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申请/专利权人：凯莱英医药集团(天津)股份有限公司

摘要：本发明提供了一种艾替班特的合成方法。其包括：使Fmoc‑ArgPbf‑OH依次与Fmoc‑OIC‑OH、Fmoc‑D‑Tic‑OH、Fmoc‑SertBu‑OH、Fmoc‑Thi‑OH及Fmoc‑Gly‑OH进行缩合反应，形成第一多肽链段；使Fmoc‑HyptBu‑OH与Fmoc‑Pro‑OH进行第二固相合成反应，得到第二多肽链段；使Fmoc‑ArgPbf‑OH与Fmoc‑D‑ArgPbf‑OH进行第三固相合成反应，得到第三多肽链段；第一多肽链段、第二多肽链段及第三多肽链段依次进行耦合反应及裂解处理，得到艾替班特。上述方法具有工艺流程短、产品收率和纯度较高等优点。

主权项：1.一种艾替班特的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：第一多肽链段的合成：在第一缩合体系的作用下，以第一功能化树脂为固相合成载体，使Fmoc-ArgPbf-OH依次与Fmoc-OIC-OH、Fmoc-D-Tic-OH、Fmoc-SertBu-OH、Fmoc-Thi-OH及Fmoc-Gly-OH进行缩合反应，形成第一多肽链段；第二多肽链段的合成：在第二缩合体系的作用下，以第二功能化树脂为固相合成载体，使Fmoc-HyptBu-OH与Fmoc-Pro-OH进行第二固相合成反应，得到第二多肽链段；第三多肽链段的合成：在第三缩合体系的作用下，以第三功能化树脂为固相合成载体，使Fmoc-ArgPbf-OH与Fmoc-D-ArgPbf-OH进行第三固相合成反应，得到第三多肽链段；目标产物的合成：所述第一多肽链段、所述第二多肽链段及所述第三多肽链段按艾替班特中氨基酸的排序方式依次进行耦合反应及裂解处理，得到所述艾替班特。

全文数据：艾替班特的合成方法技术领域本发明涉及医药合成领域，具体而言，涉及一种艾替班特的合成方法。背景技术由Shire公司研发的艾替班特已获FDA批准，可用于18岁及以上成年人的遗传性血管水肿HAE急性发作治疗，也是FDA批准的第3个用于治疗HAE发作的药物。艾替班特结构式如下是一种强力的选择性的缓激肽B2受体及拮抗剂，艾替班特通过抑制与HAE的栓塞局部肿胀、炎症、疼痛症状有关的缓激肽的影响而治疗急性HAE的栓塞局部肿胀。艾替班特目前报道艾替班特的合成工艺很多，主要是采用固相合成法，以氨基酸逐步偶联的方式合成。现有文献提供了一种使用CTC树脂采用逐步耦联的方式合成得到艾替班特肽树脂的方法，经过裂解后得到产品纯度大于90％的粗品，经反相制备后冻干得到纯度99.35％的艾替班特产品，总收率35％。另一篇现有文献提供了一种使用Wang树脂按序列顺序耦联前6个氨基酸，然后在液相中使用Boc-Arg-OSu.HCl与H-Arg-OH偶联为二肽Boc-Arg-Arg-OH，Des-D-Arg杂质与Des-Arg杂质都可以控制小于0.1％，然后6肽片段与二肽片段偶联得到终产品肽树脂，经过裂解得到艾替班特产品的方法。艾替班特的纯度为83.98％，粗肽收率78％。该方法的缺点为二肽片段由液相制备，步骤较为繁琐，且终产品纯度不高。又一篇现有文献采用Wang树脂和HMP树脂按照序列依次偶联所有氨基酸，由于所用树脂稳定性较强，肽树脂裂解后，纯度分别为85％和89％，制备后收率分别为55.2％和50.9％，纯度为99.4％～99.6％。但是该方法制得的产品中杂质含量高，效率低。该文献采用Wang树脂和HMP树脂按照序列依次偶联所有氨基酸，缺点是制得的产品中杂质含量高，效率低。已有文献报道了通过使用Wang树脂按照序列依顺序偶联全部氨基酸，连接完毕后艾替班特粗品裂解步骤，裂解液的用量比例为三氟乙酸：二硫苏糖醇：水：茴香硫醚：三异丙基硅烷＝80-95：1-5：1-5：1-5：1-5，27～33反应2～6h，纯化分别采用磷酸盐体系进行一次纯化；采用三氟乙酸体系进行二次纯化然后转盐得到产品。拿到终产品需要经过两次制备，不易于进行放大生产。另一篇已有文献报道了使用Wang树脂序列偶链氨基酸，专利的亮点是使用一种偶合试剂2-氰基-2-2-硝基苯磺酰氧亚胺乙酸乙酯的制备方法。2-氰基-2-2-硝基苯磺酰氧亚胺乙酸乙酯制备方法是卤代烃作为反应溶剂，叔胺作为碱的条件下，将2-肟氰乙酸乙酯与2-硝基苯磺酰氯反应制得。偶联完毕后使用三氟乙酸，三异丙基硅烷，水的混合组分为裂解液切割。粗品纯度81.7％，使用色谱填料为10微米的反相C18，流动相系统为0.01molL磷酸二氢钠缓冲液PH＝3.0-乙腈溶液，采用0.1％乙酸水溶液-乙腈-0.1molL乙酸胺水溶液作为流动相，色谱填料为10微米的反相C18转盐，然后浓缩冷冻干燥，得到艾替班特纯品，收率为75％，纯度99.7％，最大单杂0.05％。该方法的缺点是需要经过多次制备，不利于大规模的放大生产。综上所述可知，现有的采用顺序偶联制备艾替班特的制备方法存在工艺路线长、产品收率和纯度较低的问题。发明内容本发明的主要目的在于提供一种艾替班特的合成方法，以解决现有的艾替班特的合成方法存在合成工艺复杂、产品收率和纯度不高的问题。为了实现上述目的，根据本发明提供了一种艾替班特的合成方法，合成方法包括：第一多肽链段的合成：在第一缩合体系的作用下，以第一功能化树脂为固相合成载体，使Fmoc-ArgPbf-OH依次与Fmoc-OIC-OH、Fmoc-D-Tic-OH、Fmoc-SertBu-OH、Fmoc-Thi-OH及Fmoc-Gly-OH进行缩合反应，形成第一多肽链段；第二多肽链段的合成：在第二缩合体系的作用下，以第二功能化树脂为固相合成载体，使Fmoc-HyptBu-OH与Fmoc-Pro-OH进行第二固相合成反应，得到第二多肽链段；第三多肽链段的合成：在第三缩合体系的作用下，以第三功能化树脂为固相合成载体，使Fmoc-ArgPbf-OH与Fmoc-D-ArgPbf-OH进行第三固相合成反应，得到第三多肽链段；目标产物的合成：第一多肽链段、第二多肽链段及第三多肽链段按艾替班特中氨基酸的排序方式依次进行耦合反应及裂解处理，得到艾替班特。进一步地，第一多肽链段的合成步骤包括：在催化剂和第一缩合体系的作用下，将第一功能化树脂与Fmoc-ArgPbf-OH进行第一固相合成反应，得到Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂；对Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂进行Fmoc脱保护处理，得到脱保护产物；将脱保护产物依次与Fmoc-OIC-OH、Fmoc-D-Tic-OH、Fmoc-SertBu-OH、Fmoc-Thi-OH及Fmoc-Gly-OH进行缩合反应，得到第一多肽链段；优选地，脱保护处理的步骤包括：使Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂在第二有机溶剂中进行溶胀处理；将溶胀的Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂与20％哌啶进行反应，以去除Fmoc保护基。进一步地，第一固相合成反应包括：使第一功能化树脂在第一有机溶剂中进行溶胀处理；在第一缩合体系的作用下，使Fmoc-ArgPbf-OH进行第一活化反应，得到第一活化产物；在催化剂的作用下，将第一活化产物与经溶胀处理得到的第一功能化树脂进行固相合成反应，然后依次经封端及洗涤处理，得到Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂。进一步地，第一功能化树脂选自王树脂、CTC树脂或HMP树脂，第二功能化树脂和第三功能化树脂为CTC树脂。进一步地，缩合反应包括：在第一缩合体系的作用下，使Fmoc-OIC-OH与脱保护产物进行缩合，得到第一缩合产物；重复Fmoc脱保护处理步骤和缩合步骤，以使第一缩合产物依次与Fmoc-D-Tic-OH、Fmoc-SertBu-OH、Fmoc-Thi-OH及Fmoc-Gly-OH进行偶联，得到第一多肽链段；优选地，缩合反应的温度为0-5℃。进一步地，第二多肽链段的合成步骤包括：在第一碱性试剂和第三有机溶剂的存在下，使第二功能化树脂与Fmoc-HyptBu-OH进行第一酯化反应，得到第一酯化产物；在第四有机溶剂和第二封端试剂的存在下，使第一酯化产物中活性位点进行封端处理，然后经洗涤，得到Fmoc-HyptBu-CTC功能化树脂；对Fmoc-HyptBu-CTC功能化树脂进行Fmoc脱保护处理，得到第二脱保护产物；在第二缩合体系的作用下，使第二脱保护产物与Fmoc-Pro-OH进行缩合，得到第二多肽链段。进一步地，第三多肽链段的合成步骤包括：在第二碱性试剂碱和第五有机溶剂的存在下，使第三功能化树脂与Fmoc-ArgPbf-OH进行第二酯化反应，得到第二酯化产物；在第六有机溶剂和第三封端试剂的存在下，使第二酯化产物中活性位点进行封端处理，然后经洗涤，得到Fmoc-ArgPbf-CTC功能化树脂；对Fmoc-ArgPbf-CTC功能化树脂进行Fmoc脱保护处理，得到第三脱保护产物；在第三碱性试剂和第三缩合体系的作用下，使第三脱保护产物与Fmoc-D-ArgPbf-OH进行缩合，得到第三多肽链段。进一步地，耦合反应及裂解的步骤包括：将第一多肽链段进行Fmoc脱保护处理，得到第四脱保护产物；将第二多肽链段与第一活化剂进行第二活化反应，形成活性中间体；使活性中间体与第四脱保护产物进行第一耦合反应，得到第一耦合产物；将第一耦合产物进行Fmoc脱保护处理，得到第五脱保护产物；第三多肽链段与第二活化剂进行第三活化反应，形成第二活性中间体；使第二活性中间体与第五脱保护产物进行第二耦合反应，得到第二耦合产物；及将第二耦合产物与裂解液进行切割反应，得到艾替班特。进一步地，裂解液为TFA、TIS、DTT及水的混合物，重量比为85～90：3～6：3～6：1～3。进一步地，第一缩合体系、第二缩合体系和第三缩合体系分别独立地选自HOBTDIC、HOATDIC、OxymapureDIC、HATUDIPEA、HBTUDIPEA、TBTUDIPEA和PyBOPDIPEA中的一种或多种。进一步地，第一多肽链段的合成步骤、第二多肽链段的合成步骤及第三多肽链段的合成步骤中，保护氨基酸、相应的缩合体系及功能化树脂的物质量之比为1.5～3:1.5～3:1。进一步地，第一多肽链段的合成步骤、第二多肽链段的合成步骤及第三多肽链段的合成步骤中，反应温度为10～35℃，反应时间为0.5～4h。应用本发明的技术方案，使用Wang树脂按序列偶联前6个氨基酸形成第一多肽链段，然后通过采用CTC树脂固相分别合成第二多肽链段与第三多肽链段，可得到纯度98％～99％的多肽链段。第二多肽链段与第三多肽链段与第一多肽链段的耦合过程，不需要添加任何辅助试剂、催化剂及无消旋肽偶联剂，仅需在缩合剂的存在下就能够充分反应，具有合成路线短、工艺简单、产品收率和纯度高等优点；上述耦合过程中，缩合剂用量较少，这大大能够节省原料成本。此外，上述工艺可以三个多肽链段同时生产，从而能够大大缩短生产周期，便于工业化生产。在此基础上，采用三个多肽链段耦联法优于逐步耦联法，且缺失肽杂质des-Pro杂质与des-D-Arg杂质的含量均小于0.1％，粗肽纯度可以达到90～92％，粗肽收率93％，是一种艾替班特的高效合成工艺。附图说明构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：图1示出了根据本发明的实施例1中裂解后得到的艾替班特粗品的HPLC图谱；图2示出了根据本发明的实施例1中提纯后得到的艾替班特的HPLC图谱；以及图3示出了本发明实施例1制得的艾替班特产品的质谱图。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。正如背景技术所描述的，现有的艾替班特的合成方法存在合成工艺复杂、产品收率和纯度不高的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种艾替班特的合成方法，该合成方法包括：在第一缩合体系的作用下，以第一功能化树脂为固相合成载体，第一多肽链段的合成：使Fmoc-ArgPbf-OH依次与Fmoc-OIC-OH、Fmoc-D-Tic-OH、Fmoc-SertBu-OH、Fmoc-Thi-OH及Fmoc-Gly-OH进行缩合反应，形成第一多肽链段；第二多肽链段的合成：在第二缩合体系的作用下，以第二功能化树脂为固相合成载体，使Fmoc-HyptBu-OH与Fmoc-Pro-OH进行第二固相合成反应，得到第二多肽链段；第三多肽链段的合成：在第三缩合体系的作用下，以第三功能化树脂为固相合成载体，使Fmoc-ArgPbf-OH与Fmoc-D-ArgPbf-OH进行第三固相合成反应，得到第三多肽链段；目标产物的合成：第一多肽链段、第二多肽链段及第三多肽链段按艾替班特中氨基酸的排序方式依次进行耦合反应及裂解处理，得到艾替班特。以第一功能化树脂为固相合成载体，使用前6个氨基酸按顺序偶联形成第一多肽链段，然后分别以第二功能化树脂和第三功能化树脂为固相合成载体，分别合成第二多肽链段与第三多肽链段，可得到纯度98％～99％的多肽链段。第二多肽链段与第三多肽链段与第一多肽链段的耦合过程，不需要添加任何辅助试剂、催化剂及无消旋肽偶联剂，仅需在缩合剂的存在下就能够充分反应，具有合成路线短、工艺简单、产品收率和纯度高等优点；上述耦合过程中，缩合剂用量较少，这大大能够节省原料成本。此外，上述工艺可以三个多肽链段同时生产，从而能够大大缩短生产周期，便于工业化生产。在此基础上，采用三个多肽链段耦联法优于逐步耦联法，且缺失肽杂质des-Pro杂质与des-D-Arg杂质的含量均小于0.1％，粗肽纯度可以达到90～92％，粗肽收率93％，是一种艾替班特的高效合成工艺。在一种优选的实施例中，第一多肽链段的合成步骤、第二多肽链段的合成步骤及第三多肽链段的合成步骤中，保护氨基酸、相应的缩合体系及功能化树脂的物质量之比为1.5～3:1.5～3:1。将保护氨基酸、相应的缩合体系及功能化树脂的物质量之比限定在上述范围内有利于提高第一多肽链段、第二多肽链段及第三多肽链段的收率。在一种优选的实施例中，第一多肽链段的合成步骤、第二多肽链段的合成步骤及第三多肽链段的合成步骤中，反应温度为10～35℃，反应时间为0.5～4h。将第一多肽链段的合成步骤、第二多肽链段的合成步骤及第三多肽链段的合成步骤中的反应温度和反应时间限定在上述范围内有利于提高第一多肽链段、第二多肽链段及第三多肽链段的收率。上述合成方法具有合成路线短、工艺简单、收率和纯度高等优点。在一种优选的实施例中，第一多肽链段的合成步骤包括：在催化剂和第一缩合体系的作用下，将第一功能化树脂与Fmoc-ArgPbf-OH进行第一固相合成反应，得到Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂；对Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂进行Fmoc脱保护处理，得到脱保护产物；将脱保护产物依次与Fmoc-OIC-OH、Fmoc-D-Tic-OH、Fmoc-SertBu-OH、Fmoc-Thi-OH及Fmoc-Gly-OH进行缩合反应，得到第一多肽链段。为了使Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂与下一个氨基酸进行缩合反应，需要先进行Fmoc脱保护反应。优选地，脱保护处理的步骤包括：使Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂在第二有机溶剂中进行溶胀处理；将溶胀的Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂与20％哌啶进行反应，以去除Fmoc保护基。在一种优选的实施例中，第一固相合成反应包括：使第一功能化树脂在第一有机溶剂中进行溶胀处理；在第一缩合体系的作用下，使Fmoc-ArgPbf-OH进行第一活化反应，得到第一活化产物；在催化剂的作用下，将第一活化产物与经溶胀处理得到的王树脂进行固相合成反应，然后依次经封端及洗涤处理，得到Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂。在进行固相合成反应之前，将第一功能化树脂在第一有机溶剂中进行溶胀处理有利于提高固相合成反应的反应速率，同时有利于降低固相合成反应中副反应的发生，从而能够降低艾替班特中的杂质含量。第一消旋抑制剂的加入能够抑制第一活化过程中氨基酸的消旋过程。优选地，上述第一活化反应完毕后，将活化体系第一活化产物转移至多肽反应柱中进行氮气鼓泡反应；然后在向多肽反应柱中加入催化剂，使其与溶胀后的王树脂进行固相反应。固相反应结束后，除反应液，使用有机溶剂如DMF洗涤固相反应得到的树脂体系，然后向多肽反应柱中加入第一封端试剂如依次加入DMF、乙酸酐、吡啶使上述树脂体系中未反应的官能团失活，最后使用有机溶剂如DMF洗涤封端试剂处理后的树脂，经甲醇和二氯甲烷交替洗涤收缩树脂后，得到所需的Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂。第一固相合成反应步骤中固相合成阶段的反应温度为20～25℃，反应时间为10～20h。相比于其它温度和时间范围，将第一固相合成反应步骤中固相合成阶段的反应温度和反应时间限定在上述范围内有利于提高第一固相合成反应的反应速率和第一多肽链段的收率。优选地，第一功能化树脂包括但不限于王树脂、CTC树脂或HMP树脂，第二功能化树脂和第三功能化树脂包括但不限于CTC树脂。更优选地，王树脂的取代度为0.6～1.5mmolg，CTC树脂的取代度为0.7～1.6mmolg。相比于其它树脂，选用上述取代度的树脂有利于提高艾替班特的收率。在一种优选的实施例中，上述缩合反应过程包括：在第一缩合体系的作用下，使Fmoc-OIC-OH与脱保护产物进行缩合，得到第一缩合产物；重复Fmoc脱保护处理步骤和缩合步骤，以使第一缩合产物依次与Fmoc-D-Tic-OH、Fmoc-SertBu-OH、Fmoc-Thi-OH及Fmoc-Gly-OH进行偶联，得到第一多肽链段。具体地，制得第一缩合产物后，先使第一缩合产物进行Fmoc脱保护处理，然后使其与Fmoc-D-Tic-OH进行第二缩合反应，得到第二缩合产物；使第二缩合产物进行Fmoc脱保护处理，然后使其与Fmoc-SertBu-OH进行第三缩合反应，得到第三缩合产物；使第三缩合产物进行Fmoc脱保护处理，然后使其与Fmoc-Thi-OH进行第四缩合反应，得到第四缩合产物；使第四缩合产物进行Fmoc脱保护处理，然后使其与Fmoc-Gly-OH进行第五缩合反应，得到所述第一多肽链段。为了提高缩合反应的成功几率，以及第一多肽链段的收率，优选地，缩合反应的温度为0～5℃。每次缩合反应结束后，使用茚三酮显色法进行反应跟踪，树脂无色透明则反应完全，树脂颗粒显色则未反应完全，需要延长反应直至树脂无色透明。上述制备方法中，可以采用本领域常用的方法制备第二多肽链段。在一种优选的实施例中，第二多肽链段的合成步骤包括：在第一碱性试剂和第三有机溶剂的存在下，使第二功能化树脂与Fmoc-HyptBu-OH进行第一酯化反应，得到第一酯化产物；在第四有机溶剂和第二封端试剂的存在下，使第一酯化产物中活性位点进行封端处理，然后经洗涤，得到Fmoc-HyptBu-CTC功能化树脂；对Fmoc-HyptBu-CTC功能化树脂进行Fmoc脱保护处理，得到第二脱保护产物；在第二缩合体系的作用下，使第二脱保护产物与Fmoc-Pro-OH进行缩合，得到第二多肽链段。“封端处理”是指通过处理，使活性位点失活。优选地，使用第三有机溶剂溶解Fmoc-HyptBu-OH，然后将其与第二缩合体系及第一碱性试剂转移至多肽反应柱中进行第一酯化反应氮气鼓泡反应，反应完毕后，使用有机溶剂如DMF洗涤；然后向上述多肽反应柱中加入第二封端试剂如依次加入甲醇和DIPEA,以使第二缩合体系上未反应的官能团失活；反完毕后使用有机溶剂如DMF洗涤树脂6遍，甲醇二氯甲烷交替洗涤收缩树脂，得到所需的Fmoc-HyptBu-CTC功能化树脂。将上述Fmoc-HyptBu-CTC功能化树脂在脱保护试剂的作用下进行Fmoc脱保护处理，反应完毕后，滤除溶液，树脂相使用有机溶剂如DMF洗涤，得到第二脱保护产物。然后将第二缩合体系、第二脱保护产物及Fmoc-Pro-OH加入固相反应柱中进行缩合反应。反应完毕后，使用茚三酮显色法进行反应跟踪，树脂无色透明则反应完全。连接完毕的肽树脂与0.5％TFADCM比例切割液反应，滤液浓缩后使用甲基叔丁基醚逼晶，过滤，得到第二多肽链段Fmoc-Pro-HyptBu-OH二肽。为了提高第二多肽链段的收率，优选地，第二多肽链段的合成步骤的反应温度为20～25℃。上述制备方法中，可以采用本领域常用的方法制备第三多肽链段。在一种优选的实施例中，第三多肽链段的合成步骤包括：在第二碱性试剂碱和第五有机溶剂的存在下，使第三功能化树脂与Fmoc-ArgPbf-OH进行第二酯化反应，得到第二酯化产物；在第六有机溶剂和第三封端试剂的存在下，使第二酯化产物中活性位点进行封端处理，然后经洗涤，得到Fmoc-ArgPbf-CTC功能化树脂；对Fmoc-ArgPbf-CTC功能化树脂进行Fmoc脱保护处理，得到第三脱保护产物；在第三缩合体系和第三碱性试剂的作用下，使第三脱保护产物与Fmoc-D-ArgPbf-OH进行缩合，得到第三多肽链段。第三肽链段的具体制备过程与第二肽链段的制备过程相同，此处不做赘述。上述制备方法中耦合过程可以采用本领域常用的方法。在一种优选的实施例中，耦合反应及裂解步骤包括：将第一多肽链段进行Fmoc脱保护处理，得到第四脱保护产物；将第二多肽链段与第一活化剂进行第二活化反应，形成活性中间体；在第三缩合剂的作用下，使活性中间体与第四脱保护产物进行第一耦合反应，得到第一耦合产物；将第一耦合产物进行Fmoc脱保护处理，得到第五脱保护产物；第三多肽链段与第二活化剂进行第三活化反应，形成第二活性中间体；在第四缩合剂的作用下，使第二活性中间体与第五脱保护产物进行第二耦合反应，得到第二耦合产物；及将第二耦合产物与裂解液进行切割反应，得到艾替班特。第一耦合过程和第二耦合过程反应完毕后，均可使用茚三酮显色法进行反应跟踪，树脂相有颜色则继续反应，树脂相为无色透明则反应完全。反应完毕后抽去溶剂，树脂相使用DMF洗涤。第二耦合反应完毕后，使用甲醇与二氯甲烷交替洗涤收缩，收缩完毕氮气吹扫烘料至恒重后收料。优选地，裂解液包括但不限于TFA、TIS、DTT及水的混合物，重量比为85～90：3～6：3～6：1～3，更优选，其重量比为88％:5％:5％:2％。优选地，第二活化反应和第三活化反应的温度为20～25℃。第二活化反应和第三活化反应的温度包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于提高活性中间体的产率。优选地，第一有机溶剂、第二有机溶剂、第三有机溶剂、第四有机溶剂、第五有机溶剂和第六有机溶剂可以选用本领域常用的溶剂种类，如DMF、DCM、THF等。通常缩合体系包括消旋抑制剂和活化剂。在一种优选的实施例中，第一缩合体系、第二缩合体系和第三缩合体系分别独立地选自HOBTDIC、HOATDIC、OxymapureDIC、HATUDIPEA、HBTUDIPEA、TBTUDIPEA、PyBOPDIPEA和MYTsA中的一种或多种。相比于其它缩合体系，采用上述几种缩合体系，有利于提高第一多肽链段、第二多肽链段及第三多肽链段的收率。优选地，催化剂包括但不限于DMAP4-二甲氨基吡啶。相比于其它催化剂，选用上述几种催化剂有利于进一步提高反应活性。优选地，第一封端试剂包括但不限于乙酸酐和吡啶；第二封端试剂和第三封端试剂包括但不限于甲醇和DIPEAN-乙基二异丙胺。优选地，第一碱性试剂、第二碱性试剂和第三碱性试剂包括但不限于DIPEA、吡啶和N-甲基吗啉中的一种或多种。优选地，第一活化剂和第二活化剂包括但不限于MYTsA结构式如下：。相比于第一活化剂和第二活化剂，选用上述活化剂有利于提高反应物的活性，从而提高反应速率和产品收率。优选地，上述合成方法还包括对耦合反应的产物体系进行纯化的步骤：将上述耦合反应的产物体系经过反相色谱进行纯化，其中流动相0.1％TFA-水溶液与0.1TFA-乙腈溶液。以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。实施例1第一多肽链段合成：反应柱中依次加入取代度为1.08mmolg的Wang树脂50g，使用DMF溶胀30min后抽滤除去溶剂，四口瓶加入105gFmoc-ArgPbf-OH162mmol，23.0gOxymapure162mmol，控温0-5℃加入20.41gDIC162mmol活化氨基酸5～10min。活化后体系转移至多肽反应柱中用氮气鼓泡反应。反应10min后加入DMAP，控温20～25℃反应15h后滤除反应液，DMF洗涤树脂6次，然后反应柱依次加入DMF,乙酸酐324mmol,吡啶324mmol。控温20～25℃反应2h，反完毕后DMF洗涤树脂6遍，甲醇二氯甲烷交替洗涤收缩树脂。得到Fmoc-ArgPbf-Wang树脂72g，取代度0.64mmolg。称取50g取代度为0.64mmolg的Fmoc-ArgPbf-wang树脂32mmol,加入固相反应器中，用DMF溶胀30min后抽滤除去DMF，然后反应柱中加入20％哌啶的DMF溶液进行Fmoc脱保护，反应30min后滤除溶液，树脂使用DMF洗涤六遍。称取Fmoc-OIC-OH25.05g,2eq，Oxymapure9.09g,2eq加入DMF溶解，然后降温至0-5℃，控温0-5℃滴加DIC24.19g,2eq。加毕搅拌5-10min后转移至反应柱进行反应。反应2h后使用茚三酮显色法进行反应跟踪，树脂无色透明则反应完全，树脂颗粒显色则未反应完全，需要延长反应直至树脂无色透明。重复上述脱保护步骤及耦联步骤按照肽链顺序分别耦联Fmoc-D-Tic-OH，Fmoc-SertBu-OH,Fmoc-Thi-OH,Fmoc-Gly-OH第二多肽链段合成：反应柱中依次加入取代度为1.15mmolg的CTC树脂50g，使用DMF溶胀30min后抽滤除去溶剂，四口瓶加入30.71gFmoc-HyptBu-OH172.5mmol，DMF500ml溶解氨基酸，加入DIPEA44.64g345mmol搅拌10min后体系转移至多肽反应柱中用氮气鼓泡反应2h后滤除反应液，DMF洗涤树脂6次，然后反应柱依次加入DMF,甲醇50ml,DIPEA44.64g345mmol。控温20～25℃反应2h，反完毕后DMF洗涤树脂6遍，甲醇二氯甲烷交替洗涤收缩树脂。得到Fmoc-HyptBu-CTCresin树脂69g，取代度0.82mmolg。称取50g取代度为0.82mmolg的Fmoc-HyptBu-CTCresin树脂41mmol，加入固相反应器中，用DMF溶胀30min后抽滤除去DMF，然后反应柱中加入20％哌啶的DMF溶液进行Fmoc脱保护，反应30min后滤除溶液，树脂使用DMF洗涤六遍。称取Fmoc-Pro-OH27.67g,2eq，Oxymapure11.64g,2eq加入DMF溶解，控温20-25℃加入HATU31.2g,2eq。加毕搅拌5-10min后转移至反应柱进行反应。反应2h后使用茚三酮显色法进行反应跟踪，树脂无色透明则反应完全。连接完毕的肽树脂使用0.5％TFADCM比例切割液反应2h，滤液浓缩后使用甲基叔丁基醚逼晶，过滤，得到Fmoc-Pro-HyptBu-OH二肽固体71g，收率90％。第三多肽链段合成：反应柱中依次加入取代度为1.15mmolg的CTC树脂50g，使用DMF溶胀30min后抽滤除去溶剂，四口瓶加入111.9gFmoc-ArgPbf-OH172.5mmol，DMF500ml溶解氨基酸，加入DIPEA44.64g345mmol搅拌10min后体系转移至多肽反应柱中用氮气鼓泡反应2h后滤除反应液，DMF洗涤树脂6次，然后反应柱依次加入DMF,甲醇50ml,DIPEA44.64g345mmol。控温20～25℃反应2h，反完毕后DMF洗涤树脂6遍，甲醇二氯甲烷交替洗涤收缩树脂。得到Fmoc-ArgPbf-CTCresin树脂83g，取代度0.69mmolg。称取50g取代度为0.69mmolg的Fmoc-ArgPbf-CTCresin树脂34.5mmol,加入固相反应器中，用DMF溶胀30min后抽滤除去DMF，然后反应柱中加入20％哌啶的DMF溶液进行Fmoc脱保护，反应30min后滤除溶液，树脂使用DMF洗涤六遍。称取Fmoc-D-ArgPbf-OH44.8g,2eq，Oxymapure9.80g,2eq加入DMF溶解，加入DIPEA8.90g,2eq,控温20-25℃加入HATU26.24g,2eq。加毕搅拌5-10min后转移至反应柱进行反应。反应2h后使用茚三酮显色法进行反应跟踪，树脂无色透明则反应完全。连接完毕的肽树脂使用0.5％TFADCM比例切割液反应2h，滤液浓缩后使用甲基叔丁基醚逼晶，过滤，得到Fmoc-D-ArgPbf-ArgPbf-OH二肽固体85g，收率大于90％。肽链组装：反应柱中连接完毕的片段1加入20％哌啶的DMF溶液进行Fmoc脱保护，反应30min后滤除溶液，树脂使用DMF洗涤六遍。称取片段二Fmoc-Pro-HyptBu-OH27.96g,1.2eq，加入DMF溶解，控温20-25℃加入MYMsA活化片段二形成活性中间体，加毕搅拌2～3h后转移至反应柱进行反应。反应2h后使用茚三酮显色法进行反应跟踪，树脂有颜色则继续反应。无色透明则反应完全。反应完毕后抽去溶剂，树脂使用DMF洗涤6遍。反应柱中加入20％哌啶的DMF溶液进行Fmoc脱保护，反应30min后滤除溶液，树脂使用DMF洗涤六遍。称取片段三Fmoc-D-ArgPbf-ArgPbf-OH49.14g,1.2eq，加入DMF溶解，控温20-25℃加入MYMsA活化片段三形成活性中间体，加毕搅拌2～3h后转移至反应柱进行反应。反应2h后使用茚三酮显色法进行反应跟踪，树脂有颜色则继续反应。无色透明则反应完全。反应完毕后抽去溶剂，树脂使用DMF洗涤6遍。反应柱中加入20％哌啶的DMF溶液进行Fmoc脱保护，反应30min后滤除溶液，树脂使用DMF洗涤六遍。树脂使用甲醇与二氯甲烷交替洗涤收缩，收缩完毕氮气吹扫烘料至恒重后收料。裂解：连接完毕的肽树脂使用88％TFA5％TIS5％DTT2％H2O比例切割液反应3～5h，滤液浓缩后使用甲基叔丁基醚逼晶，过滤，得到终产品35.8g，粗肽收率93％，纯度为92.8％。裂解后得到的艾替班特粗品的HPLC图谱见图1，具体数据见表1。表1提纯后得到的艾替班特的HPLC图谱见图2，具体数据见表2。表2通过表1以及图1可以看出，粗产品的纯度为92.8％，且主要成分与艾替班特标准品的色谱峰位置相同，通过表2以及图2可以看出，终产品的纯度为99.97％，且终产品与艾替班特标准品的色谱峰位置相同。同时，提纯后得到的艾替班特的质谱数据图见图3，由图3可知其分子离子峰为1305.1艾替班特标准品的分子量为1304.5，因而经质谱鉴定终产品的结构正确。实施例2与实施例1的区别为：保护氨基酸、相应的缩合体系及功能化树脂的物质量之比为3:1.5:1。产品的收率为87％，纯度为85％。实施例3与实施例1的区别为：保护氨基酸、相应的缩合体系及功能化树脂的物质量之比为1.5:3:1。产品的收率为88％，纯度为82％。实施例4与实施例1的区别为：保护氨基酸、相应的缩合体系及功能化树脂的物质量之比为1.2:1.2:1。产品的收率为83％，纯度为79％。实施例5与实施例1的区别为：第一多肽链段的合成步骤、第二多肽链段的合成步骤及第三多肽链段的合成步骤中，反应温度为0～10℃，反应时间为4h。产品的收率为83％，纯度为84％。实施例6与实施例1的区别为：第一缩合体系为HBTUDIPEA，第二缩合体系为DICHOBT，第三缩合体系为DICHOBT。产品的收率为87％，纯度为86％。从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：使用Wang树脂按序列偶联前6个氨基酸形成第一多肽链段，然后通过采用CTC树脂固相分别合成第二多肽链段与第三多肽链段，可得到纯度98％～99％的多肽链段。第二多肽链段与第三多肽链段与第一多肽链段的耦合过程，不需要添加任何辅助试剂、催化剂及无消旋肽偶联剂，仅需在缩合剂的存在下就能够充分反应，具有合成路线短、工艺简单、产品收率和纯度高等优点；上述耦合过程中，缩合剂用量较少，这大大能够节省原料成本。此外，上述工艺可以三个多肽链段同时生产，从而能够大大缩短生产周期，便于工业化生产。在此基础上，采用三个多肽链段耦联法优于逐步耦联法，且缺失肽杂质des-Pro杂质与des-D-Arg杂质的含量均小于0.1％，粗肽纯度可以达到90～92％，粗肽收率93％，是一种艾替班特的高效合成工艺。以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

权利要求：1.一种艾替班特的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：第一多肽链段的合成：在第一缩合体系的作用下，以第一功能化树脂为固相合成载体，使Fmoc-ArgPbf-OH依次与Fmoc-OIC-OH、Fmoc-D-Tic-OH、Fmoc-SertBu-OH、Fmoc-Thi-OH及Fmoc-Gly-OH进行缩合反应，形成第一多肽链段；第二多肽链段的合成：在第二缩合体系的作用下，以第二功能化树脂为固相合成载体，使Fmoc-HyptBu-OH与Fmoc-Pro-OH进行第二固相合成反应，得到第二多肽链段；第三多肽链段的合成：在第三缩合体系的作用下，以第三功能化树脂为固相合成载体，使Fmoc-ArgPbf-OH与Fmoc-D-ArgPbf-OH进行第三固相合成反应，得到第三多肽链段；目标产物的合成：所述第一多肽链段、所述第二多肽链段及所述第三多肽链段按艾替班特中氨基酸的排序方式依次进行耦合反应及裂解处理，得到所述艾替班特。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一多肽链段的合成步骤包括：在催化剂和所述第一缩合体系的作用下，将所述第一功能化树脂与所述Fmoc-ArgPbf-OH进行第一固相合成反应，得到Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂；对所述Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂进行Fmoc脱保护处理，得到脱保护产物；将所述脱保护产物依次与所述Fmoc-OIC-OH、所述Fmoc-D-Tic-OH、所述Fmoc-SertBu-OH、所述Fmoc-Thi-OH及所述Fmoc-Gly-OH进行所述缩合反应，得到所述第一多肽链段；优选地，所述脱保护处理的步骤包括：使所述Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂在第二有机溶剂中进行溶胀处理；将溶胀的所述Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂与20％哌啶进行反应，以去除Fmoc保护基。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一固相合成反应包括：使所述第一功能化树脂在第一有机溶剂中进行溶胀处理；在所述第一缩合体系的作用下，使所述Fmoc-ArgPbf-OH进行第一活化反应，得到第一活化产物；在所述催化剂的作用下，将所述第一活化产物与经所述溶胀处理得到的第一功能化树脂进行固相合成反应，然后依次经封端及洗涤处理，得到所述Fmoc-ArgPbf-OH-功能化树脂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述第一功能化树脂选自王树脂、CTC树脂或HMP树脂，所述第二功能化树脂和所述第三功能化树脂为CTC树脂。5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述缩合反应包括：在所述第一缩合体系的作用下，使所述Fmoc-OIC-OH与所述脱保护产物进行缩合，得到第一缩合产物；重复所述Fmoc脱保护处理步骤和所述缩合步骤，以使所述第一缩合产物依次与Fmoc-D-Tic-OH、Fmoc-SertBu-OH、Fmoc-Thi-OH及Fmoc-Gly-OH进行偶联，得到所述第一多肽链段；优选地，所述缩合反应的温度为0-5℃。6.根据权利要求4或5所述的合成方法，其特征在于，所述第二多肽链段的合成步骤包括：在第一碱性试剂和第三有机溶剂的存在下，使所述第二功能化树脂与Fmoc-HyptBu-OH进行第一酯化反应，得到第一酯化产物；在第四有机溶剂和第二封端试剂的存在下，使第一酯化产物中活性位点进行封端处理，然后经洗涤，得到所述Fmoc-HyptBu-CTC功能化树脂；对所述Fmoc-HyptBu-CTC功能化树脂进行Fmoc脱保护处理，得到第二脱保护产物；在所述第二缩合体系的作用下，使所述第二脱保护产物与所述Fmoc-Pro-OH进行缩合，得到所述第二多肽链段。7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述第三多肽链段的合成步骤包括：在第二碱性试剂碱和第五有机溶剂的存在下，使所述第三功能化树脂与Fmoc-ArgPbf-OH进行第二酯化反应，得到第二酯化产物；在第六有机溶剂和第三封端试剂的存在下，使所述第二酯化产物中活性位点进行封端处理，然后经洗涤，得到所述Fmoc-ArgPbf-CTC功能化树脂；对所述Fmoc-ArgPbf-CTC功能化树脂进行Fmoc脱保护处理，得到第三脱保护产物；在第三碱性试剂和所述第三缩合体系的作用下，使所述第三脱保护产物与所述Fmoc-D-ArgPbf-OH进行缩合，得到所述第三多肽链段。8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述耦合反应及裂解的步骤包括：将所述第一多肽链段进行Fmoc脱保护处理，得到第四脱保护产物；将所述第二多肽链段与第一活化剂进行第二活化反应，形成活性中间体；使所述活性中间体与所述第四脱保护产物进行第一耦合反应，得到第一耦合产物；将所述第一耦合产物进行Fmoc脱保护处理，得到第五脱保护产物；所述第三多肽链段与第二活化剂进行第三活化反应，形成第二活性中间体；使第二活性中间体与所述第五脱保护产物进行第二耦合反应，得到第二耦合产物；及将所述第二耦合产物与裂解液进行切割反应，得到所述艾替班特。9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述裂解液为TFA、TIS、DTT及水的混合物，重量比为85～90：3～6：3～6：1～3。10.根据权利要求1至9中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述第一缩合体系、所述第二缩合体系和所述第三缩合体系分别独立地选自HOBTDIC、HOATDIC、OxymapureDIC、HATUDIPEA、HBTUDIPEA、TBTUDIPEA和PyBOPDIPEA中的一种或多种。11.根据权利要求1至9中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述第一多肽链段的合成步骤、所述第二多肽链段的合成步骤及所述第三多肽链段的合成步骤中，保护氨基酸、相应的缩合体系及功能化树脂的物质量之比为1.5～3:1.5～3:1。12.根据权利要求1至9中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述第一多肽链段的合成步骤、所述第二多肽链段的合成步骤及所述第三多肽链段的合成步骤中，反应温度为10～35℃，反应时间为0.5～4h。

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