和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症Waldenstrommacroglobulinemia。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是人类肉瘤或癌瘤，例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肿瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰脏癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓质癌、支气管癌、肾细胞癌例如，转移性、肝肿瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤Wilms'tumor、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是血管肉瘤。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是急性淋巴细胞性白血病或急性骨髓细胞性白血病例如，成骨髓细胞性、前髓细胞性、骨髓单核细胞性、单核细胞性和红白血病；慢性白血病慢性骨髓细胞性粒细胞白血病或慢性淋巴细胞性白血病；霍奇金氏病；非霍奇金氏病；急性骨髓性白血病；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；退行性大细胞淋巴瘤；眼内淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；小肠淋巴瘤；或脾边缘区淋巴瘤。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病、胃肠道间质瘤、头和或颈癌例如，舌的鳞状细胞癌、喉的鳞状细胞癌、口咽的细胞癌或喉的疣状癌、子宫内膜基质肉瘤、肥大细胞肉瘤、成人软组织肉瘤、子宫肉瘤、梅克尔细胞癌merkelcellcarcinoma、尿道上皮癌、黑色素瘤与脑转移、葡萄膜黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤与肝转移、非小细胞肺癌、直肠癌或骨髓发育不良综合征。在一些实施例中，根据所述方法治疗的癌症是转移性的。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是前列腺癌、乳癌、肺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、支气管癌、膀胱癌、脑或中枢神经系统癌、外周神经系统癌、子宫或子宫内膜癌、口腔癌或咽癌、非霍奇金氏淋巴瘤、甲状腺癌、肾癌、胆道癌、小肠或阑尾癌、唾液腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、鳞状细胞癌、间皮瘤、骨癌、胸腺癌thyomathymiccarcinoma、成胶质细胞瘤、骨髓发育不良综合征、软组织肉瘤、DIPG、腺癌、骨肉瘤、软骨肉瘤、白血病或胰脏癌。在一些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症包括癌瘤例如，腺癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤或白血病。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌例如，肝癌瘤和肝肿瘤、膀胱癌、乳癌、炎性乳癌、梅克尔细胞癌、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、骨髓瘤例如，多发性骨髓瘤、唾液腺癌、肾癌例如，肾细胞癌和威尔姆斯氏肿瘤、基底细胞癌、黑色素瘤、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、睾丸癌、食道癌、浆液性腺癌或各种类型的头颈癌。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症包括促结缔组织增生性黑色素瘤、炎性乳癌、胸腺瘤、直肠癌、肛门癌或手术可治疗或非手术可治疗的脑干神经胶质瘤。在一特定实施例中，癌症是实体肿瘤。在另一特定实施例中，癌症是多形性成胶质细胞瘤。在一些实施例中，多形性成胶质细胞瘤是复发性的。在一些实施例中，多形性成胶质细胞瘤是新诊断的。在一些实施例中，多形性成胶质细胞瘤是在具有非甲基化MGMT启动子的受试者中。在一些实施例中，多形性成胶质细胞瘤是贝伐单抗疗法难治愈的。在一些实施例中，多形性成胶质细胞瘤在尚未接受贝伐单抗疗法的受试者中。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是转移性黑素瘤例如，抗性转移性黑素瘤、转移性卵巢癌或转移性肾细胞癌。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是对伊匹单抗Ipilimumab具有抗性的黑色素瘤。在一些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是对纳武单抗或派姆单抗具有抗性的黑色素瘤。在一些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是对伊匹单抗和纳武单抗或派姆单抗具有抗性的黑色素瘤。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是乳癌例如，赫赛汀herceptin抗性乳癌和曲妥珠单抗-DM1T-DM1抗性乳癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、结肠直肠癌、肉瘤、膀胱癌、宫颈癌、HPV相关癌症、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、肛门癌、直肠癌、口咽癌、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、卵巢癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、胰脏癌、淋巴瘤和白血病例如，老年白血病、急性骨髓性白血病AML和老年AML。在某些实施例中，根据本文所述的方法治疗的癌症是转移性恶性黑色素瘤例如，皮肤或眼内恶性黑色素瘤、肾癌例如，透明细胞癌、前列腺癌例如，激素难治愈前列腺腺癌、乳癌、结肠癌、肺癌例如，非小细胞肺癌、骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头或颈癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、儿童实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统CNS赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤Kaposi'ssarcoma、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症包括石棉诱发的癌症、食道癌、肝癌、难治愈或复发性恶性病、转移性癌症、表达PD-L1的癌症和所述癌症的组合。在某些实施例中，受试者先前已接受免疫疗法。在某些实施例中，受试者先前不曾接受过任何免疫疗法。在某些实施例中，癌症是晚期或转移性癌症。在某些实施例中，本公开提供了一种预防或治疗受试者的感染性疾病的方法，所述方法包含向受试者施用有效量的如本文所描述的抗CTLA-4抗体或其药物组合物。在一个实施例中，本文提供了预防和或治疗感染例如，病毒感染、细菌感染、真菌感染、原虫感染或寄生虫感染的方法。根据所述方法预防和或治疗的感染可以由本文中所鉴别的感染媒介引起。在一特定实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或其组合物是向受试者施用的唯一活性剂。在一些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或其组合物与抗感染干预例如，抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂或抗蠕虫剂组合使用用于治疗感染性疾病。可以通过本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物治疗和或预防的感染性疾病由包括但不限于以下的感染媒介引起：细菌、寄生虫、真菌、原生动物和病毒。在一特定实施例中，通过本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物治疗和或预防的感染性疾病由病毒引起。可以根据本文所述的方法预防和或治疗的病毒性疾病或病毒感染包括但不限于由以下引起的病毒性疾病或病毒感染：甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、流感例如，甲型流感或乙型流感、水痘、腺病毒、单纯疱疹I型HSV-I、单纯疱疹II型HSV-II、牛瘟、鼻病毒、埃可病毒echovirus、轮状病毒、呼吸道合胞病毒、乳头状瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒huntavirus、柯萨奇病毒coxsackievirus、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、天花、埃-巴二氏病毒EpsteinBarrvirus、人类免疫缺陷病毒I型HIV-I、人类免疫缺陷病毒II型HIV-II以及如病毒性脑膜炎、脑炎、登革热dengue或天花的病毒性疾病的媒介。可以预防和或治疗的细菌感染包括由以下引起的感染：大肠杆菌Escherichiacoli、肺炎克雷伯菌Klebsiellapneumoniae、金黄色葡萄球菌Staphylococcusaureus、粪肠球菌Enterococcusfaecalis、普通变形杆菌Proteusvulgaris、草绿色葡萄球菌Staphylococcusviridans以及铜绿假单胞菌Pseudomonasaeruginosa。可以根据本文所述的方法预防和或治疗的由细菌例如，大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、普通变形杆菌、草绿色葡萄球菌以及铜绿假单胞菌引起的细菌性疾病包括但不限于分枝杆菌立克次氏体Mycobacteriarickettsia、支原体Mycoplasma、奈瑟菌Neisseria、肺炎链球菌S.pneumonia、伯氏疏螺旋体Borreliaburgdorferi莱姆病Lymedisease、炭疽杆菌Bacillusantracis炭疽、破伤风、链球菌、葡萄球菌、分枝杆菌、百日咳、霍乱、瘟疫、白喉、衣原体、金黄色葡萄球菌以及军团杆菌legionella。可以根据本文所述的方法预防和或治疗的由原生动物引起的原生动物疾病或原生动物感染包括但不限于利什曼原虫leishmania、球虫病、锥虫血吸虫或疟疾。可以根据本文所述的方法预防和或治疗的由寄生虫引起的寄生虫病或寄生虫感染包括但不限于衣原体和立克次氏体。可以根据本文所述的方法预防和或治疗的真菌疾病或真菌感染包括但不限于由以下引起的真菌疾病或真菌感染：念珠菌Candida感染、接合菌病zygomycosis、念珠菌乳腺炎、具有潜伏性毛孢子虫血症的进行性播散性毛孢子菌病、播散性念珠菌病、肺副球孢子菌病、肺曲霉病、卡氏肺囊虫Pneumocystiscarinii肺炎、隐球菌性脑膜炎、球孢子菌性coccidioidal脑膜脑炎和脑脊髓血管炎、黑曲霉Aspergillusniger感染、镰刀菌角膜炎Fusariumkeratitis、副鼻窦霉菌病、烟曲霉Aspergillusfumigatus心内膜炎、胫骨软骨发育不良、光滑念珠菌Candidaglabrata阴道炎、口咽念珠菌病、X连锁慢性肉芽肿病、足癣、皮肤念珠菌病、霉菌性胎盘炎、播散性毛孢子菌病、过敏性支气管肺曲霉病、霉菌性角膜炎、新型隐球菌Cryptococcusneoformans感染、真菌性腹膜炎、曲弯孢霉Curvulariageniculata感染、葡萄球菌性眼内炎、孢子丝菌病以及皮肤癣菌病。在某些实施例中，感染性疾病是急性的。在某些实施例中，感染性疾病是慢性的。在某些实施例中，感染性疾病由黄病毒引起，例如西尼罗病毒WestNilevirus、圣路易斯脑炎病毒SaintLouisencephalitisvirus、波瓦桑病毒Powassanvirus、蜱传脑炎病毒、登革热病毒、寨卡病毒zikavirus、科萨努尔森林病病毒KyasanurForestdiseasevirus、黄热病毒以及基孔肯雅病毒chikungunyavirus。在某些实施例中，感染性疾病由埃博拉病毒Ebolavirus引起。在某些实施例中，感染性疾病由流感病毒引起。在某些实施例中，感染性疾病由人类免疫缺陷病毒HIV、乙型肝炎病毒HBV或丙型肝炎病毒HCV引起。在某些实施例中，如本文所述的抗CTLA-4抗体或其药物组合物促进病毒控制。在某些实施例中，如本文所述的抗CTLA-4抗体或其药物组合物消除病毒贮主。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗CTLA-4抗体和或一种包含本发明的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂的本发明药物组合物，其用作药剂。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗CTLA-4抗体和或其与药学上可接受的载剂或赋形剂组合用于制备用于免疫疗法例如，用于增加受试者的响应于抗原的T细胞活化、治疗癌症、或治疗或预防感染性疾病的免疫疗法的药物组合物或药剂的用途。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗CTLA-4抗体和或一种包含本发明的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂的本发明药物组合物，其用于治疗癌症的方法中。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗CTLA-4抗体和或一种包含本发明的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂的本发明药物组合物，其用于抑制免疫系统对肿瘤的耐受性和或用于患有癌症的受试者的免疫疗法的方法中。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗CTLA-4抗体和或一种包含本发明的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂的本发明药物组合物，其用于治疗感染性疾病的方法中。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物作为单一疗法施用。在某些实施例中，这些方法进一步包含向受试者施用一额外治疗剂。在某些实施例中，所述额外治疗剂是化疗剂或检查点靶向剂。在某些实施例中，检查点靶向剂选自由以下组成的群组：拮抗剂抗PD-1抗体、拮抗剂抗PD-L1抗体、拮抗剂抗PD-L2抗体、拮抗剂抗CTLA-4抗体、拮抗剂抗TIM-3抗体、拮抗剂抗LAG-3抗体、拮抗剂抗CEACAM1抗体、激动剂抗GITR抗体、激动剂抗OX40抗体、激动剂抗CD137抗体、激动剂抗DR3抗体、激动剂抗TNFSF14抗体和激动剂抗CD27抗体。在某些实施例中，检查点靶向剂是拮抗剂抗PD-1抗体。在某些实施例中，检查点靶向剂是拮抗剂抗PD-L1抗体。在某些实施例中，检查点靶向剂是拮抗剂抗LAG-3抗体。在某些实施例中，额外治疗剂是肿瘤坏死因子受体超家族成员或肿瘤坏死因子超家族成员的激动剂。在某些实施例中，本发明涉及a一种本发明的抗CTLA-4抗体和或一种包含本发明的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂和b一额外治疗剂的本发明药物组合物，其用作药剂。在一优选实施例中，所述额外治疗剂是化疗剂或检查点靶向剂。在某些实施例中，本发明涉及a一种本发明的抗CTLA-4抗体和或一种包含本发明的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂和b一额外治疗剂的本发明药物组合物，其用于治疗癌症的方法中。在某些实施例中，本发明涉及a一种本发明的抗CTLA-4抗体和或一种包含本发明的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂和b一额外治疗剂的本发明药物组合物，其用于治疗感染性疾病的方法中。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体与靶向免疫调节酶，如IDO吲哚胺-2,3-双加氧酶和或TDO色氨酸2,3-双加氧酶的化合物组合向受试者施用。在某些实施例中，此类化合物选自由以下组成的群组：艾卡哚司他因塞特公司IncyteCorp；参见例如，WO2010005958，其以全文引用的方式并入本文中、F001287FlexusBiosciences、吲哚莫德NewLinkGenetics和NLG919NewLinkGenetics。在一个实施例中，所述化合物是艾卡哚司他。在另一个实施例中，所述化合物是F001287。在另一实施例中，所述化合物是吲哚莫德。在另一实施例中，所述化合物是NLG919。在某些实施例中，本发明涉及a一种本发明的抗CTLA-4抗体和或一种包含本发明的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂和b靶向免疫调节酶的化合物，其用作药剂。在一优选实施例中，所述化合物靶向IDO和或TDO。在某些实施例中，本发明涉及a一种本发明的抗CTLA-4抗体和或一种包含本发明的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂和b靶向免疫调节酶的化合物，其用于治疗癌症的方法中。在一优选实施例中，所述化合物靶向IDO和或TDO。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体与疫苗组合向受试者施用。在某些实施例中，疫苗是基于热休克蛋白的肿瘤疫苗或基于热休克蛋白的病原体疫苗。在一特定实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体与基于热休克蛋白的肿瘤疫苗组合向受试者施用。热休克蛋白HSP是在所有物种中普遍存在的高度保守蛋白质家族。由于热休克或其它形式的应激，包括暴露于毒素、氧化应激或葡萄糖剥夺，其表达可以被强有力地诱导至高得多的水平。已经根据分子量分类成了五个家族：HSP-110、-90、-70、-60和-28。HSP通过如巨噬细胞和树突状细胞DC的抗原呈递细胞APC中的交叉呈递途径递送免疫原性肽，引起T细胞活化。HSP充当肿瘤相关的抗原肽的分子伴侣chaperone载剂，形成能够诱导肿瘤特异性免疫的复合物。从垂死的肿瘤细胞释放后，HSP-抗原复合物被抗原呈递细胞APC吸收，其中抗原被加工成结合MHCI类和II类分子的肽，引起抗肿瘤CD8+和CD4+T细胞的活化。由来源于肿瘤制剂的HSP复合物引发的免疫特异性针对由每个受试者的癌症表达的独特抗原肽谱。热休克蛋白肽复合物HSPPC是由与抗原肽非共价复合的热休克蛋白组成的蛋白质肽复合物。HSPPC引发先天性和适应性免疫反应。在一特定实施例中，抗原肽呈现对所治疗癌症的抗原性。HSPPC通过APC经由膜受体主要是CD91或通过结合到Toll样受体而高效地捕获。HSPPC内化导致APC的功能成熟，伴随着趋化因子和细胞因子产生，导致自然杀伤细胞NK、单核细胞以及Th1和Th-2介导的免疫反应的活化。在某些实施例中，本文所述的方法中所用的HSPPC包含一种或多种来自与抗原肽复合的hsp60、hsp70或hsp90应激蛋白家族的热休克蛋白。在某些实施例中，HSPPC包含hsc70、hsp70、hsp90、hsp110、grp170、gp96、钙网蛋白calreticulin或其中两种或更多种的组合。在一特定实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体与热休克蛋白肽复合物HSPPC，例如，热休克蛋白肽复合物-96HSPPC-96组合向受试者施用，以治疗癌症。HSPPC-96包含与抗原肽复合的96kDa热休克蛋白Hsp，gp96。HSPPC-96是由受试者的肿瘤制造的癌症免疫疗法并且含有癌症的抗原“指纹”。在某些实施例中，这种指纹含有仅存在于所述特定受试者的特定癌细胞中的独特抗原，并且注射疫苗旨在刺激受试者的免疫系统识别并攻击任何具有特定癌症指纹的细胞。在某些实施例中，HSPPC例如，HSPPC-96由受试者的肿瘤组织产生。在一特定实施例中，HSPPC例如，HSPPC-96由所治疗的癌症类型的肿瘤或其转移产生。在另一特定实施例中，HSPPC例如，HSPPC-96是所治疗的受试者自身的。在某些实施例中，肿瘤组织是非坏死肿瘤组织。在某些实施例中，至少1克例如，至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或至少10克非坏死肿瘤组织用于产生疫苗方案。在某些实施例中，在手术切除之后，在用于疫苗制备之前，冷冻非坏死肿瘤组织。在一些实施例中，HSPPC例如，HSPPC-96通过纯化技术从肿瘤组织分离、过滤并制备成用于可注射疫苗。在某些实施例中，向受试者施用6-12个剂量的HSPPC，例如，HSPCC-96。在此类实施例中，HSPPC例如，HSPPC-96剂量中的前4个剂量可以每周施用，并且然后2-8个额外剂量每两周施用。可以根据本文所述的方法使用的HSPPC的其它实例公开于以全文引用的方式并入本文中的以下专利和专利申请中：美国专利第6,391,306号、第6,383,492号、第6,403,095号、第6,410,026号、第6,436,404号、第6,447,780号、第6,447,781号和第6,610,659号，所述文献全部以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，本发明涉及a一种本发明的抗CTLA-4抗体和或一种包含本发明的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂和b疫苗，其用作药剂。在一优选实施例中，疫苗是基于热休克蛋白的肿瘤疫苗或基于热休克蛋白的病原体疫苗。在一优选实施例中，疫苗是基于热休克蛋白的病毒疫苗。在某些实施例中，本发明涉及a一种本发明的抗CTLA-4抗体和或一种包含本发明的抗CTLA-4抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂和b疫苗，其用于治疗癌症的方法中。在一优选实施例中，疫苗是基于热休克蛋白的肿瘤疫苗。抗CTLA-4抗体和额外治疗剂例如，化疗剂、检查点靶向剂、IDO抑制剂和或疫苗可以以单独剂型分开、依序或同时施用。在一个实施例中，抗CTLA-4抗体肠胃外施用，并且IDO抑制剂口服施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体向受试者瘤内施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体与一额外治疗剂组合向受试者瘤内施用。在某些实施例中，额外治疗剂全身性地施用。在某些实施例中，受试者患有实体肿瘤。在某些实施例中，受试者患有头颈部鳞状细胞癌HNSCC。在某些实施例中，受试者患有HER2+乳癌。在某些实施例中，全身性地施用的额外治疗剂是抗PD-1抗体例如，派姆单抗或纳武单抗。在某些实施例中，全身性地施用的额外治疗剂是抗EGFR抗体例如，西妥昔单抗。在某些实施例中，全身性地施用的额外治疗剂是抗HER2抗体例如，曲妥珠单抗。在某些实施例中，全身性地施用的额外治疗剂是化疗剂例如，吉西他滨。在某些实施例中，受试者患有实体肿瘤，并且全身性地施用的额外治疗剂是抗PD-1抗体例如，派姆单抗或纳武单抗。在某些实施例中，抗PD-1抗体是每三周以200mg施用的派姆单抗。在某些实施例中，受试者患有头颈部鳞状细胞癌HNSCC，并且全身性地施用的额外治疗剂是抗EGFR抗体例如，西妥昔单抗。在某些实施例中，受试者患有HER2+乳癌，并且全身性地施用的额外治疗剂是抗HER2抗体例如，曲妥珠单抗。在某些实施例中，受试者进一步接受化疗剂例如，吉西他滨。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗CTLA-4抗体和或药物组合物，和任选地一额外治疗剂，其用于治疗癌症的方法中，其中本发明的抗CTLA-4抗体和或药物组合物向受试者瘤内施用。在一个优选实施例中，一额外治疗剂向受试者施用，更优选地，一额外治疗剂向受试者全身性地施用。在某些实施例中，抗PD-1抗体用于本文所述的方法中。在某些实施例中，抗PD-1抗体是由百时美施贵宝公司Bristol-MyersSquibb开发的纳武单抗，也被称为BMS-936558或MDX1106。在某些实施例中，抗PD-1抗体是由默克公司Merck&Co开发的派姆单抗，也被称为兰利珠单抗Lambrolizumab或MK-3475。在某些实施例中，抗PD-1抗体是由CureTech开发的匹立珠单抗Pidilizumab，也被称为CT-011。在某些实施例中，抗PD-1抗体是由医学免疫Medimmune开发的MEDI0680，也被称为AMP-514。在某些实施例中，抗PD-1抗体是由诺华制药NovartisPharmaceuticals开发的PDR001。在某些实施例中，抗PD-1抗体是由雷杰纳荣制药RegeneronPharmaceuticals开发的REGN2810。在某些实施例中，抗PD-1抗体是由辉瑞Pfizer开发的PF-06801591。在某些实施例中，抗PD-1抗体是由百济神州BeiGene开发的BGB-A317。在某些实施例中，抗PD-1抗体是由AnaptysBio和Tesaro开发的TSR-042。在某些实施例中，抗PD-1抗体是由恒瑞Hengrui开发的SHR-1210。可以用于本文所述的治疗方法中的抗PD-1抗体的其它非限制性实例公开于以全文引用的方式并入本文中用于所有目的的以下专利和专利申请中：美国专利第6,808,710号、美国专利第7,332,582号、美国专利第7,488,802号、美国专利第8,008,449号、美国专利第8,114,845号、美国专利第8,168,757号、美国专利第8,354,509号、美国专利第8,686,119号、美国专利第8,735,553号、美国专利第8,747,847号、美国专利第8,779,105号、美国专利第8,927,697号、美国专利第8,993,731号、美国专利第9,102,727号、美国专利第9,205,148号；美国公开第US20130202623A1号、美国公开第US20130291136A1号、美国公开第US20140044738A1号、美国公开第US20140356363A1号、美国公开第US20160075783A1号；以及PCT公开第WO2013033091A1号、PCT公开第WO2015036394A1号、PCT公开第WO2014179664A2号、PCT公开第WO2014209804A1号、PCT公开第WO2014206107A1号、PCT公开第WO2015058573A1号、PCT公开第WO2015085847A1号、PCT公开第WO2015200119A1号、PCT公开第WO2016015685A1号和PCT公开第WO2016020856A1号。在某些实施例中，抗PD-L1抗体用于本文所述的方法中。在某些实施例中，抗PD-L1抗体是由基因技术Genentech开发的阿特珠单抗atezolizumab。在某些实施例中，抗PD-L1抗体是由阿斯利康AstraZeneca、塞尔基因Celgene和医学免疫开发的度伐单抗durvalumab。在某些实施例中，抗PD-L1抗体是由默克雪兰诺MerckSerono和辉瑞开发的阿维鲁单抗avelumab，也被称为MSB0010718C。在某些实施例中，抗PD-L1抗体是由百时美施贵宝公司开发的MDX-1105。在某些实施例中，抗PD-L1抗体是由Amplimmune和GSK开发的AMP-224。可以用于本文所述的治疗方法中的抗PD-L1抗体的非限制性实例公开于以全文引用的方式并入本文中用于所有目的的以下专利和专利申请中：美国专利第7,943,743号、美国专利第8,168,179号、美国专利第8,217,149号、美国专利第8,552,154号、美国专利第8,779,108号、美国专利第8,981,063号、美国专利第9,175,082号；美国公开第US20100203056A1号、美国公开第US20030232323A1号、美国公开第US20130323249A1号、美国公开第US20140341917A1号、美国公开第US20140044738A1号、美国公开第US20150203580A1号、美国公开第US20150225483A1号、美国公开第US20150346208A1号、美国公开第US20150355184A1号；以及PCT公开第WO2014100079A1号、PCT公开第WO2014022758A1号、PCT公开第WO2014055897A2号、PCT公开第WO2015061668A1号、PCT公开第WO2015109124A1号、PCT公开第WO2015195163A1号、PCT公开第WO2016000619A1号和PCT公开第WO2016030350A1号。在某些实施例中，抗LAG-3抗体用于本文所述的方法中。在某些实施例中，抗LAG-3抗体是由百时美施贵宝公司开发的BMS-986016。在某些实施例中，抗LAG-3抗体是由诺华开发的LAG525。在某些实施例中，抗LAG-3抗体是由GSK开发的GSK2831781。可以用于本文所述的治疗方法中的抗LAG-3抗体的非限制性实例公开于以全文引用的方式并入本文中用于所有目的的以下专利和专利申请中：美国专利第9,244,059号；美国公开第US20110150892A1号、美国公开第US20140093511A1号、美国公开第US20140286935A1号、美国公开第US20150259420A1号；以及PCT公开第WO2015042246A1号、PCT公开第WO2015116539A1号、PCT公开第WO2015200119A1号和PCT公开第WO2016028672A1号。在某些实施例中，抗EGFR抗体用于本文所述的方法中。在某些实施例中，抗EGFR抗体是由百时美施贵宝公司和英克隆ImClone开发的西妥昔单抗、由安根尼克斯Abgenix和安进Amgen开发的帕尼单抗panitumumab、由CMICuba和YMBioSciences开发的尼妥珠单抗nimotuzumab、由英克隆开发的耐昔妥珠单抗necitumumab、由Genmab开发的扎鲁木单抗zalutumumab、由武田Takeda开发的马妥珠单抗matuzumab、由默克雪兰诺和Symphogen开发的Sym004、由Glycart和罗氏Roche开发的伊姆加土珠单抗imgatuzumab、由基因技术和罗氏开发的度利戈妥单抗duligotumab、由雅培Abbott开发的达妥昔单抗depatuxizumab、由艾伯维Abbvie开发的达妥昔单抗马佛多汀depatuxizumabmafodotin、由Adimab和梅里马克Merrimack开发的MM-151、由绿十字开发的GC1118、由安进和英基ImmunoGen开发的AMG595、由Glycotope开发的CetuGEX、由英基开发的拉普特西单抗恩他新laprituximabemtansine、由Genmab和杨森生物技术JanssenBiotech开发的JNJ-61186372、由神州细胞工程Sinocelltech开发的SCT200、由礼来Lilly开发的LY3164530、由上海复宏汉霖ShanghaiHenlius开发的HLX07或由兴盟Synermore开发的SYN004。在某些实施例中，抗HER2抗体用于本文所述的方法中。在某些实施例中，抗HER2抗体是由基因技术和罗氏开发的曲妥珠单抗、由基因技术和罗氏开发的曲妥珠单抗恩他新、由基因技术开发的帕妥珠单抗、由费森尤斯Fresenius开发的厄马索单抗ertumaxomab、由MacroGenics开发的马尔吉土西单抗margetuximab、由梅里马克开发的MM-111、由赛尔群Celltrion开发的CT-P06、由辉瑞开发的PF-05280014、由梅里马克开发的MM-302、由默克公司开发的SB3、由上海中信国健ShanghaiCPGuojian开发的CMAB302、由Glycotope开发的TrasGEX、由Ambrx和浙江医药ZhejiangMedicine开发的ARX788、由Synthon开发的SYD985、由百时美施贵宝公司和f-star开发的FS102、由Biocad开发的BCD-022、由安进开发的ABP980、由第一三共DaiichiSankyo开发的DS-8201a、由上海复宏汉霖ShanghaiHenlius开发的HLX02或由百康Biocon和迈兰Mylan开发的CANMAb。本文所述的抗体或药物组合物可以通过多种途径递送到受试者。这些途径包括但不限于肠胃外、鼻内、气管内、口服、皮内、局部、肌肉内、腹膜内、经皮、静脉内、肿瘤内、结膜和皮下途径。还可以采用经肺施用，例如通过使用吸入器或雾化器，和含有适用作喷雾剂的雾化剂的配制物。在某些实施例中，本文所述的抗体或药物组合物皮下或静脉内递送。在某些实施例中，本文所述的抗体或药物组合物瘤内递送。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物被递送到肿瘤引流淋巴结。在某些实施例中，本文所述的抗体或药物组合物经由局部施用例如，皮下施用递送。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物全身性地递送。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物局部递送。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗CTLA-4抗体和或药物组合物，和任选地一额外治疗剂，其用于治疗癌症的方法中，其中本发明的抗CTLA-4抗体和或药物组合物瘤内递送到受试者，被递送到受试者的肿瘤引流淋巴结，或经由局部施用例如，皮下施用递送到受试者。抗体或组合物的有效治疗和或预防病况的量将取决于疾病的性质，并且可以通过标准临床技术确定。组合物中所用的精确剂量还将取决于施用途径和感染或由其引起的疾病的严重性，并且应根据执业医生的判断和每个受试者的情况来决定。举例来说，有效剂量还可以取决于施用方式、目标部位、患者的生理状态包括年龄、体重和健康状况、患者是人还是动物、所施用的其它药剂、或治疗是预防性的还是治疗性的而变化。通常，患者是人类，但也可以治疗非人类哺乳动物，包括转基因哺乳动物。最优地滴定治疗剂量以优化安全性和功效。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、6mgkg、10mgkg、约0.1mgkg、约0.3mgkg、约1mgkg、约3mgkg、约6mgkg或约10mgkg例如，经由静脉内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每周、每两周、每三周、每四周、每六周、每八周、每十二周、每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月、每八个月和每年，例如，以上文所描述的剂量例如，经由静脉内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每三周以上文所描述的剂量例如，经由静脉内注射向受试者施用。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗CTLA-4抗体和或药物组合物，和任选地一额外治疗剂，其用于治疗癌症的方法中，其中本发明的抗CTLA-4抗体和或药物组合物以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、6mgkg、10mgkg、约0.1mgkg、约0.3mgkg、约1mgkg、约3mgkg、约6mgkg或约10mgkg，更优选每两周、每三周、每四周、每六周或每十二周向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每两周、每三周、每四周、每六周或每十二周以0.1mgkg例如，经由静脉内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每两周、每三周、每四周、每六周或每十二周以0.3mgkg例如，经由静脉内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每两周、每三周、每四周、每六周或每十二周以1mgkg例如，经由静脉内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每两周、每三周、每四周、每六周或每十二周以3mgkg例如，经由静脉内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每两周、每三周、每四周、每六周或每十二周以6mgkg例如，经由静脉内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每两周、每三周、每四周、每六周或每十二周以10mgkg例如，经由静脉内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每三周以0.1mgkg或约0.1mgkg例如，经由静脉内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每三周以0.3mgkg或约0.3mgkg例如，经由静脉内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每三周以1mgkg或约1mgkg例如，经由静脉内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每三周以3mgkg或约3mgkg例如，经由静脉内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每三周以6mgkg或约6mgkg例如，经由静脉内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每三周以10mgkg或约10mgkg例如，经由静脉内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、约0.01mgkg、约0.03mgkg、约0.1mgkg、约0.3mgkg、约1mgkg或约3mgkg经由肿瘤内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每周、每两周、每三周、每四周、每六周、每八周、每十二周、每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月、每八个月和每年，例如，以上文所描述的剂量经由肿瘤内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每三周以上文所描述的剂量经由肿瘤内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每三周以0.01mgkg或约0.01mgkg经由肿瘤内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每三周以0.03mgkg或约0.03mgkg经由肿瘤内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每三周以0.1mgkg或约0.1mgkg经由肿瘤内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每三周以0.3mgkg或约0.3mgkg经由肿瘤内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每三周以1mgkg或约1mgkg经由肿瘤内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每三周以3mgkg或约3mgkg经由肿瘤内注射向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、约0.01mgkg、约0.03mgkg、约0.1mgkg、约0.3mgkg、约1mgkg或约3mgkg经由局部施用例如，皮下施用向受试者施用。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物每周、每两周、每三周、每四周、每六周、每八周、每十二周、每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月、每八个月和每年，例如，以上文所描述的剂量经由局部施用例如，皮下施用向受试者施用。在某些实施例中，向受试者施用治疗组合，持续至少3、6、9、12、18或24个月。在某些实施例中，向受试者施用治疗组合，持续至多3、6、9、12、18或24个月。在某些实施例中，本公开提供了一种治疗患有血管肉瘤的受试者的方法，所述方法包含例如，静脉内、瘤内或皮下向受试者施用有效量的本文所述的抗CTLA-4抗体或药物组合物。在某些实施例中，本公开提供了一种治疗患有血管肉瘤的受试者的方法，所述方法包含任选地每周、每两周或每三周，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、约0.01mgkg、约0.03mgkg、约0.1mgkg、约0.3mgkg、约1mgkg或约3mgkg静脉内向受试者施用特异性结合到人类CTLA-4的抗体。在某些实施例中，本公开提供了一种治疗患有血管肉瘤的受试者的方法，所述方法包含每三周一次以0.1mgkg静脉内向受试者施用特异性结合到人类CTLA-4的抗体。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:8的重链可变区和包含氨基酸序列SEQIDNO:9的轻链可变区。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:23的重链；和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:24的重链；和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:25的重链；和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。在某些实施例中，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:26的重链；和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。本文所述的抗CTLA-4抗体还可以用于使用本领域技术人员已知的经典免疫组织学方法，包括免疫分析法，如酶联免疫吸附分析法ELISA、免疫沉淀或蛋白质印迹法Westernblotting来分析生物样品中的CTLA-4蛋白水平。合适的抗体分析法标记是本领域中已知的，并且包括酶标记，如葡萄糖氧化酶；放射性同位素，如碘125I、121I、碳14C、硫35S、氚3H、铟121In和锝99Tc；发光标记，如鲁米诺luminol；和荧光标记，如荧光素和若丹明，和生物素。此类标记可以用于标记本文所述的抗体或其抗原结合片段。或者，识别本文所述的抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段的第二抗体可以经标记并且与抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段组合用于检测CTLA-4蛋白水平。在一个实施例中，本发明涉及一种本发明的抗CTLA-4抗体的用途，其用于在体外分析和或检测生物样品中的CTLA-4蛋白水平。CTLA-4蛋白的表达水平的分析旨在包括定性地或定量地直接例如，通过测定或估算绝对蛋白质水平或相对例如，通过与第二生物样品中的疾病相关蛋白质水平比较测量或估算第一生物样品中的CTLA-4蛋白的水平。第一生物样品中的CTLA-4多肽表达水平可以经测量或估算并且与标准CTLA-4蛋白水平比较，标准是获自从不患有病症的个体获得的第二生物样品或通过对不患有病症的个体群体的水平求平均值而确定。如本领域中应了解，在“标准”CTLA-4多肽水平已知时，它可以反复地用作比较的标准。如本文所用，术语“生物样品”是指从受试者、细胞系、组织或可能表达CTLA-4的细胞的其它来源获得的任何生物样品。从动物例如，人类获得组织活检体和体液的方法是本领域中熟知的。生物样品包括外周单核血球。本文所述的抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段可以用于对于熟练技术人员熟知并且标准并且基于本发明描述的预后、诊断、监测和筛查应用，包括体外和体内应用。用于体外评估和评定免疫系统状态和或免疫反应的预后、诊断、监测和筛查分析法和试剂盒可以用于预测、判断和监测以评估患者样品，包括已知具有或疑似具有免疫系统功能障碍的那些或关于预期或所需免疫系统反应、抗原反应或疫苗反应。评估和评定免疫系统状态和或免疫反应还可用于确定患者对于药物临床试验或对于施用特定化疗剂或抗体或其抗原结合片段包括其组合对比不同药剂或抗体或其抗原结合片段的适合性。这种类型的预后和诊断监测和评估已经在实践中利用针对乳癌中的HER2蛋白的抗体HercepTestTM，Dako，其中分析法也用于使用针对抗体疗法评估患者。体内应用包括导向细胞疗法和免疫系统调节和免疫反应的放射成像。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗CTLA-4抗体和或药物组合物，其用作诊断剂。在一个方面，本发明涉及一种本发明的抗CTLA-4抗体和或药物组合物，其用于预测、诊断和或监测免疫系统功能障碍和或癌症的方法中。在一个实施例中，本发明涉及一种本发明的抗CTLA-4抗体的用途，其用于通过分析和或检测受试者体外的生物样品中的CTLA-4蛋白水平来预测、诊断和或监测受试者的免疫系统功能障碍和或癌症。在一个实施例中，抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段可以用于活检样品的免疫组织化学中。在另一实施例中，抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段可以用于检测CTLA-4的水平或在其膜表面上含有CTLA-4的细胞的水平，所述水平则可以与某些疾病症状相关。本文所述的抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段可以携有可检测或功能标记。当使用荧光标记时，本领域中已知的目前可用的显微术和荧光激活细胞分选仪分析FACS或两种方法程序的组合可以用于鉴别和定量特异性结合成员。本文所述的抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段可以携有荧光标记。示范性荧光标记包括例如反应性和缀合探针，例如氨基香豆素Aminocoumarin、荧光素Fluorescein和德克萨斯红Texasred，AlexaFluor染料、Cy染料和DyLight染料。抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段可以携有放射性标记，如同位素3H、14C、32P、35S、36Cl、51Cr、57Co、58Co、59Fe、67Cu、90Y、99Tc、111In、117Lu、121I、124I、125I、131I、198Au、211At、213Bi、225Ac和186Re。当使用放射性标记时，本领域中已知的目前可用的计数程序可以用于鉴别和定量抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段与CTLA-4例如，人类CTLA-4的特异性结合。在标记是酶的情况下，检测可以通过如本领域中已知的当前所用比色、分光光度、荧光分光光度、安培或气体定量技术中的任一种实现。这可以通过使样品或对照样品与抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段在允许在抗体或其抗原结合片段与CTLA-4之间形成复合物的条件下接触来实现。在样品和对照中检测并且比较在抗体或其抗原结合片段与CTLA-4之间形成的任何复合物。鉴于本文所述的抗体对于CTLA-4的特异性结合，抗体或其抗原结合片段可以用于特异性检测细胞表面上的CTLA-4表达。本文所述的抗体或其抗原结合片段还可以用于经由免疫亲和力纯化而纯化CTLA-4。本文还包括分析法系统，所述系统可以按用于定量分析例如CTLA-4或CTLA-4CTLA-4配体复合物的存在程度的测试试剂盒的形式制备。系统或测试试剂盒可以包含标记的组分，例如，标记的抗体，和一种或多种额外免疫化学试剂。在一个实施例中，本发明涉及一种分析和或检测生物样品中的CTLA-4蛋白水平的体外方法，其包含1使样品和任选地对照样品与本发明的抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段在允许在抗体或其抗原结合片段与CTLA-4之间形成复合物的条件下接触，和2检测和比较在样品和任选地对照中形成的复合物。1.5产生抗CTLA-4抗体的多核苷酸、载体和方法在另一方面，本文提供了多核苷酸，其包含编码特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4抗原的本文所述的抗体或其片段例如，轻链可变区和或重链可变区的核苷酸序列；和载体，例如，包含此类多核苷酸用于在宿主细胞例如，大肠杆菌和哺乳动物细胞中重组表达的载体。本文提供了包含编码本文所提供的抗体中的任一种的核苷酸序列的多核苷酸；以及包含此类多核苷酸序列的载体，例如，用于其高效表达于宿主细胞例如，哺乳动物细胞中的表达载体。如本文所用，“分离的”多核苷酸或核酸分子是与存在于核酸分子的天然来源中例如，小鼠或人类中的其它核酸分子分离的多核苷酸或核酸分子。此外，“分离的”核酸分子，如cDNA分子，当通过重组技术产生时基本上不含其它细胞物质或培养基，或者当化学合成时基本上不含化学前体或其它化学物质。举例来说，措辞“基本上不含”包括具有少于约15％、10％、5％、2％、1％、0.5％或0.1％具体地说，少于约10％的其它物质例如，细胞物质、培养基、其它核酸分子、化学前体和或其它化学物质的多核苷酸或核酸分子制剂。在一特定实施例中，编码本文所述的抗体的核酸分子是分离或纯化的。在特定方面，本文提供了多核苷酸，其包含编码特异性结合到CTLA-4多肽例如，人类CTLA-4并且包含如本文所述的氨基酸序列的抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列，以及与此类抗体竞争结合到CTLA-4多肽例如，以剂量依赖性方式或与此类抗体结合到相同表位的抗体。在某些方面，本文提供了多核苷酸，其包含编码本文所述的抗体的轻链或重链的核苷酸序列。多核苷酸可以包含编码包含本文所述的抗体的VLFR和CDR的轻链的核苷酸序列参见例如，表1。本文还提供了例如通过密码子RNA优化、经异源信号序列置换和消除mRNA不稳定元件而优化的编码抗CTLA-4抗体的多核苷酸。通过引入密码子变化和或消除mRNA中的抑制区而产生用于重组表达的编码抗CTLA-4抗体或其片段例如，轻链、重链、VH结构域或VL结构域的优化核酸的方法可以通过改编例如美国专利第5,965,726号、第6,174,666号、第6,291,664号、第6,414,132号和第6,794,498号中所述的优化方法而进行，相应地，所述专利全部以全文引用的方式并入本文中。举例来说，RNA内的潜在剪接位点和不稳定元件例如，富含AT或AU的元件可以在不改变由核酸序列编码的氨基酸的情况下突变以提高RNA对于重组表达的稳定性。所述改变利用遗传密码的简并，例如，将替代密码子用于一致氨基酸。在一些实施例中，可能需要改变一个或多个密码子以编码保守突变，例如，与原始氨基酸具有类似化学结构和特性和或功能的类似氨基酸。此类方法可以使抗CTLA-4抗体或其片段的表达相对于由未经优化的多核苷酸编码的抗CTLA-4抗体的表达增加至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍或更多倍。在某些实施例中，编码本文所述的抗CTLA-4抗体或其片段例如，VL结构域和或VH结构域的优化的多核苷酸序列可以与编码本文所述的抗CTLA-4抗体或其片段例如，VL结构域和或VH结构域的未优化的多核苷酸序列的反义例如，互补多核苷酸杂交。在特定实施例中，编码本文所述的抗CTLA-4抗体或片段的优化的核苷酸序列在高严格性条件下与编码本文所述的抗CTLA-4抗体或其片段的未优化的多核苷酸序列的反义多核苷酸杂交。在一特定实施例中，编码本文所述的抗CTLA-4抗体或其片段的优化的核苷酸序列在高严格性、中等或低严格性杂交条件下与编码本文所述的抗CTLA-4抗体或其片段的未优化的核苷酸序列的反义多核苷酸杂交。关于杂交条件的信息已经有所描述，参见例如，以引用的方式并入本文中的美国专利申请公开第US20050048549号例如，第72-73段。通过本领域中已知的任何方法，可以获得多核苷酸，并且测定多核苷酸的核苷酸序列。编码本文所述的抗体例如，表1中所述的抗体和这些抗体的修饰形式的核苷酸序列可以使用本领域中熟知的方法测定，即，已知编码特定氨基酸的核苷酸密码子以产生编码抗体的核酸的方式组装。编码抗体的此类多核苷酸可以由化学合成的寡核苷酸组装例如，如以全文引用的方式并入本文中的KutmeierG等人,1994,《生物技术BioTechniques》17:242-6中所描述，其简单来说涉及合成含有编码抗体的序列的部分的重叠寡核苷酸，退火和连接那些寡核苷酸，并且然后通过PCR来扩增连接的寡核苷酸。或者，编码本文所述的抗体的多核苷酸可以使用本领域中熟知的方法例如，PCR和其它分子克隆方法从来自合适来源例如，杂交瘤的核酸产生。举例来说，使用可与已知序列的3'和5'末端杂交的合成引物的PCR扩增可以使用从产生目标抗体的杂交瘤细胞获得的基因组DNA进行。此类PCR扩增方法可以用于获得包含编码抗体的轻链和或重链的序列的核酸。此类PCR扩增方法可以用于获得包含编码抗体的可变轻链区和或可变重链区的序列的核酸。扩增的核酸可以克隆到用于在宿主细胞中表达和用于进一步克隆的载体中，例如，以产生嵌合和人源化抗体。如果含有编码特定抗体的核酸的克隆不可用，但抗体分子的序列已知，那么编码免疫球蛋白的核酸可以化学合成或通过使用可与序列的3'和5'末端杂交的合成引物的PCR扩增或通过使用对于特定基因序列特异性的寡核苷酸探针的克隆以鉴别例如来自编码抗体的cDNA文库的cDNA克隆而从合适来源例如，抗体cDNA文库或由表达抗体的任何组织或细胞如经选择以表达本文所述的抗体的杂交瘤细胞产生的cDNA文库，或由其分离的核酸优选聚A+RNA获得。通过PCR产生的扩增的核酸然后可以使用本领域中熟知的任何方法克隆到可复制克隆载体中。编码本文所述的抗CTLA-4抗体的DNA可以使用常规程序例如，通过使用能够特异性地结合到编码抗CTLA-4抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸探针容易地分离和测序。杂交瘤细胞可以充当此类DNA的来源。在分离后，DNA可以放到表达载体中，其然后转染到宿主细胞如大肠杆菌细胞、猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢CHO细胞例如，来自CHOGSSystemTM龙沙Lonza的CHO细胞或不以其它方式产生免疫球蛋白的骨髓瘤细胞中，以获得重组宿主细胞中抗CTLA-4抗体的合成。为了产生全抗体，包括VH或VL核苷酸序列、限制位点和保护限制位点的侧翼序列的PCR引物可以用于扩增scFv克隆中的VH或VL序列。利用本领域技术人员已知的克隆技术，PCR扩增的VH结构域可以克隆到表达重链恒定区例如，人类γ4恒定区的载体中，并且PCR扩增的VL结构域可以克隆到表达轻链恒定区例如，人类κ或λ恒定区的载体中。在某些实施例中，用于表达VH或VL结构域的载体包含EF-1α启动子、分泌信号、用于可变区的克隆位点、恒定结构域和选择标志物如新霉素neomycin。VH和VL结构域也可以克隆到表达必需恒定区的一个载体中。重链转换载体和轻链转换载体然后使用本领域技术人员已知的技术共转染到细胞系中以产生表达全长抗体例如，IgG的稳定或瞬时细胞系。DNA也可以例如通过用人类重链和轻链恒定结构域的编码序列替代鼠类序列或者通过共价接合非免疫球蛋白多肽的全部或部分编码序列到免疫球蛋白编码序列进行修饰。还提供了在高严格性、中等或低严格性杂交条件下与编码本文所述的抗体的多核苷酸杂交的多核苷酸。在特定实施例中，本文所述的多核苷酸在高严格性、中等或低严格性杂交条件下与编码本文所提供的VH结构域和或VL结构域的多核苷酸杂交。杂交条件已经在本领域中描述并且是本领域技术人员已知的。举例来说，在严格条件下的杂交可以包括在约45℃下6×氯化钠柠檬酸钠SSC中与过滤器结合的DNA杂交，随后在约50-65℃下0.2×SSC0.1％SDS中的一个或多个洗涤；在高度严格条件下的杂交可以包括在约45℃下6×SSC中与过滤器结合的核酸杂交，随后在约68℃下0.1×SSC0.2％SDS中的一个或多个洗涤。在其它严格杂交条件下的杂交是本领域技术人员已知的并且已经被描述，参见例如，以全文引用的方式并入本文中的AusubelFM等人编,1989《现代分子生物学实验技术CurrentProtocolsinMolecularBiology》,第I卷,格林出版联合公司GreenPublishingAssociates,Inc.和约翰·威利父子公司JohnWiley&Sons,Inc.,纽约NewYork第6.3.1-6.3.6页和第2.10.3页。在某些方面，本文提供了表达例如，以重组方式特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的本文所述的抗体或其抗原结合片段的细胞例如，宿主细胞，和相关多核苷酸和表达载体。本文提供了用于在宿主细胞中，优选在哺乳动物细胞中重组表达的包括包含编码抗CTLA-4抗体或片段的核苷酸序列的多核苷酸的载体例如，表达载体。本文还提供了包含用于重组表达本文所述的抗CTLA-4抗体例如，人类或人源化抗体的此类载体的宿主细胞。在一特定方面，本文提供了用于产生本文所述的抗体的方法，其包含从宿主细胞表达此类抗体。特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的本文所述的抗体例如，本文所述的全长抗体、抗体的重链和或轻链、或单链抗体的重组表达包括构建含有编码抗体的多核苷酸的表达载体。在获得编码本文所述的抗体分子、抗体的重链和或轻链或其片段例如，重链和或轻链可变区的多核苷酸后，用于产生抗体分子的载体可以使用本领域中熟知的技术通过重组DNA技术产生。因此，通过表达含有抗体或抗体片段例如，轻链或重链编码核苷酸序列的多核苷酸制备蛋白质的方法在本文中描述。本领域技术人员熟知的方法可以用于构建含有抗体或抗体片段例如，轻链或重链编码序列和适宜的转录和翻译控制信号的表达载体。这些方法包括例如体外重组DNA技术、合成技术和体内遗传重组。还提供了包含可操作地连接于启动子的编码本文所述的抗体分子、抗体的重链或轻链、抗体或其片段的重链或轻链可变区、或者重链或轻链CDR的核苷酸序列的可复制载体。此类载体可以例如包括编码抗体分子的恒定区的核苷酸序列参见例如，国际公开第WO8605807号和第WO8901036号；以及美国专利第5,122,464号，其以全文引用的方式并入本文中，并且抗体的可变区可以克隆到此类载体中用于表达整个重链、整个轻链或整个重链和轻链两者。表达载体可以通过常规技术转移到细胞例如，宿主细胞并且所得细胞然后可以通过常规技术培养以产生本文所述的抗体或其片段。因此，本文提供了含有编码本文所述的抗体或其片段、或其重链或轻链或其片段、或本文所述的单链抗体的多核苷酸的宿主细胞，所述多核苷酸可操作地连接于用于在宿主细胞中表达此类序列的启动子。在某些实施例中，为了表达双链抗体，单独地编码重链和轻链两者的载体可以在宿主细胞中共表达以表达整个免疫球蛋白分子，如以下所详述。在某些实施例中，宿主细胞含有包含编码本文所述的抗体或其片段的重链和轻链两者的多核苷酸的载体。在特定实施例中，宿主细胞含有两个不同载体，第一载体包含编码本文所述的抗体或其片段的重链或重链可变区的多核苷酸，并且第二载体包含编码本文所述的抗体或其片段的轻链或轻链可变区的多核苷酸。在其它实施例中，第一宿主细胞包括包含编码本文所述的抗体或其片段的重链或重链可变区的多核苷酸的第一载体，并且第二宿主细胞包括包含编码本文所述的抗体的轻链或轻链可变区的多核苷酸的第二载体。在特定实施例中，由第一细胞表达的重链重链可变区与第二细胞的轻链轻链可变区结合以形成本文所述的抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，本文提供了包含此类第一宿主细胞和此类第二宿主细胞的宿主细胞群体。在一特定实施例中，本文提供了载体群体，其包括包含编码本文所述的抗CTLA-4抗体的轻链轻链可变区的多核苷酸的第一载体，和包含编码本文所述的抗CTLA-4抗体的重链重链可变区的多核苷酸的第二载体。多种宿主-表达载体系统可以用于表达本文所述的抗体分子参见例如，美国专利第5,807,715号。此类宿主-表达系统代表目标编码序列可以通过其产生并且随后纯化的媒剂，而且代表在用适宜的核苷酸编码序列转化或转染时可以原位表达本文所述的抗体分子的细胞。其包括但不限于用含有抗体编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或粘粒DNA表达载体转化的微生物，如细菌例如，大肠杆菌和枯草芽孢杆菌B.subtilis；用含有抗体编码序列的重组酵母表达载体转化的酵母例如，毕赤酵母SaccharomycesPichia；用含有抗体编码序列的重组病毒表达载体例如，杆状病毒感染的昆虫细胞系统；用重组病毒表达载体例如，花椰菜花叶病毒，CaMV；烟草花叶病毒，TMV感染的或用含有抗体编码序列的重组质粒表达载体例如，Ti质粒转化的植物细胞系统例如，绿藻，如莱茵衣藻Chlamydomonasreinhardtii；或携带含有来源于哺乳动物细胞基因组的启动子例如，金属硫蛋白启动子或来源于哺乳动物病毒的启动子例如，腺病毒晚期启动子；牛痘病毒7.5K启动子的重组表达构建体的哺乳动物细胞系统例如，COS例如，COS1或COS、CHO、BHK、MDCK、HEK293、NS0、PER.C6、VERO、CRL7O3O、HsS78Bst、HeLa和NIH3T3、HEK-293T、HepG2、SP210、R1.1、B-W、L-M、BSC1、BSC40、YB20和BMT10细胞。在一特定实施例中，用于表达本文所述的抗体或其抗原结合片段的细胞是CHO细胞，例如来自CHOGSSystemTM龙沙的CHO细胞。在一特定实施例中，用于表达本文所述的抗体的细胞是人类细胞，例如，人类细胞系。在一特定实施例中，哺乳动物表达载体是pOptiVECTM或pcDNA3.3。在一特定实施例中，尤其用于表达完整重组抗体分子的细菌细胞如大肠杆菌或真核细胞例如，哺乳动物细胞用于重组抗体分子的表达。举例来说，与载体如来自人类巨细胞病毒的主要中早期基因启动子元件结合的哺乳动物细胞如中国仓鼠卵巢CHO细胞是抗体的有效表达系统FoeckingMK与HofstetterH1986《基因Gene》45:101-5；和CockettMI等人,1990《生物技术》87:662-7，其以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，本文所述的抗体通过CHO细胞或NS0细胞产生。在一特定实施例中，编码特异性结合CTLA-4例如，人类CTLA-4的本文所述的抗体的核苷酸序列的表达通过组成型启动子、诱导型启动子或组织特异性启动子调节。在细菌系统中，多种表达载体可以有利地取决于所表达抗体分子预期的用途来选择。举例来说，当待产生大量的此类抗体用于生成抗体分子的药物组合物时，指导高水平的容易纯化的融合蛋白产物的表达的载体可能是希望的。此类载体包括但不限于大肠杆菌表达载体pUR278RuetherU与Mueller-HillB1983EMBOJ2:1791-1794，其以全文引用的方式并入本文中，其中抗体编码序列可以单独地与lacZ编码区同框连接到载体中，使得产生融合蛋白；pIN载体InouyeS与InouyeM1985《核酸研究》13:3101-3109；VanHeekeG与SchusterSM1989《生物化学杂志》24:5503-5509，其以全文引用的方式并入本文中；等等。举例来说，pGEX载体也可以用于表达作为与谷胱甘肽5-转移酶GST的融合蛋白的外源多肽。一般来说，此类融合蛋白是可溶性的并且可以通过吸附和结合基质谷胱甘肽琼脂糖珠从裂解的细胞纯化，随后在游离谷胱甘肽的存在下洗脱。pGEX载体设计为包括凝血酶或因子Xa蛋白酶裂解位点以使得克隆的靶基因产物可以从GST部分释放。在昆虫系统中，例如，苜蓿银纹夜蛾Autographacalifornica核多角体病毒AcNPV可以用作表达外源基因的载体。病毒在草地贪夜蛾Spodopterafrugiperda细胞中生长。抗体编码序列可以单独地克隆到病毒的非必需区例如多角体蛋白基因中并且放在AcNPV启动子例如多角体蛋白启动子的控制下。在哺乳动物宿主细胞中，可以使用多种基于病毒的表达系统。在腺病毒用作表达载体的情况下，目标抗体编码序列可以连接到腺病毒转录翻译控制复合物，例如，晚期启动子和三联体前导序列。这一嵌合基因然后可以通过体外或体内重组插入腺病毒基因组中。病毒基因组的非必需区例如，El或E3区中的插入将产生有活力的并且能够在感染的宿主中表达抗体分子的重组病毒例如，参见LoganJ与ShenkT1984PNAS8112:3655-9，其以全文引用的方式并入本文中。特定的起始信号也可能是插入的抗体编码序列的高效翻译所需的。这些信号包括ATG起始密码子和相邻序列。此外，起始密码子必须与所需编码序列的阅读框同相以确保整个插入片段的翻译。这些外源翻译控制信号和起始密码子可以是多种来源的，天然的和合成的。表达的效率可以通过包括适宜的转录增强子元件、转录终止子等增强参见例如，BitterG等人,1987《酶学方法》153:516-544，其以全文引用的方式并入本文中。另外，可以选择调节所插入序列的表达或以所需特定方式修饰并且加工基因产物的宿主细胞系。蛋白质产物的此类修饰例如，糖基化和加工例如，裂解对于蛋白质的功能可能是重要的。不同的宿主细胞具有用于蛋白质和基因产物的翻译后加工和修饰的特征性并且特定的机制。适宜的细胞系或宿主系统可以经选择以确保所表达的外源蛋白的正确修饰和加工。为此目的，可以使用具有用于初级转录物的适当加工、基因产物的糖基化和磷酸化的细胞机制的真核宿主细胞。此类哺乳动物宿主细胞包括但不限于CHO、VERO、BHK、Hela、MDCK、HEK293、NIH3T3、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT2O和T47D、NS0不内源地产生任何免疫球蛋白链的鼠类骨髓瘤细胞系、CRL7O3O、COS例如，COS1或COS、PER.C6、VERO、HsS78Bst、HEK-293T、HepG2、SP210、R1.1、B-W、L-M、BSC1、BSC40、YB20、BMT10和HsS78Bst细胞。在某些实施例中，本文所述的抗CTLA-4抗体在哺乳动物细胞，如CHO细胞中产生。在一特定实施例中，本文所述的抗体或其抗原结合片段具有降低的岩藻糖含量或没有岩藻糖含量。此类抗体可以使用本领域技术人员已知的技术产生。举例来说，抗体可以在岩藻糖基化能力缺陷或缺乏的细胞中表达。在一特定实例中，敲除α1,6-岩藻糖基转移酶的两个等位基因的细胞系可以用于产生具有降低的岩藻糖含量的抗体或其抗原结合片段。系统龙沙是可以用于产生具有降低的岩藻糖含量的抗体或其抗原结合片段的此类系统的一实例。对于重组蛋白的长期、高产率的产生，可以生成稳定表达细胞。举例来说，稳定表达本文所述的抗CTLA-4抗体或其抗原结合片段的细胞系可以经工程改造。在特定实施例中，，本文所提供的细胞稳定表达轻链轻链可变区和重链重链可变区，其结合以形成本文所述的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，替代使用含有病毒复制起点的表达载体，宿主细胞可以用通过适宜的表达控制元件例如，启动子、增强子、序列、转录终止子、多腺苷酸化位点等控制的DNA和可选标志物转化。在引入外源DNA多核苷酸之后，可以允许经工程改造的细胞在富集培养基中生长1-2天，并且然后转换到选择培养基。重组质粒中的可选标志物赋予对选择的抗性并且允许细胞稳定地整合质粒到其染色体中和生长以形成基因座，其随后可以克隆和扩增到细胞系中。这种方法可以有利地用于工程改造表达本文所述的抗CTLA-4抗体或其片段的细胞系。此类经工程改造的细胞系可以特别地用于筛选和评估直接或间接地与抗体分子相互作用的组合物。可以使用多种选择系统，包括但不限于分别在tk-、hgprt-或aprt-细胞中的单纯疱疹病毒胸苷激酶WiglerM等人,1977《细胞Cell》111:223-32、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶SzybalskaEH与SzybalskiW1962PNAS4812:2026-2034，其以全文引用的方式并入本文中和腺嘌呤磷酸核糖基转移酶LowyI等人,1980《细胞》223:817-23，其以全文引用的方式并入本文中基因。此外，抗代谢物抗性可以用作对于以下基因的选择基础：dhfr，其赋予对甲氨蝶呤的抗性WiglerM等人,1980PNAS776:3567-70；O'HareK等人,1981PNAS78:1527-31；gpt，其赋予对霉酚酸的抗性MulliganRC与BergP1981PNAS784:2072-6；neo，其赋予对氨基糖苷G-418的抗性WuGY与WuCH1991《生物疗法Biotherapy》3:87-95；TolstoshevP1993《药理学与毒理学年度评论AnnRevPharmacolToxicol》32:573-596；MulliganRC1993《科学》260:926-932；和MorganRA与AndersonWF1993《生物化学年度评论AnnRevBiochem》62:191-217；NabelGJ与FelgnerPL1993《生物技术趋势TrendsBiotechnol》115:211-5；和hygro，其赋予对潮霉素的抗性SanterreRF等人,1984《基因》301-3:147-56，所述文献全部以全文引用的方式并入本文中。重组DNA技术领域中通常已知的方法可以常规地应用于选择所需的重组克隆并且此类方法描述于例如AusubelFM等人,编,《现代分子生物学实验技术》,约翰·威利父子公司,纽约州NY1993；KrieglerM,《基因转移和表达，实验室手册GeneTransferandExpression,ALaboratoryManual》,斯托克顿出版社StocktonPress,纽约州1990；和第12和13章,DracopoliNC等人,编,《人类遗传学实验室指南CurrentProtocolsinHumanGenetics》,约翰·威利父子公司,纽约州1994；Colbère-GarapinF等人,1981《分子生物学杂志》150:1-14中，所述文献以全文引用的方式併入本文中。抗体分子的表达水平可以通过载体扩增提高关于综述，参见BebbingtonCR与HentschelCCG,使用基于基因扩增的载体在DNA克隆中的哺乳动物细胞中表达克隆基因TheuseofvectorsbasedongeneamplificationfortheexpressionofclonedgenesinmammaliancellsinDNAcloning,第3卷学术出版社AcademicPress,纽约,1987，其以全文引用的方式并入本文中。当表达抗体的载体系统中的标志物是可扩增的时，宿主细胞培养物中存在的抑制剂水平的提高将增加标志物基因的拷贝数。因为扩增的区与抗体基因相关，所以抗体的产生也增加CrouseGF等人,1983《分子细胞生物学MolCellBiol》3:257-66，其以全文引用的方式并入本文中。宿主细胞可以用本文所述的两种或更多种表达载体共转染，第一载体编码重链衍生的多肽并且第二载体编码轻链衍生的多肽。两种载体可以含有一致的可选标志物，这使得能够等同地表达重链和轻链多肽。宿主细胞可以用不同量的两种或更多种表达载体共转染。宿主细胞可以用以下比率中任一种的第一表达载体和第二表达载体转染：1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50。或者，可以使用编码并且能够表达重链和轻链多肽两者的单一载体。在此类情况下，轻链应当放在重链之前以避免过量的毒性游离重链ProudfootNJ1986《自然Nature》322:562-565；和G1980PNAS77:2197-2199，其以全文引用的方式并入本文中。重链和轻链的编码序列可以包含cDNA或基因组DNA。表达载体可以是单顺反子的或多顺反子的。多顺反子的核酸构建体可以编码2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个或者2-5、5-10或10-20个范围的基因核苷酸序列。举例来说，双顺反子的核酸构建体可以按以下顺序包含启动子、第一基因例如，本文所述的抗体的重链和第二基因例如，本文所述的抗体的轻链。在此类表达载体中，两个基因的转录可以通过启动子驱动，而来自第一基因的mRNA的翻译可以是通过帽依赖性cap-dependent的扫描机制并且来自第二基因的mRNA的翻译可以是通过非帽依赖性的机制，例如，通过IRES。在本文所述的抗体分子已经通过重组表达产生时，其可以通过本领域已知用于免疫球蛋白分子纯化的任何方法进行纯化，例如，通过色谱例如，离子交换色谱、亲和色谱，特别是通过对于蛋白A后的特定抗原的亲和力、和胶柱sizingcolumn色谱、离心、差异溶解度或通过任何其它用于蛋白质纯化的标准技术。此外，本文所述的抗体可以与本文所述的或本领域中另外已知的异源多肽序列融合以促进纯化。在特定实施例中，本文所述的抗体或其抗原结合片段被分离或纯化。一般来说，分离的抗体是基本上不含具有与分离的抗体不同的抗原特异性的其它抗体的抗体。举例来说，在一特定实施例中，本文所述的抗体的制剂基本上不含细胞物质和或化学前体。措辞“基本上不含细胞物质”包括其中抗体与它从其中分离或重组产生的细胞的细胞组分分离的抗体制剂。因此，基本上不含细胞物质的抗体包括具有少于约30％、20％、10％、5％、2％、1％、0.5％或0.1％以干重计的异源蛋白质本文中也称为“污染蛋白质”和或抗体的变异体，例如，抗体的不同翻译后修饰形式或抗体的其它不同形式例如，抗体片段的抗体制剂。当抗体重组产生时，它通常也基本上不含培养基，即，培养基占蛋白质制剂体积的少于约20％、10％、2％、1％、0.5％或0.1％。当抗体通过化学合成产生时，它通常基本上不含化学前体或其它化学物质，即，它与参与蛋白质合成的化学前体或其它化学物质分离。因此，此类抗体制剂具有少于约30％、20％、10％或5％以干重计的除目标抗体以外的化学前体或化合物。在一特定实施例中，本文所述的抗体被分离或纯化。特异性地结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体或其片段可以通过本领域中已知用于抗体合成的任何方法产生，例如，通过化学合成或通过重组表达技术。除非另外指示，否则本文所述的方法利用分子生物学、微生物学、遗传分析、重组DNA、有机化学、生物化学、PCR、寡核苷酸合成和修饰、核酸杂交和现有技术的相关领域中的常规技术。这些技术描述于例如本文所引用的参考文献中并在文献中有充分说明。参见例如，ManiatisT等人,1982《分子克隆：实验指南MolecularCloning:ALaboratoryManual》,冷泉港实验室出版社ColdSpringHarborLaboratoryPress；SambrookJ等人,1989,《分子克隆：实验指南》,第二版,冷泉港实验室出版社；SambrookJ等人,2001《分子克隆：实验指南》,冷泉港实验室出版社,纽约州冷泉港ColdSpringHarbor,NY；AusubelFM等人,《现代分子生物学实验技术》,约翰·威利父子公司1987和年度更新；《免疫学实验室指南CurrentProtocolsinImmunology》,约翰·威利父子公司1987和年度更新；Gait编1984《寡核苷酸合成：实用方法OligonucleotideSynthesis:APracticalApproach》,IRL出版社IRLPress；Eckstein编1991《寡核苷酸和类似物：实用方法OligonucleotidesandAnalogues:APracticalApproach》,IRL出版社；BirrenB等人,编1999《基因组分析：实验室手册GenomeAnalysis:ALaboratoryManual》,冷泉港实验室出版社，所述文献全部以全文引用的方式并入本文中。在一特定实施例中，本文所述的抗体是通过涉及DNA序列的产生例如，经由合成、遗传工程改造的任何方式制备、表达、产生或分离的抗体例如，重组抗体。在某些实施例中，此类抗体包含不天然存在于动物或哺乳动物例如，人类体内的抗体胚系库内的序列例如，DNA序列或氨基酸序列。在一个方面，本文提供了一种产生特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体或其抗原结合片段的方法，其包含培养本文所述的细胞或宿主细胞。在某一方面，本文提供了一种产生特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体或其抗原结合片段的方法，其包含使用本文所述的细胞或宿主细胞例如，包含编码本文所述的抗体的多核苷酸的细胞或宿主细胞表达例如，重组表达抗体或其抗原结合片段。在一特定实施例中，细胞是分离的细胞。在一特定实施例中，外源多核苷酸已经被引入细胞中。在一特定实施例中，所述方法进一步包含纯化从细胞或宿主细胞获得的抗体或其抗原结合片段的步骤。优选地，所述方法体外进行。用于产生多克隆抗体的方法是本领域中已知的参见例如《精编分子生物学实验指南ShortProtocolsinMolecularBiology》,2002第5版,AusubelFM等人编,约翰·威利父子出版公司,纽约中的第11章，其以全文引用的方式并入本文中。单克隆抗体可以使用本领域中已知的各种技术制备，包括使用杂交瘤、重组和噬菌体展示技术或其组合。举例来说，单克隆抗体可以使用杂交瘤技术产生，包括本领域中已知的和例如在HarlowE与LaneD,《抗体：实验室手册》,冷泉港实验室出版社,第2版1988；HammerlingGJ等人,《单克隆抗体和T细胞杂交瘤MonoclonalAntibodiesandT-CellHybridomas》563681爱思唯尔Elsevier,纽约州,1981中传授的那些，所述文献以全文引用的方式并入本文中。如本文所用的术语“单克隆抗体”不限于通过杂交瘤技术产生的抗体。举例来说，单克隆抗体可以从外源表达本文所述的抗体或其片段例如此类抗体的轻链和或重链的宿主细胞重组产生。在特定实施例中，如本文所用的“单克隆抗体”是通过单一细胞例如，产生重组抗体的杂交瘤或宿主细胞产生的抗体，其中抗体特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4，如例如，通过ELISA或本领域中已知的或本文提供的实例中的其它抗原结合或竞争结合分析法所测定。在特定实施例中，单克隆抗体可以是嵌合抗体或人源化抗体。在某些实施例中，单克隆抗体是单价抗体或多价例如，二价抗体。在特定实施例中，单克隆抗体是单特异性或多特异性抗体例如，双特异性抗体。举例来说，本文所述的单克隆抗体可以例如通过如KohlerG与MilsteinC1975《自然》256:495中所述的杂交瘤方法产生，或可以例如使用如本文所述的技术从噬菌体文库分离。用于制备克隆细胞系和由此表达的单克隆抗体的其它方法是本领域中熟知的参见例如《精编分子生物学实验指南》,2002第5版中的第11章，AusubelFM等人,同前文献。使用杂交瘤技术产生和筛选特异性抗体的方法是常规的和本领域中熟知的。举例来说，在杂交瘤方法中，小鼠或其它适宜的宿主动物如绵羊、山羊、兔、大鼠、仓鼠或猕猴经过免疫以引发产生或能够产生特异性结合到用于免疫的蛋白质例如，CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体的淋巴细胞。或者，淋巴细胞可以在体外进行免疫。淋巴细胞然后使用合适的融合剂如聚乙二醇与骨髓瘤细胞融合以形成杂交瘤细胞GodingJW编,《单克隆抗体：原理和实践MonoclonalAntibodies:PrinciplesandPractice》,第59-103页学术出版社,1986，其以全文引用的方式并入本文中。另外，RIMMS多位点重复免疫技术可以用于使动物免疫KilpatrickKE等人,1997《杂交瘤》16:381-9，其以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，小鼠或其它动物，如大鼠、猴、驴、猪、绵羊、仓鼠或狗可以用抗原例如，CTLA-4例如，人类CTLA-4免疫并且在检测到免疫反应时，例如，对于抗原特异性的抗体在小鼠血清中检测到时，收获小鼠脾脏并且分离脾细胞。脾细胞然后通过熟知技术与任何合适的骨髓瘤细胞融合，例如与来自可从美国菌种保藏中心AmericanTypeCultureCollection，弗吉尼亚州马纳萨斯Manassas,VA获得的细胞系SP20的细胞融合，形成杂交瘤。选择杂交瘤并且通过有限稀释法克隆。在某些实施例中，收获免疫小鼠的淋巴结并且使其与NS0骨髓瘤细胞融合。如此制备的杂交瘤细胞在优选含有抑制未融合的亲本骨髓瘤细胞的生长或存活的一种或多种物质的合适培养基中接种和生长。举例来说，如果亲本骨髓瘤细胞缺乏酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶HGPRT或HPRT，那么用于杂交瘤的培养基典型地将包括次黄嘌呤、氨基喋呤aminopterin和胸苷HAT培养基，这些物质防止HGPRT-缺陷细胞的生长。特定实施例利用高效地融合、支持所选抗体产生细胞的稳定高水平抗体产生并且对如HAT培养基的培养基敏感的骨髓瘤细胞。在这些骨髓瘤细胞系中有鼠类骨髓瘤系，如NS0细胞系，或来源于可从美国加利福尼亚州圣地亚哥SanDiego,CA,USA的索尔克研究所细胞分配中心SalkInstituteCellDistributionCenter获得的MOPC-21和MPC-11小鼠肿瘤的骨髓瘤细胞系，以及可从美国马里兰州罗克维尔Rockville,MD,USA的美国菌种保藏中心获得的SP-2或X63-Ag8.653细胞。人类骨髓瘤和小鼠-人类杂交骨髓瘤细胞系也已经描述用于产生人类单克隆抗体KozborD1984《免疫学杂志》133:3001-5；Brodeur等人,《单克隆抗体产生技术和应用MonoclonalAntibodyProductionTechniquesandApplications》,第51-63页马塞尔德克公司MarcelDekker,Inc.,纽约,1987，其以全文引用的方式并入本文中。分析其中生长有杂交瘤细胞的培养基的针对CTLA-4例如，人类CTLA-4的单克隆抗体的产生。由杂交瘤细胞产生的单克隆抗体的结合特异性通过本领域中已知的方法例如免疫沉淀或通过体外结合分析法如放射免疫分析法RIA或酶联免疫吸附分析法ELISA来测定。在鉴别了产生具有所需特异性、亲和力和或活性的抗体的杂交瘤细胞之后，克隆可以通过有限稀释程序亚克隆并且通过标准方法生长GodingJW编,《单克隆抗体：原理和实践》,同前文献。用于这一目的的合适的培养基包括例如D-MEM或RPMI1640培养基。另外，杂交瘤细胞可以在动物中作为腹水瘤在体内生长。通过亚克隆分泌的单克隆抗体通过常规免疫球蛋白纯化程序，如蛋白A-琼脂糖、羟磷灰石色谱法、凝胶电泳、透析或亲和色谱法，从培养基、腹水或血清适当地分离。本文所述的抗体包括识别特定CTLA-4例如，人类CTLA-4的抗体片段并且可以通过本领域技术人员已知的任何技术产生。举例来说，本文所述的Fab和Fab'2片段可以使用酶，如木瓜蛋白酶以产生Fab片段或胃蛋白酶以产生Fab'2片段，通过免疫球蛋白分子的蛋白水解裂解产生。Fab片段对应于抗体分子的两个一致臂之一并且含有与重链的VH和CH1结构域配对的完整轻链。Fab'2片段含有通过铰链区中的二硫键连接的抗体分子的两个抗原结合臂。此外，本文所述的抗体或其抗原结合片段还可以使用本领域中已知的各种噬菌体展示方法产生。在噬菌体展示方法中，功能性抗体结构域展示在携带编码其的多核苷酸序列的噬菌体颗粒的表面上。具体来说，编码VH和VL结构域的DNA序列从动物cDNA文库例如，受影响的组织的人类或鼠类cDNA文库扩增。编码VH和VL结构域的DNA通过PCR与scFv连接子重组在一起并且克隆到噬粒载体中。载体电穿孔到大肠杆菌中并且大肠杆菌用辅助噬菌体感染。用于这些方法中的噬菌体典型地是丝状噬菌体，包括fd和M13，并且VH和VL结构域通常与噬菌体基因III或基因VIII重组融合。表达结合到特定抗原的抗原结合结构域的噬菌体可以用抗原，例如，使用标记的抗原或者结合或捕获到固体表面或珠粒的抗原，进行选择或鉴别。可以用于产生本文所述的抗体的噬菌体展示方法的实例包括BrinkmanU等人,1995《免疫学方法杂志》182:41-50；AmesRS等人,1995《免疫学方法杂志》184:177-186；KettleboroughCA等人,1994《欧洲免疫学杂志EurJImmunol》24:952-958；PersicL等人,1997《基因》187:9-18；BurtonDR与BarbasCF1994《免疫学进展AdvanImmunol》57:191-280；PCT申请第PCTGB91001134号；国际公开第WO9002809号、第WO9110737号、第WO9201047号、第WO9218619号、第WO9311236号、第WO9515982号、第WO9520401号和第WO9713844号；和美国专利第5,698,426号、第5,223,409号、第5,403,484号、第5,580,717号、第5,427,908号、第5,750,753号、第5,821,047号、第5,571,698号、第5,427,908号、第5,516,637号、第5,780,225号、第5,658,727号、第5,733,743号和第5,969,108号中公开的那些，所述文献全部以全文引用的方式并入本文中。如以上参考文献中所描述，在噬菌体选择之后，来自噬菌体的抗体编码区可以分离并用于产生全抗体包括人类抗体，或任何其它所需抗原结合片段，并且在任何所需宿主包括哺乳动物细胞、昆虫细胞、植物细胞、酵母和细菌中表达，例如，如下文所描述。重组产生抗体片段如Fab、Fab'和Fab'2片段的技术也可以使用本领域中已知的方法来利用，如PCT公开第WO9222324号；MullinaxRL等人,1992《生物技术》126:864-9；SawaiH等人,1995《美国生殖免疫学杂志AmJReprodImmunol》34:26-34；和BetterM等人,1988《科学》240:1041-1043中公开的那些方法，所述文献全部以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，为了产生全抗体，包括VH或VL核苷酸序列、限制位点和保护限制位点的侧翼序列的PCR引物可以用于从模板例如，scFv克隆扩增VH或VL序列。利用本领域技术人员已知的克隆技术，PCR扩增的VH结构域可以克隆到表达VH恒定区的载体中，并且PCR扩增的VL结构域可以克隆到表达VL恒定区例如，人类κ或λ恒定区的载体中。VH和VL结构域也可以克隆到表达必需恒定区的一个载体中。重链转换载体和轻链转换载体然后使用本领域技术人员已知的技术共转染到细胞系中以产生表达全长抗体例如，IgG的稳定或瞬时细胞系。嵌合抗体是抗体的不同部分来源于不同免疫球蛋白分子的分子。举例来说，嵌合抗体可以含有与人类抗体的恒定区融合的小鼠或大鼠单克隆抗体的可变区。产生嵌合抗体的方法是本领域中已知的。参见例如，MorrisonSL1985《科学》229:1202-7；OiVT与MorrisonSL1986《生物技术》4:214-221；GilliesSD等人,1989《免疫学方法杂志》125:191-202；和美国专利第5,807,715号、第4,816,567号、第4,816,397号和第6,331,415号，其全部以全文引用的方式并入本文中。人源化抗体能够结合到预定抗原并且包含基本上具有人类免疫球蛋白的氨基酸序列的框架区和基本上具有非人类免疫球蛋白例如，鼠类免疫球蛋白的氨基酸序列的CDR。在特定实施例中，人源化抗体还包含免疫球蛋白恒定区Fc的至少一部分，典型地人类免疫球蛋白的恒定区的一部分。抗体还可以包括重链的CH1、铰链、CH2、CH3和CH4区。人源化抗体可以选自免疫球蛋白的任何类别，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE，和任何同型，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。人源化抗体可以使用本领域中已知的多种技术产生，包括但不限于CDR-移植欧洲专利第EP239400号；国际公开第WO9109967号；和美国专利第5,225,539号、第5,530,101号和第5,585,089号、镶嵌veneering或表面重塑resurfacing欧洲专利第EP592106号和第EP519596号；PadlanEA1991《分子免疫学》2845:489-498；StudnickaGM等人,1994《蛋白质工程ProtEngineering》76:805-814；和RoguskaMA等人,1994PNAS91:969-973、链改组美国专利第5,565,332号和例如，美国专利第6,407,213号、美国专利第5,766,886号、国际公开第WO9317105号；TanP等人,2002《免疫学杂志》169:1119-25；CaldasC等人,2000《蛋白质工程》135:353-60；MoreaV等人,2000《方法》203:267-79；BacaM等人,1997《生物化学杂志》27216:10678-84；RoguskaMA等人,1996《蛋白质工程》910:895904；CoutoJR等人,1995《癌症研究》.5523增刊:5973s-5977s；CoutoJR等人,1995《癌症研究》558:1717-22；SandhuJS1994《基因》1502:409-10；和PedersenJT等人,1994《分子生物学杂志》2353:959-73中公开的技术，所述文献全部以全文引用的方式并入本文中。还参见美国申请公开第US20050042664A1号2005年2月24日，其以全文引用的方式并入本文中。产生多特异性抗体例如，双特异性抗体的方法已经被描述，参见例如，美国专利第7,951,917号、第7,183,076号、第8,227,577号、第5,837,242号、第5,989,830号、第5,869,620号、第6,132,992号和第8,586,713号，所述文献全部以全文引用的方式并入本文中。单结构域抗体，例如缺乏轻链的抗体，可以通过本领域中熟知的方法产生。参见RiechmannL与MuyldermansS1999《免疫学杂志》231:25-38；NuttallSD等人,2000《当今药物生物技术CurrPharmBiotechnol》13:253-263；MuyldermansS,2001《生物技术杂志JBiotechnol》744:277-302；美国专利第6,005,079号；和国际公开第WO9404678号、第WO9425591号和第WO0144301号，其全部以全文引用的方式并入本文中。此外，特异性结合到CTLA-4抗原的抗体又可以用于使用本领域技术人员熟知的技术产生“模拟”抗原的抗独特型抗体。参见例如，GreenspanNS与BonaCA1989FASEBJ75:437-444；和NissinoffA1991《免疫学杂志》1478:2429-2438，其以全文引用的方式并入本文中。在特定实施例中，与本文所述的抗CTLA-4抗体结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的相同表位的本文所述的抗体是人类抗体或其抗原结合片段。在特定实施例中，竞争性阻断例如，以剂量依赖性方式任何一种本文所述的抗体结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的本文所述的抗体是人类抗体或其抗原结合片段。人类抗体可以使用本领域中已知的任何方法产生。举例来说，可以使用不能表达功能性内源免疫球蛋白但可以表达人类免疫球蛋白基因的转基因小鼠。具体来说，人类重链和轻链免疫球蛋白基因复合物可以随机地或通过同源重组引入小鼠胚胎干细胞中。或者，除人类重链和轻链基因之外，人类可变区、恒定区和多变区可以引入小鼠胚胎干细胞中。小鼠重链和轻链免疫球蛋白基因可以通过同源重组单独或与人类免疫球蛋白基因座的引入同时地显现为非功能性。具体来说，JH区的纯合缺失阻止内源抗体产生。修饰的胚胎干细胞被扩增并微注射到囊胚中以产生嵌合小鼠。嵌合小鼠然后可以繁殖以产生表达人类抗体的纯合后代。转基因小鼠用所选抗原，例如，抗原例如，CTLA-4的全部或一部分，以正常方式进行免疫。针对抗原的单克隆抗体可以使用常规杂交瘤技术从免疫的转基因小鼠获得。转基因小鼠携带的人类免疫球蛋白转基因在B细胞分化期间重排，并且随后经历类别转换和体细胞突变。因此，使用此类技术，有可能产生治疗上有用的IgG、IgA、IgM和IgE抗体。关于用于产生人类抗体的这种技术的综述，参见LonbergN与HuszarD1995《国际免疫学评论IntRevImmunol》13:65-93，所述文献以全文引用的方式并入本文中。关于用于产生人类抗体和人类单克隆抗体的这种技术和用于产生此类抗体的方案的详细论述，参见例如，国际公开第WO9824893号、第WO9634096号和第WO9633735号；以及美国专利第5,413,923号、第5,625,126号、第5,633,425号、第5,569,825号、第5,661,016号、第5,545,806号、第5,814,318号和第5,939,598号。能够产生人类抗体的小鼠的实例包括XenomouseTM安根尼克斯公司；美国专利第6,075,181号和的6,150,184号、HuAb-MouseTMMederex,Inc.GenPharm；美国专利第5,545,806号和第5,569,825号、TransChromoMouseTM麒麟Kirin和KMMouseTMMedarex麒麟，其全部以全文引用的方式并入本文中。特异性结合到CTLA-4例如，人类CTLA-4的人类抗体可以通过本领域中已知的多种方法产生，包括使用来源于人类免疫球蛋白序列的抗体文库的上述噬菌体展示方法。还参见美国专利第4,444,887号、第4,716,111号和第5,885,793号；以及国际公开第WO9846645号、第WO9850433号、第WO9824893号、第WO9816654号、第WO9634096号、第WO9633735号和第WO9110741号，其全部以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，人类抗体可以使用小鼠-人类杂交瘤产生。举例来说，用埃-巴二氏病毒EBV转化的人类外周血淋巴细胞可以与小鼠骨髓瘤细胞融合以产生分泌人类单克隆抗体的小鼠-人类杂交瘤，并且这些小鼠-人类杂交瘤可以进行筛选以确定分泌特异性结合到靶抗原例如，CTLA-4例如，人类CTLA-4的人类单克隆抗体的小鼠-人类杂交瘤。此类方法是已知的并且描述于本领域中，参见例如，ShinmotoH等人,2004《细胞工程技术Cytotechnology》46:19-23；NaganawaY等人,2005《人类抗体HumanAntibodies》14:27-31，所述文献以全文引用的方式并入本文中。1.6试剂盒还提供了试剂盒，其包含一种或多种本文所述的抗体或其药物组合物或缀合物。在一特定实施例中，本文提供了一种药物包装或试剂盒，其包含填充有本文所述的药物组合物的一种或多种成分如一种或多种本文所提供的抗体或其抗原结合片段的一个或多个容器。在一些实施例中，试剂盒含有本文所述的药物组合物和任何预防剂或治疗剂，如本文所述的那些。在某些实施例中，试剂盒可以含有T细胞丝裂原，如植物血凝素phytohaemagglutinin，PHA和或乙酸肉豆蔻酸佛波醇酯phorbolmyristateacetate，PMA，或者TCR复合物刺激抗体，如抗CD3抗体和抗CD28抗体。任选地与此类容器结合的可以是管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通告，所述通告反映了所述机构对于制造、使用和销售用于人类施用的批准。还提供了可以用于以上方法的试剂盒。在一个实施例中，试剂盒在一个或多个容器中包含本文所述的抗体，优选纯化的抗体。在一特定实施例中，本文所述的试剂盒含有作为对照的基本上分离的CTLA-4抗原例如，人类CTLA-4。在另一特定实施例中，本文所述的试剂盒进一步包含不与CTLA-4抗原反应的对照抗体。在另一特定实施例中，本文所述的试剂盒含有用于检测抗体与CTLA-4抗原的结合的一个或多个元件例如，抗体可以缀合到可检测的底物，如荧光化合物、酶底物、放射性化合物或发光化合物，或者识别第一抗体的第二抗体可以缀合到可检测的底物。在特定实施例中，本文所提供的试剂盒可以包括重组产生的或化学合成的CTLA-4抗原。试剂盒中提供的CTLA-4抗原也可以附接于固体载体。在一更特定实施例中，上述试剂盒的检测手段包括上面附接有CTLA-4抗原的固体载体。此类试剂盒还可以包括非附接的报告子标记的抗人类抗体或抗小鼠大鼠抗体。在这个实施例中，抗体与CTLA-4抗原的结合可以通过所述报告子标记的抗体的结合来检测。在一个实施例中，本发明涉及一种本发明的试剂盒的用途，其用于体外分析和或检测生物样品中的人类CTLA-4。2.实例这一部分即，第2部分中的实例是以说明的方式提供的，而不是作为限制。2.1实例1：新颖抗CTLA-4抗体的表征这个实例描述了结合到人类CTLA-4的抗体的表征。具体来说，这个实例描述了特异性结合到人类CTLA-4并且抑制CTLA-4功能的抗体的表征。这些抗体的可变区的序列信息提供于表4中。所有抗体都表示为IgG1抗体并且在下文描述的分析法中分析。2.1.1抗CTLA-4抗体与表达CTLA-4的细胞的结合经工程改造以组成性表达人类CTLA-4的Jurkat细胞普洛麦格Promega用于分析抗CTLA-4抗体的结合。简单来说，将细胞在4℃下在96孔板中使用2μgml抗体以5×105个细胞孔染色30分钟。将细胞洗涤两次并且在4℃下与抗人类IgG二级抗体赛默科技ThermoScientific，目录号31529一起孵育20分钟。将细胞洗涤并且悬浮于50μl的在PBS中制备的2％多聚甲醛阿法埃莎AlfaAesar，目录号43368中。用BDFACSCantoII收集数据。如图1A-1G中所示，所有测试的抗CTLA-4抗体都结合到表达CTLA-4的细胞。2.1.2在葡萄球菌肠毒素ASEA刺激之后人类PBMC上抗CTLA-4抗体的作用在葡萄球菌肠毒素ASEA刺激之后评估初级人类PBMC上抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1的功能活性。简单来说，将冷冻保存的PBMC在37℃和5％CO2下用100ngmlSEA超抗原ToxinTechnologies，目录号at101red在不存在或存在10μgml抗CTLA-4抗体或同型对照抗体IgG1下刺激5天。通过AlphaLISA珀金埃尔默PerkinElmer，目录号AL221F分析培养物上清液中的IL-2浓度。抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1增加经SEA超抗原刺激的人类PBMC中的IL-2产生图2。2.1.3IL-2-荧光素酶报告子细胞系上抗CTLA-4抗体的作用随后，使用IL-2-荧光素酶报告子分析法进一步分析抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1的功能活性。简单来说，将内源性表达CD3和CD28的人类T细胞系Jurkat工程改造以组成性表达细胞表面CTLA-4并且通过IL-2启动子驱动荧光素酶报告基因。将Jurkat报告子细胞系与内源性表达CD80和CD86并且经工程改造以表达专用T细胞活化剂普洛麦格的抗原呈递细胞系Raji共培养。T细胞受体TCR触发信号1由T细胞活化剂实现；并且共刺激信号传导信号2以反式由Raji细胞上表达的CD80和CD86提供。JurkatT细胞系中的TCR信号传导触发IL-2表达，导致荧光素酶产生T细胞活化的替代标志物。共培养这两种细胞系导致抑制性共受体CTLA-4表达于Jurkat细胞上与其天然配体CD80和CD86表达于Raji细胞上的接合，抑制T细胞活化，由荧光素酶表达的缺乏展现。这一抑制在添加增加浓度的抗CTLA-4阻断抗体后减轻。使用Bio-GloTM试剂定量荧光素酶表达，并且所得数据用于确定倍数反应值AGEN1884.H3IgG1与同型对照抗体IgG1相比的倍数增加。如图3中所示，在这个IL-2-荧光素酶报告子分析法中，抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1剂量依赖性地减轻CTLA-4介导的T细胞抑制。2.1.4Fcγ受体IIIA报告子细胞系上抗CTLA-4抗体的作用使用表达Fcγ受体IIIAFcγRIIIA的报告子细胞系普洛麦格评估抗CTLA-4抗体经由活化Fcγ受体共接合CTLA-4和信号的能力。简单来说，将Jurkat细胞工程改造以组成性表达细胞表面上的人类CTLA-4。将这些靶细胞与经工程改造以表达驱动萤火虫荧光素酶表达的NFAT反应元件RE上游的FcγRIIIAV158变异体的效应细胞系Jurkat共培养。添加滴定剂量的AGEN1884.H3IgG1或同型对照抗体IgG1到共培养物并且在37℃下孵育过夜。AGEN1884.H3由靶细胞系通过Fab区结合到CTLA-4和效应细胞系通过Fc区结合到FcγRIIIA的同时接合触发NFATRE报告基因活化和荧光素酶表达。第二天，添加Bio-Glo试剂普洛麦格到共培养物，通过EnVison多模板读取器MultimodePlateReader珀金埃尔默测量发光，并且记录相对光单位RLU以计算倍数反应值AGEN1884.H3IgG1与同型对照抗体IgG1相比的倍数增加。当结合到表达细胞表面上的人类CTLA-4的靶细胞时，IgG1抗体AGEN1884.H3活化效应细胞中的FcγRIIIA信号传导图4。2.2实例2：具有不同Fc区的抗CTLA-4抗体的表征这个实例分析了FcFc受体相互作用对抗CTLA-4抗体的功能活性的影响。AGEN1884.H3表示为IgG1Fc区包含S239DI332E、S239DA330LI332E或L235VF243LR292PY300LP396L突变的抗体，根据EU编号系统编号，并且在下文描述的功能分析法中进行测试。抗体AGEN1884.H3IgG1S239DI332E包括包含氨基酸序列SEQIDNO:24的重链和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。抗体AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E包括包含氨基酸序列SEQIDNO:25的重链和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。抗体AGEN1884.H3IgG1L235VF243LR292PY300LP396L包括包含氨基酸序列SEQIDNO:26的重链和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。为了比较，AGEN1884还表示为野生型IgG1抗体、包含S239DI332E或S239DA330LI332E突变根据EU编号系统编号的IgG1抗体、或无岩藻糖基化的IgG1抗体，并且在一些功能分析法中进行测试。2.2.1抗CTLA-4抗体与表达CTLA-4的细胞的结合与上文所描述类似地表征抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1S239DI332E、AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E和AGEN1884.H3IgG1L235VF243LR292PY300LP396L与表达CTLA-4的细胞的结合。简单来说，将经工程改造以表达人类CTLA-4的Jurkat细胞普洛麦格首先用5μgml抗CTLA-4抗体或同型对照抗体染色，并且然后用抗人类IgG二级抗体赛默科技，目录号31529染色。使用BDFACSCantoII分析细胞。如图5A-5D中所示，具有不同Fc区的AGEN1884.H3抗体都结合到表达人类CTLA-4的细胞。2.2.2抗CTLA-4抗体对配体与人类CTLA-4的结合的作用在这个实例中，测试Fc变异抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1-S239DA330EI332E阻断人类CTLA-4与其配体CD80和CD86之间的结合的能力。简单来说，使重组CD80-Fc和CD86-Fc蛋白缀合到荧光染料AlexaFluor647英杰Invitrogen，A20186。将Jurkat细胞用trCTLA4截短的胞内结构域在EF1α启动子的控制下转导，如Nakaseko等人《实验医学杂志》.1999年9月20日；1906:765-774中所描述，因此产生组成性表达细胞表面上的人类CTLA-4的细胞系。将表达CTLA-4的细胞与剂量滴定的抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1-S239DA330EI332E、参考抗CTLA-4抗体或同型对照抗体IgG1一起孵育。然后将细胞用荧光标记的CD80-Fc或CD86-Fc蛋白染色。在染色之后，使用LSRFortessa流式细胞仪BDBiosciences分析荧光。使用FACSDIVA和WEHIWeasel软件的组合分析FACS图。使用GraphpadPrism软件绘制值。如图6A中所示，AGEN1884.H3IgG1-S239DA330EI332E和参考抗CTLA-4抗体各自以剂量依赖性方式阻断人类CTLA-4与CD80之间的结合，而同型对照抗体IgG1不具有作用。如图6B中所示，AGEN1884.H3IgG1-S239DA330EI332E和参考抗CTLA-4抗体各自还以剂量依赖性方式阻断人类CTLA-4与CD86之间的结合，而同型对照抗体IgG1不具有作用。这些数据显示，AGEN1884.H3IgG1-S239DA330EI332E充当CTLA-4的配体阻断抗体。2.2.3在葡萄球菌肠毒素ASEA刺激之后人类PBMC上抗CTLA-4抗体的作用在这个实例中，使用上文所描述的SEA刺激分析法分析Fc区对抗CTLA-4抗体的功能活性的影响。简单来说，将人类PBMC在体外与100ngmlSEA肽ToxinTechnologies，目录号at101red一起在不存在或存在具有不同Fc区的抗CTLA-4抗体或同型对照抗体下培养。五天后，使用AlphaLISA珀金埃尔默，目录号AL221F测量培养物上清液中的IL-2T细胞活化的标志物浓度。如图7A中所示，在IgG1Fc区中含有突变的三种AGEN1884.H3抗体其全部增强与FcγRIIIA的结合比具有野生型IgG1Fc区的AGEN1884.H3刺激更多IL-2分泌。在类似研究中，在SEA刺激分析法中测试具有不同Fc区的AGEN1884.H3或AGEN1884抗体。在IgG1Fc区中引入S239DI332E、S239DA330LI332E或L235VF243LR292PY300LP396L取代显著地增强AGEN1884.H3的功能活性图7B。类似地，与具有野生型IgG1Fc区的AGEN1884相比，AGEN1884IgG1S239DI332E、AGEN1884IgG1S239DA330LI332E和无岩藻糖基化的AGEN1884IgG1以实质性更低浓度增强IL-2产生图7C。2.2.4抗CTLA-4抗体对ZAP70磷酸化的作用在这个实例中，使用一分析法分析在T细胞-抗原呈递细胞APC突触中Fc区对抗CTLA-4抗体的功能活性的影响，所述分析法测量蛋白质酪氨酸激酶ZAP70的磷酸化程度，所述激酶在TCR接合之后募集到TCR，其中所述激酶变得磷酸化并且促进下游信号传导事件。简单来说，将人类PBMC与次优浓度的SEA肽和10μgmL同型对照抗体IgG1或抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1、AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或AGEN1884.H3IgG1N297A一起孵育。然后将细胞在37℃下孵育0预、1、5、10、30或60分钟。在孵育结束时，将细胞用补充有磷酸酶蛋白酶抑制剂混合物细胞信号传导技术CellSignalingTechnologies的冷1×RIPA缓冲液裂解。在上清液澄清之后，使用二辛可宁酸BCA分析皮尔斯生物技术PierceBiotechnology定量蛋白质浓度。将细胞裂解物20μg泳道在经稀释的BoltLDS样品缓冲液中制备，并且在70℃下加热10分钟，随后装载到4-12％BoltBisTris凝胶Novex上。将蛋白质在1×BoltMOPS-缓冲液赛默飞世尔ThermoFisher中分离，并且然后印迹到PVDF膜上。在用5％牛血清白蛋白BSA，1小时阻断之后，将样品在4℃下在阻断缓冲液中与初级抗人类兔磷酸化-ZAP70Tyr493SykTyr526抗体细胞信号传导技术一起孵育过夜。用山羊抗兔二级HRP-缀合物探测膜并且用SignalFireECL试剂细胞信号传导技术使其显像。使用Chemidoc成像系统伯乐BioRad采集图像。作为对照，在用RestoreTMPLUS蛋白质印迹膜再生液WesternBlotStrippingBuffer进行膜再生membranestripping之后评估总ZAP70蛋白。使用ImageJWayneRasband；国家心理健康研究所NationalInstituteofMentalHealth，美国马里兰州贝塞斯达Bethesda,MD,USA对针对总ZAP70标准化的磷酸化-ZAP70执行密度计分析，并且将其表示为相对于孵育1分钟的同型对照处理样品的倍数变化。如图8A-8B中所示，在同型对照抗体样品中，ZAP70磷酸化在刺激之后十分钟内短暂增加并且在15分钟之后无可检测水平地快速减弱。相比之下，添加抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1或AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E将可检测ZAP70活化延长到30分钟，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E情况下观察到最明显的活性和相对丰度。2.2.5鼠类抗CTLA-4抗体对小鼠模型中的肿瘤生长和肿瘤内调节T细胞耗竭的作用在这个实例中，使用结肠癌小鼠模型携带CT26肿瘤的小鼠分析Fc区对抗CTLA-4抗体的抗肿瘤和肿瘤内调节T细胞Treg耗竭活性的影响。简单来说，将5×104个CT26肿瘤细胞悬浮于100mlPBS中并且皮下注射到6-8周大的雌性BALBcJ小鼠杰克逊实验室JacksonLaboratories中。在移植到50-80mm3的肿瘤体积之后，将小鼠用单一100μg剂量的鼠类抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a、抗CTLA-4抗体9D9的Fc-静止变异体mIgG2a-N297A、抗CTLA-4抗体9D9的Fc变异体mIgG2a-S239DA330LI332E或同型对照抗体mIgG2a处理。所测试鼠类抗体的氨基酸序列展示于表7中。表7.鼠类抗CTLA-4抗体的氨基酸序列在第一实验中，然后两周一次测量经抗体处理的小鼠的肿瘤生长。如图9A中所示，抗CTLA-4抗体9D9的Fc变异体展示为mIgG2a-S239DA330LI332E在所有携带CT26肿瘤的小鼠八个测试小鼠当中的八个中诱导完全消退。相比之下，抗体9D9的其它变异体未能引发相同功效：抗体9D9mIgG2a本身在九个测试小鼠当中的三个中诱导完全消退，并且抗体9D9的Fc-静止变异体mIgG2a-N297A在九个测试小鼠中的任一个中都未能诱导消退。在第二实验中，如上文所描述处理携带CT26肿瘤的小鼠，并且然后在处理后0、24、72或240小时将其处死以便收集肿瘤组织、肿瘤引流淋巴结和脾脏。通过流式细胞术评估所收集组织的FoxP3+Treg扩增。通过机械解离随后过滤70μM细胞过滤器获得单细胞悬浮液。为了降低非特异性结合，将细胞在环境温度下在FACS缓冲液PBS，2mMEDTA，0.5％BSA，pH7.2中与FcγR阻断抗体Biolegend一起孵育15分钟。然后将样品在FACS缓冲液中洗涤两次并且在4℃下针对一谱系组的CD3、CD4、CD8和CD25以及可固定活死标志物染色30分钟。在Treg描绘中，然后将样品洗涤两次，固定，渗透，并且然后在4℃下与抗FoxP3抗体FJK-16s一起孵育30分钟。使用LSRFortessa流式细胞仪BDBiosciences分析样品。使用FACSDIVA和WEHIWeasel软件的组合分析FACS图。如图9B中所示，与同型对照抗体相比，抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a和Fc变异抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a-S239DA330LI332E各自减少肿瘤内FoxP3+Treg的量，Fc变异抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a-S239DA330LI332E最显著地减少肿瘤内FoxP3+Treg的量。相对于同型对照抗体，抗CTLA-4抗体9D9的Fc-静止变异体mIgG2a-N297A不实质性减少肿瘤内FoxP3+Treg的量。没有一个处理组展示肿瘤内CD45+白细胞或CD4+非Treg的量的实质性变化。Fc变异抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a-S239DA330LI332E诱导肿瘤内CD8Treg比率随时间推移的最大增加，随后是抗体9D9mIgG2a，并且然后是Fc静止变异抗体9D9mIgG2a-N297A和同型对照抗体mIgG2a。如图9C中所示，与同型对照抗体相比，抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a、Fc变异抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a-S239DA330LI332E和抗CTLA-4抗体9D9的Fc-静止变异体mIgG2a-N297A对肿瘤引流淋巴结TDLNFoxP3+Treg的量不具有实质性作用。类似地，如图9D中所示，与同型对照抗体相比，抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a、Fc变异抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a-S239DA330LI332E和抗CTLA-4抗体9D9的Fc-静止变异体mIgG2a-N297A对脾脏FoxP3+Treg的量不具有实质性作用。2.2.6鼠类抗CTLA-4抗体与肿瘤疫苗组合对肿瘤生长的作用在这个实例中，在HPV+TC-1同基因肿瘤小鼠模型中测试鼠类抗CTLA-4抗体和HPV肿瘤疫苗的组合对肿瘤生长的作用。通过共转化初级肺上皮细胞C57BL6与c-Ha-ras和HPV-16E6E7致癌基因发育TC-1细胞系，如Lin等人1996,《癌症研究》.561:21-26中所描述。在肿瘤植入中，将2×105个TC-1细胞皮下注射到6-8周大的雌性C57BL6小鼠杰克逊实验室中。在肿瘤植入后5天、10天和15天中的每一天，向小鼠施用100μg抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a、Fc变异抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a-S239DA330LI332E或同型对照抗体mIgG2a与一剂量的HPV疫苗HPV+肿瘤，病毒抗原E6E7的组合或无额外处理。每个剂量的HPV疫苗含有与HPV池肽1.2nM复合的30μgHSP蛋白0.4nM并且补充有10μgQS-21佐剂。在处理之后，两周一次评估小鼠的肿瘤生长并且当肿瘤达到2000mm3时或在溃烂时将小鼠处死。如图10中所示，抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a和Fc变异抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a-S239DA330LI332E的抗肿瘤功效当与HPV肿瘤疫苗组合施用时各自显示出改进。Fc变异抗CTLA-4抗体mIgG2a-S239DA330LI332E的这种作用更大。具体来说，相对于当抗体作为单一药剂施用时，Fc变异抗CTLA-4抗体9D9mIgG2a-S239DA330LI332E当与HPV肿瘤疫苗组合时诱导TC-1肿瘤生长的明显额外减少。肿瘤生长的这种额外减少大于抗体9D9mIgG2a或同型对照抗体mIgG2a与HPV肿瘤疫苗的组合所观察到的减少。2.2.7扩增并且活化的T细胞群体的表征在这个实例中，表征扩增并且活化的T细胞群体的基因表达和CpG甲基化。简单来说，将天然CD4+CD25+FOXP3+调节T细胞或CD4+CD25+-FOXP3-非调节T细胞从健康人类供体的外周血液分离，扩增，并且活化。然后通过流式细胞术表征T细胞的FOXP3和CTLA-4表达，并且通过检查FOXP3和CTLA4基因座内的CpG区处的DNACpG甲基化评估其谱系稳定性。如本领域中已知，这些CpG位点处的低甲基化可以用于准确地描绘效应对比调节T细胞谱系Waight等人,2015,《免疫学杂志》1943:878-882。将PBMC经由Ficoll梯度从健康供体白细胞层ResearchBloodComponents,LLC分离，并且然后使用磁珠分离MACS，美天旎Miltenyi富集效应T细胞Teff或天然调节T细胞Treg。将富集的Teff或Treg在37℃和5％CO2下在补充有10％热失活FBS的RPMI培养基中用CD3-CD28微珠1:1珠粒:细胞比率；英杰和重组人类IL-2活化七天。在刺激之后，经由流式细胞术评估细胞的FOXP3和CTLA-4表达。为了降低非特异性结合，将细胞在环境温度下在FACS缓冲液PBS，2mMEDTA，0.5％BSA，pH7.2中与FcγR阻断抗体Biolegend一起预孵育15分钟。然后将样品在FACS缓冲液中洗涤两次并且在4℃下用一谱系组的CD3、CD4、CD8和CD25以及可固定细胞死亡标志物染色30分钟。为了评估膜CTLA-4表达，在37℃下执行CTLA-4染色。在细胞内FOXP3和CTLA-4染色中，将样品洗涤两次，固定，渗透，并且然后在4℃下分别与抗FOXP3抗体PCH101和抗CTLA-4抗体BNI3一起孵育30分钟。然后将样品洗涤两次并且使用LSRFortessa流式细胞仪BDBiosciences分析。使用FACSDIVA和WEHIWeasel软件的组合分析FACS图。在CpG甲基化分析中，将总DNA从约1×105个原初CD4+T细胞、活化的Teff或活化的Treg分离，并且进行焦磷酸测序。如图11A中所示，在活化的Treg上检测到高水平的FOXP3表达，以及高水平的细胞内和膜CTLA-4表达。相比之下，相对于活化的Treg，活化的Teff展示降低水平的FOXP3、细胞内CTLA-4和膜CTLA-4。具体来说，与活化的Treg相比，观察到活化的Teff的实质性更低膜CTLA-4表达。图11B进一步显示，与来自同一供体的原初和活化的Teff相比，活化的Treg还展现低甲基化的FOXP3和CTLA4CpG区。2.2.8抗CTLA-4抗体对表达CTLA-4的人类T细胞的抗体依赖性细胞毒性的作用在这个实例中，使用凋亡蛋白酶37活化的高含量显微术定量ADCC活性来评估抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1或其Fc变异体对表达人类CTLA-4的T细胞的抗体依赖性细胞毒性ADCC的作用。简单来说，将表达CTLA-4的靶细胞在用10μgml抗CTLA-4抗体或其Fc变异体调理之后与表达FcγRIIIA的NK-92细胞共培养，如下文所描述。在第一实验中，经工程改造以组成性表达细胞表面人类CTLA-4的Jurkat细胞用作靶细胞。表达CTLA-4的Jurkat细胞通过将Jurkat细胞系用trCTLA4胞内结构域去除的在EF1α启动子的控制下转导而产生，如Nakaseko等人1999,《实验医学杂志》1906:765-774中所描述。在第二实验中，初级人类活化的效应和调节T细胞用作靶细胞。将表达CTLA-4的靶细胞和表达FcγRIIIA-158V的NK-92细胞使用红色和蓝色活细胞示踪剂赛默飞世尔差异染色并且以1:1细胞比率1.5×103个细胞孔，在384孔板中共培养。将样品用10μgml的AGEN1884.H3IgG1、AGEN1884.H3IgG1N297A、AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E、AGEN1884.H3IgG1S267EL328F、无岩藻糖基化的AGEN1884.H3IgG1或同型对照抗体IgG1处理。然后通过凋亡蛋白酶37底物的活共焦成像评估样品的细胞凋亡随时间推移的诱导，所述底物在由活化的凋亡蛋白酶裂解之后发荧光。持续六小时每20分钟获取样品图像。在每种情况下以凋亡细胞的数目相对于总细胞计数的形式测量ADCC活性百分比。如图12A中所示，相对于AGEN1884.H3IgG1N297A变异体、AGEN1884.H3IgG1S267EL328F变异体和同型对照抗体IgG1，Fc变异AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E抗体、无岩藻糖基化的AGEN1884.H3抗体和AGEN1884.H3IgG1抗体各自在经工程改造以表达细胞表面CTLA-4的Jurkat细胞中诱导实质性更大ADCC活性。与AGEN1884.H3IgG1抗体相比，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332EFc变异抗体和无岩藻糖基化的AGEN1884.H3抗体诱导ADCC活性的更大增加。如图12B中所示，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332EFc变异抗体在初级人类活化的效应T细胞左图和初级人类活化的调节T细胞右图中都诱导最高水平的ADCC，随后是无岩藻糖基化的AGEN1884.H3抗体。与对照相比，AGEN1884.H3IgG1抗体也诱导略高水平的ADCC。其余的测试抗体在效应或调节T细胞中诱导极少ADCC活性到不诱导ADCC活性。值得注意地，AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332EFc变异抗体和无岩藻糖基化的AGEN1884.H3抗体各自在调节T细胞中与效应T细胞相比诱导实质性更大ADCC。2.2.9抗CTLA-4抗体与抗PD-1抗体组合对T细胞功能的作用在这个实例中，检查抗CTLA-4抗体与抗PD-1抗体组合对初级人类T细胞功能的作用。简单来说，将PBMC经由Ficoll梯度从两个人类供体的健康供体白细胞层ResearchBloodComponents,LLC分离。对从每个供体收集的PBMC执行这个实验两次，每供体总共有两个重复。对于每个重复，将分离的PBMC在刺激培养条件下与剂量滴定的抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1、Fc变异抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E或同型对照抗体IgG1与固定剂量5μgml的参考抗PD-1拮抗剂抗体或同型对照抗体IgG4的组合一起孵育四天。刺激培养条件定义为在37℃和5％CO2下细胞悬浮于补充有100ngmlSEA超抗原西格玛-奥德里奇Sigma-Aldrich、10％热失活FBS的RPMI培养基中。在孵育之后，使用AlphaLISA免疫分析法珀金-埃尔默分析无细胞上清液的IL-2产生。使用多标记板读取器珀金-埃尔默收集数据，并且使用IL-2标准曲线确定IL-2的浓度。使用GraphpadPrism软件内插并且绘制值。如图13A-13D中所示，相对于同型对照或单独的参考抗PD-1抗体，抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1和Fc变异抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E各自诱导增加的IL-2产生。当AGEN1884.H3或AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E与参考抗PD-1抗体组合时，IL-2产生进一步增加。无论施用同型对照抗体还是与抗PD-1参考抗体组合，与AGEN1884.H3IgG1相比，Fc变异抗CTLA-4抗体AGEN1884.H3IgG1S239DA330LI332E都诱导IL-2产生的更大增加。这个作用在第一供体图13A和13B和第二供体图13C和13D的重复中一致。2.3实例3：抗CTLA-4抗体的表位定位AGEN1884的Fab片段AGEN1884-Fab与人类CTLA-4的胞外结构域的相互作用通过氢-氘交换HDX质谱法来研究。单独的或与AGEN1884-Fab组合的CTLA-4胞外结构域在pH7.4的磷酸盐缓冲盐水溶液中用十倍体积的氧化氘标记缓冲液稀释并在室温下孵育不同时间段0、60、300、1800和7200秒。通过添加一个体积的4M盐酸胍、0.85M三2-羧基乙基膦TCEP缓冲液淬灭氢的氘交换，并且最终pH是2.5。接着对样品进行柱上胃蛋白酶蛋白酶XIII型消化和LC-MS分析。以仅MS模式记录质谱。为了计算氘掺入，将既定肽的质谱在提取的离子色谱峰上组合，并计算加权平均mz。从天然肽的质量0分钟到加权平均质量的质量增加对应于氘掺入水平。绘制所有肽在交换时间内的氘累积曲线进行进一步分析，并用HDExaminer软件比较。大多数CTLA-4肽在存在和不存在抗人类CTLA-4Fab的情况下显示相同或相似的氘水平。然而，发现几个肽区段在Fab结合后具有显著减少的氘掺入。本段中的所有残基都根据SEQIDNO:33编号。当人类CTLA-4结合到Fab时，两个区，残基80-82QVT，SEQIDNO:39和残基135-149YPPPYYLGIGNGTQI，SEQIDNO:37，经历强氘保护。在残基140-141YL处观察到氘摄入的最强减少，因此这似乎是CTLA-4上AGEN1884的表位的主要特征。对AGEN1884强烈结合的人类和食蟹猕猴CTLA-4的序列数据未显示的检查揭露了上述两个区中除了在位置141的甲硫氨酸取代亮氨酸外几乎完全的序列一致性图14A。相比之下，AGEN1884不在任何显著程度上结合到小鼠或大鼠CTLA-4数据未显示，所述小鼠或大鼠CTLA-4与人类CTLA-4在残基140-143YLGI，SEQIDNO:34的四个位置当中的三个位置处不同图14A。其它的选择性数据显示，AGEN1884以高特异性结合到人类和食蟹猕猴CTLA-4，并且不结合到其它相关的CD28家族成员，所述成员包括CD28、ICOS、BTLA和PD-1数据未显示。这些相关蛋白质之间的序列比较显示，非CTLA-4蛋白在残基140-143YLGI，SEQIDNO:34处都不同图14B，进一步支持这一表位对AGEN1884结合的重要性。***本发明的范围不限于本文所述的特定实施例。实际上，除了所描述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说将从前面的描述和附图中变得显而易见。希望此类修改属于所附权利要求书的范围内。本文引用的所有参考文献例如，公开或专利或专利申请以全文引用的方式并出于所有目的并入本文中，并入程度如同每个单独的参考文献例如，公开或专利或专利申请明确地并且单独地指示出于所有目的以全文引用的方式并入本文中那样。其它实施例在所附权利要求书内。

权利要求：1.一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区以及包含互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中：aCDRH1包含氨基酸序列SYSMNSEQIDNO:10；bCDRH2包含氨基酸序列SISSSSSYIYYAXSVKGSEQIDNO:18，其中X是E或D；cCDRH3包含氨基酸序列VGLXGPFDISEQIDNO:19，其中X是F或M；dCDRL1包含氨基酸序列RASQSVSRYLGSEQIDNO:15；eCDRL2包含氨基酸序列GASTRATSEQIDNO:16；并且fCDRL3包含氨基酸序列QQYGSSPWTSEQIDNO:17，并且其中所述抗体的所述CDRH1、CDRH2和CDRH3序列分别不是SEQIDNO:10、11和13。2.根据权利要求1所述的分离的抗体，其中CDRH2包含氨基酸序列SEQIDNO:12。3.根据权利要求1或2所述的分离的抗体，其中CDRH3包含氨基酸序列SEQIDNO:14。4.一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链可变区以及包含互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链可变区，其中CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3分别包含SEQIDNO:10、12、14、15、16和17中所述的氨基酸序列。5.根据权利要求1所述的分离的抗体，其中所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:20的重链可变区。6.根据权利要求1所述的分离的抗体，其中所述抗体包括包含与选自由SEQIDNO:2和4-8组成的群组的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％一致的氨基酸序列的重链可变区。7.根据权利要求6所述的分离的抗体，其中所述重链可变区包含选自由SEQIDNO:2和4-8组成的群组的氨基酸序列。8.根据权利要求7所述的分离的抗体，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQIDNO:8。9.根据前述权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包括包含与氨基酸序列SEQIDNO:9至少75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％一致的氨基酸序列的轻链可变区。10.根据权利要求9所述的分离的抗体，其中所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:9的轻链可变区。11.一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含选自由SEQIDNO:2-8组成的群组的氨基酸序列的重链可变区。12.根据权利要求11所述的分离的抗体，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQIDNO:8。13.根据权利要求12所述的分离的抗体，其中所述抗体包括包含选自由SEQIDNO:23-26组成的群组的氨基酸序列的重链。14.一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区和所述轻链可变区分别包含SEQIDNO:2和9；3和9；4和9；5和9；6和9；7和9；或8和9中所述的氨基酸序列。15.根据权利要求14所述的分离的抗体，其中所述重链可变区和所述轻链可变区分别包含SEQIDNO:8和9中所述的氨基酸序列。16.一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包含具有来源于人类IGHV3-21胚系序列的氨基酸序列的重链可变区，其中所述重链可变区包含SEQIDNO:14中所述的氨基酸序列。17.根据权利要求16所述的分离的抗体，其中所述抗体包含具有来源于人类IGKV3-20胚系序列的氨基酸序列的轻链可变区。18.一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:23的重链和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。19.一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:24的重链和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。20.一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:25的重链和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。21.一种特异性结合到人类CTLA-4的分离的抗体，所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:26的重链和包含氨基酸序列SEQIDNO:27的轻链。22.根据权利要求1至12或14至17中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含选自由人类IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2组成的群组的重链恒定区。23.根据权利要求1至12或14至17中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含IgG1重链恒定区。24.根据权利要求23所述的分离的抗体，其中所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:28的重链恒定区。25.根据权利要求23所述的分离的抗体，其中所述IgG1重链恒定区的氨基酸序列包含S239DI332E突变，根据EU编号系统编号。26.根据权利要求25所述的分离的抗体，其中所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:29的重链恒定区。27.根据权利要求23所述的分离的抗体，其中所述IgG1重链恒定区的氨基酸序列包含S239DA330LI332E突变，根据EU编号系统编号。28.根据权利要求27所述的分离的抗体，其中所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:30的重链恒定区。29.根据权利要求23所述的分离的抗体，其中所述IgG1重链恒定区的氨基酸序列包含L235VF243LR292PY300LP396L突变，根据EU编号系统编号。30.根据权利要求29所述的分离的抗体，其中所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:31的重链恒定区。31.根据权利要求23所述的分离的抗体，其中所述IgG1重链恒定区是无岩藻糖基化的IgG1。32.根据权利要求1至12或14至17中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含为野生型人类IgG重链恒定区的变异体的人类IgG重链恒定区，其中与所述野生型人类IgG重链恒定区结合到FcγRIIIA相比，所述变异的人类IgG重链恒定区以更高亲和力结合到FcγRIIIA。33.根据权利要求32所述的分离的抗体，其中所述变异的人类IgG重链恒定区是变异的人类IgG1重链恒定区。34.根据权利要求1至17或22至33中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含选自由人类Igκ和Igλ组成的群组的轻链恒定区。35.根据权利要求34所述的分离的抗体，其中所述抗体包含Igκ轻链恒定区。36.根据权利要求35所述的分离的抗体，其中所述抗体包括包含氨基酸序列SEQIDNO:32的轻链恒定区。37.根据前述权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体与包括包含氨基酸序列SEQIDNO:8的重链可变区和包含氨基酸序列SEQIDNO:9的轻链可变区的抗体结合到人类CTLA-4的相同表位。38.根据前述权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体结合到由选自由SEQIDNO:34-39组成的群组的氨基酸序列组成的位于人类CTLA-4的区内的表位。39.根据前述权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体是人类抗体。40.根据前述权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体是双特异性抗体。41.根据前述权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体对人类CTLA-4是拮抗的。42.根据前述权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体灭活、降低或抑制人类CTLA-4的活性。43.根据权利要求42所述的分离的抗体，其中所述抗体抑制人类CTLA-4与人类CD80或人类CD86的结合。44.根据权利要求42所述的分离的抗体，其中所述抗体诱导经葡萄球菌肠毒素ASEA刺激的外周血单核细胞PBMC的IL-2产生。45.根据前述权利要求中任一项所述的分离的抗体，其缀合到细胞毒性剂、细胞抑制剂、毒素、放射性核素或可检测标签。46.根据前述权利要求中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体的所述重链可变区和或所述轻链可变区的N末端氨基酸残基已经转化为焦谷氨酸。47.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂。48.一种分离的多核苷酸，其编码根据权利要求1至45中任一项所述的抗体的重链和或轻链。49.一种载体，其包含根据权利要求48所述的多核苷酸。50.一种重组宿主细胞，其包含根据权利要求48所述的多核苷酸或根据权利要求49所述的载体。51.一种产生特异性结合到人类CTLA-4的抗体的方法，所述方法包含培养根据权利要求50所述的宿主细胞以便表达所述多核苷酸并且产生所述抗体。52.一种增加受试者的响应于抗原的T细胞活化的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至47中任一项所述的抗体或药物组合物。53.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至47中任一项所述的抗体或药物组合物。54.根据权利要求53所述的方法，其中所述癌症是转移性或局部晚期肿瘤。55.根据权利要求53或54所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤。56.根据权利要求53至55中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性或局部晚期的不可切除性鳞状细胞癌、腺鳞癌或宫颈腺癌。57.根据权利要求53至56中任一项所述的方法，其中没有标准疗法可用于所述癌症。58.根据权利要求53至56中任一项所述的方法，其中所述癌症是标准疗法所难治愈的。59.根据权利要求53至56中任一项所述的方法，其中所述癌症在标准疗法之后复发。60.根据权利要求58或59所述的方法，其中所述标准疗法包含含铂化疗。61.根据权利要求60所述的方法，其中所述标准疗法包含含铂双重疗法platinum-containingdoublet。62.根据权利要求53至61中任一项所述的方法，其中所述癌症是HPV阳性。63.根据权利要求53至55中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌NSCLC。64.根据权利要求63所述的方法，其中所述癌症是转移性NSCLC。65.根据权利要求63或64所述的方法，其中所述NSCLC没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。66.根据权利要求63至65中任一项所述的方法，其中所述NSCLC没有EGFR敏化突变或ALK易位。67.根据权利要求63至66中任一项所述的方法，其中所述受试者先前不曾接受过针对所述NSCLC的全身性化疗治疗。68.根据权利要求53至55中任一项所述的方法，其中所述癌症是皮肤鳞状细胞癌cSCC。69.根据权利要求68所述的方法，其中所述癌症是IV期cSCC。70.根据权利要求69所述的方法，其中所述cSCC是根据第八版美国癌症联合委员会分期手册从组织学上或细胞学上来诊断。71.根据权利要求68至70中任一项所述的方法，其中所述cSCC不能用放疗治愈。72.根据权利要求53至71中任一项所述的方法，其中所述癌症的样品中展现可检测的PD-L1膜表达的肿瘤细胞的百分比是至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％。73.根据权利要求53至72中任一项所述的方法，其中所述抗体在所述癌症的诊断之后作为第一癌症疗法施用。74.根据权利要求53至73中任一项所述的方法，其中所述抗体在以下之后作为所述第一癌症疗法施用：a尽管先前用不同的癌症疗法治疗所述癌症但仍发生的肿瘤进展的诊断；或b不同癌症疗法的毒性的诊断，任选地其中所述抗体是向所述受试者施用的第二癌症疗法。75.根据权利要求52至75中任一项所述的方法，其中所述抗体或药物组合物静脉内施用。76.根据权利要求75所述的方法，其中所述抗体或药物组合物任选地以每两周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、6mgkg或10mgkg静脉内施用。77.根据权利要求75所述的方法，其中所述抗体或药物组合物任选地以每三周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、6mgkg或10mgkg静脉内施用。78.根据权利要求75所述的方法，其中所述抗体或药物组合物任选地以每四周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、6mgkg或10mgkg静脉内施用。79.根据权利要求75所述的方法，其中所述抗体或药物组合物任选地以每六周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、6mgkg或10mgkg静脉内施用。80.根据权利要求75所述的方法，其中所述抗体或药物组合物任选地以每十二周一次的时间间隔，以0.01mgkg、0.03mgkg、0.1mgkg、0.3mgkg、1mgkg、3mgkg、6mgkg或10mgkg静脉内施用。81.根据权利要求52至75中任一项所述的方法，其中所述抗体或药物组合物皮下施用。82.根据权利要求53至75中任一项所述的方法，其中所述抗体或药物组合物瘤内施用。83.根据权利要求82所述的方法，其中所述抗体或药物组合物任选地以每三周一次的时间间隔，以0.03mgkg、0.1mgkg或0.3mgkg瘤内施用。84.根据权利要求52至75中任一项所述的方法，其中所述抗体或药物组合物被递送到肿瘤引流淋巴结。85.根据权利要求81至84中任一项所述的方法，其中所述抗体是根据权利要求25至33中任一项所述的抗体。86.根据权利要求52至85中任一项所述的方法，其中所述抗体作为单一疗法施用。87.根据权利要求52至85中任一项所述的方法，其进一步包含向所述受试者施用一额外治疗剂。88.根据权利要求87所述的方法，其中所述额外治疗剂全身性地施用。89.根据权利要求87或88所述的方法，其中所述额外治疗剂是抗PD-1抗体，任选地其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗pembrolizumab或纳武单抗nivolumab。90.根据权利要求89所述的方法，其中所述额外治疗剂是每三周以200mg施用的派姆单抗。91.根据权利要求87或88所述的方法，其中所述受试者患有头颈部鳞状细胞癌，并且其中所述额外治疗剂是抗EGFR抗体，任选地其中所述抗EGFR抗体是西妥昔单抗cetuximab，任选地其中所述方法进一步包含向所述受试者施用化疗剂，任选地其中所述化疗剂全身性地施用，任选地其中所述化疗剂是吉西他滨gemcitabine。92.根据权利要求87或88所述的方法，其中所述受试者患有HER2+乳癌，并且其中所述额外治疗剂是抗HER2抗体，任选地其中所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗trastuzumab，任选地其中所述方法进一步包含向所述受试者施用化疗剂，任选地其中所述化疗剂全身性地施用，任选地其中所述化疗剂是吉西他滨。93.根据权利要求87或88所述的方法，其中所述额外治疗剂是化疗剂或检查点靶向剂。94.根据权利要求93所述的方法，其中所述检查点靶向剂选自由以下组成的群组：拮抗剂抗PD-1抗体、拮抗剂抗PD-L1抗体、拮抗剂抗PD-L2抗体、拮抗剂抗CTLA-4抗体、拮抗剂抗TIM-3抗体、拮抗剂抗LAG-3抗体、拮抗剂抗CEACAM1抗体、激动剂抗GITR抗体、激动剂抗OX40抗体和激动剂抗CD137抗体。95.根据权利要求87或88所述的方法，其中所述额外治疗剂是吲哚胺-2,3-双加氧酶IDO抑制剂。96.根据权利要求95所述的方法，其中所述抑制剂选自由以下组成的群组：艾卡哚司他epacadostat、F001287、吲哚莫德indoximod和NLG919。97.根据权利要求87或88所述的方法，其中所述额外治疗剂是疫苗。98.根据权利要求97所述的方法，其中所述疫苗包括包含热休克蛋白与抗原肽复合的热休克蛋白肽复合物HSPPC。99.根据权利要求98所述的方法，其中所述热休克蛋白是hsc70并且与肿瘤相关的抗原肽复合。100.根据权利要求98所述的方法，其中所述热休克蛋白是gp96蛋白并且与肿瘤相关的抗原肽复合，其中所述HSPPC来源于从受试者获得的肿瘤。101.一种治疗受试者的感染性疾病的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至47中任一项所述的抗体或药物组合物。

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