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申请/专利权人：瑞泽恩制药公司

摘要：提供了经遗传修饰的小鼠和用于制造和使用它们的方法，其中所述小鼠包括用至少一个轻链V基因区段和至少一个轻链J基因区段替代全部或基本上全部免疫球蛋白重链V基因区段、D基因区段和J基因区段。提供了小鼠，其制造包含与重链恒定区可操作连接的轻链可变结构域的结合蛋白。提供了结合蛋白，其含有免疫球蛋白轻链可变结构域，其包括与重链恒定区相融合的、经体细胞超突变的轻链可变结构域。提供了经修饰的细胞，胚胎和小鼠，其编码用于制造所述结合蛋白的序列。

主权项：1.靶向载体，其包含：a第一靶向臂和第二靶向臂，其中所述第一靶向臂和所述第二靶向臂将靶向载体导向内源小鼠免疫球蛋白重链基因座；和b连续序列，其包含：1未重排的人VL基因区段，或2未重排的人VL基因区段和未重排的人JL基因区段，其中与所述靶向载体的同源重组产生杂交免疫球蛋白基因座，其包含：1所述未重排的人VL基因区段与内源小鼠免疫球蛋白重链基因座处的内源免疫球蛋白重链恒定区核酸序列可操作连接，或2所述未重排的人VL基因区段和所述未重排的人JL基因区段与内源小鼠免疫球蛋白重链基因座处的内源免疫球蛋白重链恒定区核酸序列可操作连接，可选地，其中：所述未重排的人VL基因区段包含人κ区段，人λ基因区段或它们的组合，所述内源免疫球蛋白重链恒定区核酸序列选自由以下组成的组：CH1序列，铰链序列，CH2序列，CH3序列以及它们的组合，同源重组后，所述未重排的人VL基因区段和至少一个所述未重排的人JL基因区段在内源小鼠免疫球蛋白重链基因座处分别替代内源啮齿类动物重链可变VH基因区段和内源啮齿类动物重链JH区段，进一步可选地，其中所述未重排的人VL基因区段和所述至少一个未重排的人JL基因区段替代所述内源啮齿类动物重链基因座的所有功能性啮齿类动物重链VH，DH和JH基因区段，所述未重排的人VL基因区段仅包含人Vκ基因区段，且所述至少一个未重排的人JL基因区段为人Jκ基因区段，所述靶向载体包含至少六个或更多个未重排的人轻链VL基因区段和至少一个未重排的人JL基因区段，所述连续序列选自由以下组成的组：ihVκ4-1至hVκ1-6以及Jκ1，iihVκ4-1至hVκ1-6以及Jκ1至Jκ2，iiihVκ4-1至hVκ1-6以及Jκ1至Jκ3，ivhVκ4-1至hVκ1-6以及Jκ1至Jκ4，vhVκ4-1至hVκ1-6以及Jκ1至Jκ5，vihVκ3-7至hVκ1-16，viihVκ1-17至hVκ2-30，viiihVκ3-31至hVκ2-40，和ix它们的组合，所述杂交免疫球蛋白基因座缺少所述未重排的人VL基因区段和所述至少一个未重排的人JL基因区段之间的任何功能性重链DH区段，和或每个所述未重排的人VL基因区段和所述至少一个未重排的人JL基因区段包含重组信号序列，所述重组信号序列允许所述未重排的人VL基因区段和所述至少一个未重排的人JL基因区段重组以形成重排的人免疫球蛋白轻链可变区VLJL核苷酸序列，所述重排的人免疫球蛋白轻链可变区VLJL核苷酸序列与内源啮齿类动物免疫球蛋白重链基因座处的内源免疫球蛋白重链恒定区核酸序列连接。

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