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申请/专利权人：海创药业股份有限公司

摘要：本发明提供了式Ⅰ所示化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式。其中TB为靶点识别结合部分，L为链接部分，U为泛素蛋白酶识别结合部分；三个部分通过化学键相连接。本发明化合物能够显著下调全长及变异的雄激素受体AR蛋白，对前列腺癌细胞系有良好的抑制活性。本发明式I所示的化合物可用于制备靶向调控雄激素受体的蛋白降解靶向嵌合体和治疗受雄激素受体调控的相关疾病药物，特别是在治疗前列腺癌、乳腺癌的药物中具有很好的应用前景。

主权项：1.式Ⅰ所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其混合物形式： 其中TB为靶点识别结合部分，L为链接部分，U为泛素蛋白酶识别结合部分；三个部分通过化学键相连接；其中上述TB部分为式II-A或式II-B所示的结构： TB部分的部分选自如下任一结构： 其中，A为无，5-6元杂芳环，5-6元杂芳环并5-6元杂芳环；其中，R1、R2分别独立选自无，氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C1-C6烷巯基、C1-C6烷砜基、C1-C6烷亚砜基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氨基羰基、-NR3R4、-CRaR3R4、-NR3-CO-R4、-CO-NR3R4、-NR3-SO2-R4、-SO2-NR3R4、-CO-R3、-SO-R3、-SO2-R3、-CR3＝CH2、-OR3、-SR3、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环丙氨基、环丁胺基、1-羟甲基环丙基氨基、环丙酰基、1-羟基环丙基、吖丁叮基酰基、四氢吡咯基酰基、吖丁叮基、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-环丙基哌嗪、2-甲基哌嗪、3-甲基哌嗪、2，2-二甲基哌嗪、3，3-二甲基哌嗪、2，3-二甲基哌嗪、N-甲基-1,2-二唑基、N1-1,2,3-三唑基、N2-1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2-硫噁唑基、1,3-硫噁唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,5-噻二唑基、N2-4-氟-1,2,3-三唑基、N2-4-甲基-1,2,3-三唑基、2-甲基-1,3,4-噁二唑基、5-甲基-1,2,4-噁二唑基、3-甲基-1,2,4-噁二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、2-甲基-1,3,4-噁二唑基、5-甲基-1,2,4-噁二唑基、环丁酰基、1-甲基-1,2-二唑基、1,2-二唑基、1,3-二唑基、3-甲基-1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、3,5-二甲基-1,2-噁唑基、四氢吡咯基、1,3,4-噻二唑基、3-甲基-1,2,4-噻二唑基、六氢吡啶基、1,3-噻唑基、 R1、R2可以连接成环；其中，所述取代的取代基为Ra、R3、R4，所述Ra,R3,R4分别独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C1-C6烷砜基、取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的苯基酰基、磺酰基；Ra、R3、R4中任意两者可以联接成3-8元环；所述取代的取代基选自卤素、胺基、羟基、羟基取代的C1-6烷基；其中，G1,G2分别独立地和A通过化学键相连；其中G1选自无、-CH2y-、-CH2m-CRg1Rg2-、-CH2m-CO-，O,S,SO,SO2,NRg1；G2选自无、-CH2n-CRg3Rg4-、-CH2n-O-，O,S,SO,SO2,NRg2；其中y、m、n为0-3整数；Rg1、Rg2、Rg3、Rg4分别独立选自氢、C1-C6烷基，卤素，羟基；Rg1和Rg2、Rg3和Rg4可以链接成环；G1、G2同时为无时，X直接与A通过化学键相连；其中，X选自-N-、-NR5-、-O-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-、-CONR5-、-NR5CO-、-CH-、-CHR5-、-CR5R5’-；所述R5,R5’分别独立选自H、C1-C6烷基；其中，上述U部分为式I-U所示结构： 式I-U中，部分选自如下任一结构： U1、U2、U3、U4均为CH；或其中有的为N或CX0，其余为CH，X0为卤素；式I-U中，部分为如下结构： Rm为氢或甲基；其中，上述L部分为式X-A所示结构： 其中，n2为0或1；Ry1、Ry2分别独立选自氢或C1～C3烷基；Rw1、Rw2分别独立选自氢或卤素取代或未取代的C1～C3烷基；或Ry1与Ry2连接形成3～4元饱和碳环；或Rw1与Rw2连接形成3～4元饱和碳环；或Ry2与Rw2连接形成3～4元饱和碳环。

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百度查询： 海创药业股份有限公司 一种双功能嵌合体杂环化合物及其作为雄激素受体降解剂的用途