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申请/专利权人：上海翰森生物医药科技有限公司;江苏豪森药业集团有限公司

摘要：本发明涉及含吡唑多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式I所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为P2X3抑制剂在治疗P2X3受体功能障碍疾病中的用途，特别是在治疗神经源性疾病的用途，其中通式I中的各取代基与说明书中的定义相同。

主权项：1.一种通式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐： 其中：L1选自键、-CH2n1-、-CH2n1OCRaaRbbn2-、-CH2n1SCRaaRbbn2-、-CH2n1CO-、-CH2n1NRaa-、-CH2n1SOn2-、-CH2n1CONRaa-、-CONRaaCH2n2-或-CH2n1NRaaCO-，优选键、-NH-、-CONHCH2-或-CONCH3CH2-；Raa或Rbb各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，Raa或Rbb中任意两个链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；L2选自-CH2n3-、-CH2n3O-、-CH2n3S-、-CH2n3NRdd-、-CH2n3CONRdd-或-CH2n3NRddCO-，优选-CH2CONH-；Rdd各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；环A选自C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；优选C6-10芳基或5-10元杂芳基，优选C6-10芳基或5-10元杂芳基，更优选苯基、噁二唑基或吡啶基；R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基或5-14元杂芳基氧基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基和5-14元杂芳基氧基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、5-14元杂芳基、5-14元杂芳基氧基、-CH2m1ORa、-CH2m1SRa、-CH2m1CORa、-CH2m1NRaRb、-CH2m1CONRaRb、-CH2m1NRaCORb和-CH2m1SOm2Ra中的一个或多个取代基所取代；Ra和Rb各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，Ra和Rb链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；环B为： M1、M2、M3和M4各自独立地选自-CRA1-、-CO-、-N-、-CRA1RA2-或-NRA3-；RA1～RA3各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；或者，环B为： M6、M7和M8各自独立地选自-CRA4-、-CO-、-N-、-O-、-S-、-CRA4RA5-或-NRA6-；RA4～RA6各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；R2各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；Ra各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-CH2n5Rgg、-CH2n5ORgg、-CH2n5COORgg、-CH2n5SRgg、-CH2n5NRggCOCH2n6Rhh、-CH2n5NRggCOORhh、-CH2n5NRggCONRhhRii、-CH2n5NRggRhh、-NRggCH2n5Rhh、-CH2n5CONRggCH2n6Rhh、-CH2n5CORgg或-OCRggRhhn5CH2n6Rii；Rgg～Rii各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，Rgg～Rii中任意两个链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；x为0～6的整数；e为0～6的整数；n1、n3、n5各自独立地为0～3的整数；n2、n6各自独立地为0～2的整数；m1为0～3的整数；且m2为0～2的整数。

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