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申请/专利权人：微境生物医药科技(上海)有限公司

摘要：公开了一类KIF18A抑制剂，具体公开了一种通式1所示的化合物及其制备方法，及通式1化合物及其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为KIF18A抑制剂在抗肿瘤药物制备中的用途。004式1

主权项：一种如通式1所示的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物： 通式1中：X 1为-CR 5＝或N； X 2为-CR 6＝或N； X 3为-CR 7＝或N； X 4为-CR 4＝或N； X 5为-CR 15＝或N； 当X 5为-CR 15＝且X 4为-CR 4＝时，R 16为-C 3-8环烷基、-OR 17、-SR 18、-NR 18R 19或-NO 2； 当X 5为-CR 15＝且X 4为N时，R 16为-O-C 1-8烃基、-C 3-8环烷基、-OR 17、-SR 18、-NR 20R 21或-NO 2； 当X 5为N时，R 16为-O-C 1-8烃基、-C 3-8环烷基、-OR 17、-SR 18、-NR 20R 21或-NO 2； L为-C＝O-NR 9-*或-NR 9-C＝O-*；和X 1、X 2、X 3、X 4和X 5中，不超过4个为N； *代表连接的是 端； R 17为H、-C 1-8卤代烃基、-C 3-8环烷基或-C 3-8卤代环烷基，其中所述-C 1-8卤代烃基、-C 3-8环烷基或-C 3-8卤代环烷基可任选被0、1、2或3个下列基团取代：H、卤素或-C 1-4烃基。 R 18和R 19各自独立地为H、-C 1-8烃基、-C 1-8卤代烃基、-C 3-8环烷基或-C 3-8卤代环烷基，其中所述-C 1-8烃基、-C 1-8卤代烃基、-C 3-8环烷基或-C 3-8卤代环烷基可任选被0、1、2或3个下列基团取代：H、卤素或-C 1-4烃基。 R 20和R 21各自独立地为H、-C 1-8烃基、-C 1-8卤代烃基、-C 3-8环烷基或-C 3-8卤代环烷基，其中所述-C 1-8烃基、-C 1-8卤代烃基、-C 3-8环烷基或-C 3-8卤代环烷基可任选被0、1、2或3个下列基团取代：H、卤素或-C 1-4烃基；或R 20和R 21可以与它们各自连接的氮原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环； R 1为-CN或-Z-R 10，其中Z为化学键、-C 0-4烃基-、-NR 11-、-NR 11SO 2-、-SO 2NR 11-、-NR 11-S＝O＝NH-、-S＝O＝NH-、-S-、-S＝O-、-SO 2-、-C 0-4烃基-O-、-C＝O-、-C＝ONR 11-、-C＝N-OH-或-NR 11C＝O-；或所述基团-Z-R 10为-N＝S＝O-R 10 2，其中所述两个R 10可以与它们各自连接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环； R 2为卤素或基团-Y-R 12，其中Y为化学键、-C 0-4烃基-、-NC 0-1烃基-C 0-4烃基-、-C＝ONR aR aC 1-4烃基-、-O-C 0-4烃基-、-S-、-S＝O-、-SO 2-、-SO 2NR 12-或-S＝O＝NH-； R 3为H、卤素、C 1-8烃基或C 1-4卤代烃基； R 4为H、卤素、R 4a或R 4b； R 5为H、卤素、C 1-8烷基或C 1-4卤代烷基； R 6为H、卤素、C 1-8烷基、C 1-4卤代烷基、-OH、-O-R 6a或-O-R 6b； R 7为H、卤素、C 1-8烃基或C 1-4卤代烃基； R 8选自由以下组成的组： R 13a、R 13b、R 13c、R 13d、R 13e、R 13f、R 13g、R 13h、R 13i、R 13j、R 13k和R 13l各自独立地为H、卤素、R 13m或R 13n；或R 13a和R 13b对、R 13c和R 13d对、R 13e和R 13f对、R 13g和R 13h对、R 13i和R 13j对或R 13k和R 13l对中的每一对可以独立地与它们各自连接的碳原子组成螺接到R 8环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：F、Cl、Br、C 1-6烃基、C 1-4卤代烃基、-OR a、-OC 1-4卤代烃基、CN、-NR aR a或氧代； R 9为H或C 1-6烃基； R 10为H、R 10a、R 10b或R 10c； R 11为H、R 11a或R 11b； R 12为R 12a或R 12b； R 15为H、卤素、C 1-8烃基、C 1-4卤代烃基、-O-C 1-8烃基或-O-R 15a，其中R 15a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环； R 4a、R 6a、R 10a、R 11a、R 12a或R 13m为在每种情况下独立地选自：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其中所述单环和双环可各自独立任选被0、1、2或3个下列基团取代：F、Cl、Br、C 1-6烃基、C 1-4卤代烃基、-OR a、-OC 1-4卤代烃基、CN、-C＝OR b、-C＝OOR a、-C＝ONR aR a、-C＝NR aNR aR a、-OC＝OR b、-OC＝ONR aR a、-OC 2-6烃基NR aR a、-OC 2-6烃基OR a、-SR a、-S＝OR b、-S＝O 2R b、-S＝O 2NR aR a、-NR aR a、-NR aC＝OR b、-NR aC＝OOR b、-NR aC＝ONR aR a、-NR aC＝NR aNR aR a、-NR aS＝O 2R b、-NR aS＝O 2NR aR a、-NR aC 2-6烃基NR aR a、-NR aC 2-6烃基OR a、-C 1-6烃基NR aR a、-C 1-6烃基OR a、-C 1-6烃基NR aC＝OR b、-C 1-6烃基OC＝OR b、-C 1-6烃基C＝ONR aR a、-C 1-6烃基C＝OOR a、R 14和氧代； R 4b、R 6b、R 10b、R 11b、R 12b或R 13n为在每种情况下独立地选自：C 1-6烃基，其中所述烃基可任选被0、1、2、3、4或5个下列基团取代：F、Cl、Br、-R a、-OR a、-OC 1-4卤代烃基和CN； R 10c为在每种情况下独立地选自：C 1-6烃基，其中所述烃基可任选被0、1、2、3、4或5个下列基团取代：F、Cl、Br、-R a、-R c、-OR a、-OC 1-4卤代烃基和CN； R 14在每种情况下独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其中所述单环和双环各自独立可任选被0、1、2或3个下列基团取代：F、Cl、Br、C 1-6烃基、C 1-4卤代烃基、-OR a、-OC 1-4卤代烃基、CN、-C＝OR b、-C＝OOR a、-C＝ONR aR a、-C＝NR aNR aR a、-OC＝OR b、-OC＝ONR aR a、-OC 2-6烃基NR aR a、-OC 2-6烃基OR a、-SR a、-S＝OR b、-S＝O 2R b、-S＝O 2NR aR a、-NR aR a、-NR aC＝OR b、-NR aC＝OOR b、-NR aC＝ONR aR a、-NR aC＝NR aNR aR a、-NR aS＝O 2R b、-NR aS＝O 2NR aR a、-NR aC 2-6烃基NR aR a、-NR aC 2-6烃基OR a、-C 1-6烃基NR aR a、-C 1-6烃基OR a、-C 1-6烃基NR aC＝OR b、-C 1-6烃基OC＝OR b、-C 1-6烃基C＝ONR aR a、-C 1-6烃基C＝OOR a和氧代； R a在每种情况下独立地为H或R b； R b在每种情况下独立地为C 1-6烃基、苯基或苄基，其中所述烃基可任选被0、1、2或3个下列基团取代：卤素、-OH、-OC 1-4烃基、-NH 2、-NHC 1-4烃基、-OC＝OC 1-4烃基或-NC 1-4烃基C 1-4烃基；并且其中所述苯基和苄基可各自独立任选被0、1、2或3个下列基团取代：卤素、C 1-4烃基、C 1-3卤代烃基、-OH、-OC 1-4烃基、-NH 2、-NHC 1-4烃基、-OC＝OC 1-4烃基或-NC 1-4烃基C 1-4烃基；并且 R c在每种情况下独立地为-OC＝OC 1-5烃基，其中所述烃基可任选被1、2或3个下列基团取代：-OH或-NH 2。

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