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申请/专利权人：江西同和药业股份有限公司

摘要：本发明公开了一种克立硼罗中间体、制备方法及其在制备克立硼罗中的应用。克立硼罗中间体具有式I所示结构。该制备方法包括：结构式VI的化合物在有机溶剂A中经格氏反应或与金属格氏试剂发生交换反应后，和硼酸酯反应得到结构式V的化合物；得到的结构式V的化合物在有机溶剂B中和频哪醇反应得到结构式IV的化合物；结构式IV的化合物在有机溶剂C中脱保护基后得到结构式III的化合物；结构式III的化合物和结构式II的4‑卤代苯腈，在碱性条件下有机溶剂D中经偶联反应得到结构式I的克立硼罗中间体。本发明有效解决了生产成本高、产品纯度低的问题，适合工业化大规模生产。

主权项：1.一种结构式I的克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤1，结构式VI的化合物在有机溶剂A中经格氏反应或与金属格氏试剂发生交换反应后，得到的反应液和硼酸酯反应得到结构式V的化合物； 式VI中，PG为羟基保护基，X为Cl、Br或I；步骤2，步骤1得到的结构式V的化合物在有机溶剂B中和频哪醇反应得到结构式IV的化合物； 步骤3，步骤2得到结构式IV的化合物在有机溶剂C中脱保护基后得到结构式III的化合物； 步骤4，步骤3得到的结构式III的化合物和结构式II的4-卤代苯腈，在碱性条件下有机溶剂D中经偶联反应得到结构式I的克立硼罗中间体； 式II中，X为F、Cl、Br或I；所述羟基保护基为硅基或苄基；所述硅基为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基中的一种；所述苄基为苄基、对甲氧苄基、三苯甲基中的一种；所述步骤1中格氏反应是指金属镁在引发剂存在下和结构式VI的化合物发生反应；所述金属镁、引发剂、结构式VI的化合物的摩尔比为0.1～1.4:0.0005～0.0015:0.01～1；所述步骤1中格氏反应的反应温度为10℃～100℃；所述引发剂选自1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、碘单质、碘甲烷、溴乙烷、对溴甲苯中的一种或两种及两种以上的混合；所述步骤1中有机溶剂A选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲苯中的一种；所述步骤1中硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯、硼酸三戊酯中的一种或两种及两种以上的混合；所述步骤1反应液和硼酸酯反应的温度为-10℃～40℃；所述步骤1中硼酸酯和结构式VI的化合物的摩尔比为1～3:1；所述金属格氏试剂选自乙基氯化镁、乙基溴化镁、乙基氯化镁氯化锂、异丙基溴化镁氯化锂、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂、异丙基溴化镁氯化锂中的任意一种；所述步骤1中金属格氏试剂发生交换反应的反应温度为10℃～100℃；所述步骤2中频哪醇和结构式V的化合物的摩尔比为1～2:1；所述步骤2中有机溶剂B选自甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈中的一种或两种及两种以上的混合；所述步骤3的有机溶剂C选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种及两种以上的混合；所述步骤4的偶联反应温度为80℃～150℃；所述步骤4中结构式III的化合物和结构式II的4-卤代苯腈的摩尔比为1:1～2；所述步骤4中碱性条件下的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种及两种以上的混合；所述步骤4中有机溶剂D选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种及两种以上的混合。

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