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申请/专利权人：中外制药株式会社

摘要：生产本发明的含有N‑取代的氨基酸或N‑取代的氨基酸类似物的肽的方法，包括以下步骤：制备Fmoc保护的氨基酸、Fmoc保护的氨基酸类似物或Fmoc保护的肽；通过使用碱，使具有Fmoc保护的氨基酸等的Fmoc骨架的保护基脱保护；和通过添加新的Fmoc保护的氨基酸等，形成酰胺键；以及当通过固相方法生产肽时，在比TFA弱的酸度条件下将获得的肽从固相上切下。此外，所获得的肽的至少一个侧链具有保护基，该保护基在碱性条件下不被脱保护，并且在比TFA弱的酸性条件下被脱保护。

主权项：1.生产包含至少一个N-取代的氨基酸或N-取代的氨基酸类似物的肽的方法，其中所述方法包括以下步骤：1制备包含以下官能团i和ii中至少一个的Fmoc保护的氨基酸、包含以下i和ii中至少一个的Fmoc保护的氨基酸类似物、或包含Fmoc保护的氨基酸和Fmoc保护的氨基酸类似物之一或二者的Fmoc保护的肽：i被至少一个具有Fmoc骨架的保护基保护的主链氨基；和ii至少一个游离羧酸基或活性酯化羧酸基；2将步骤1中制备的Fmoc保护的氨基酸、Fmoc保护的氨基酸类似物或Fmoc保护的肽中的至少一个游离羧酸基或活性酯化羧酸基转化为酯基；3通过使用碱以暴露其氨基，将Fmoc保护的氨基酸、Fmoc保护的氨基酸类似物或Fmoc保护的肽的具有Fmoc骨架的保护基脱保护，其中所述碱选自仲胺、具有脒骨架的碱和具有胍骨架的碱；4通过添加新的Fmoc保护的氨基酸、新的Fmoc保护的氨基酸类似物或新的Fmoc保护的肽形成酰胺键，其中构成在该步骤中获得的肽的氨基酸或氨基酸类似物的至少一个侧链具有保护基，所述保护基在碱性条件下不脱保护，并且在具有比TFA弱的酸性的条件下脱保护；5使用在氟代醇中具有0到9的水性pKa值的弱酸将酯基转化为羧酸基，其中，所述在氟代醇中具有0到9的水性pKa值的弱酸是比TFA弱的酸，其中所述氟代醇是TFE或HFIP，其中，所述侧链保护基选自以下a-d：a当侧链保护基是用于Ser、Thr、Hyp及其衍生物的侧链羟基的保护基时，选自由以下通式表示的MOM骨架、Bn骨架、Dpm骨架、Trt骨架、甲硅烷基骨架和Boc骨架中的任何一种保护基；b当侧链保护基是用于Thr及其衍生物的侧链羟基的保护基时，选自由以下通式表示的MOM骨架、Bn骨架、Dpm骨架、Trt骨架、甲硅烷基骨架、Boc骨架和tBu骨架中的任何一种保护基；c当侧链保护基是用于His及其衍生物的侧链咪唑环的保护基时，选自由以下通式表示的MOM骨架、Bn骨架和Trt骨架中的任何一种保护基；和d当侧链保护基是用于Asp、Glu及其衍生物的侧链羧酸基团的保护基时，选自由以下通式1至8表示的MOM骨架、Bn骨架、Dpm骨架、Trt骨架、tBu骨架、苯基-EDOTn骨架和其中待保护的羧酸基团的碳原子被三个烷氧基取代的原酸酯骨架中的任何一种保护基：1具有MOM骨架的保护基 其中R1为H，R2为H，以及X为甲基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或2-三甲基甲硅烷基乙基；R1为甲基，R2为H，X为乙基；R1、R2和R3均为甲基；或R1和X一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-，以及R2是H,其中当R1、R2和X中任一个为甲基或乙基时，这些基团可进一步被烷基、苄基或芳基取代；2具有Bn骨架的保护基： 其中R1至R5各自独立地为H、烷基、芳基或卤素，并且R6和R7为烷基；R1、R2、R4和R5各自独立地为H、烷基、芳基或卤素，R3为甲氧基，并且R6和R7为H；R1和R3为甲氧基，R2、R4和R5各自独立地为H、烷基、芳基或卤素，并且R6和R7为H；或R1、R4和R5各自独立地为H、烷基、芳基或卤素，且R2和R3一起形成-O-CH2-O-；3具有Dpm骨架的保护基： 其中R1至R10各自独立地为H、烷基、芳基、烷氧基或卤素；或R1至R4和R7至R10各自独立地为H、烷基、芳基、烷氧基或卤素，且R5和R6一起形成-O-或-CH2-CH2-；4具有Trt骨架的保护基 其中R1至R15各自独立地为H、烷基、芳基、烷氧基或卤素；R1、R2和R4至R15各自独立地为H、烷基、芳基、烷氧基或卤素，且R3为甲基或甲氧基；R1为Cl，且R2至R15各自独立地为H、烷基、芳基、烷氧基或卤素；或R1至R4和R7至R15各自独立地为H、烷基、芳基、烷氧基或卤素，且R5和R6一起形成-O-；5具有甲硅烷基骨架的保护基： 其中R1至R3各自独立地为烷基或芳基；6具有Boc骨架的保护基： 其中R1至R9各自独立地为H、烷基或芳基；7具有tBu骨架的保护基： 其中R1至R9各自独立地为H、烷基或芳基；和8具有苯基-EDOTn骨架的保护基： 其中R1至R3各自独立地为H或甲氧基。

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