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申请/专利权人：夸克制药公司

摘要：本发明涉及用于下调RhoA基因的化合物，包含所述化合物的药物组合物及其使用方法和药盒。这些化合物、组合物、方法和药盒在治疗患与其中RhoA表达具有不利后果的疾病或病症有关的疾病或病症和或症状的受治疗者方面以及对于提供神经保护方面是有用的。

主权项：一种用于下调基因RHOA的表达的双链核酸分子，其中所述双链核酸分子是描述为RHOA_48，包含有义链和反义链，其中所述有义链的寡核苷酸序列是SEQ ID NO:79且所述反义链的寡核苷酸序列是SEQ ID NO:113；或该核酸分子的药学上可接受的盐。

全文数据：针对RHOA的双链RNA化合物及其用途[0001]相关专利申请[0002]本申请要求2010年6月24日递交的名称为“siRNACOMPOUNDSTORHOAANDUSETHEREOF”的美国临时申请序列号为61358012的权益并为了所有目的通过引用将其全部并入本文。[0003]序列表[0004]本申请包含2011年6月21日创建且大小为38kb，名称为221-PCT1_ST25_21-June-2011.txt的所谓的ASCII拷贝的序列表，在此通过引用将其全部并入。[0005]遍布本申请，引用了各种专利和出版物。在此这些文献的公开内容被通过引用全部并入到本申请中以更充分地描述本申请涉及的最新技术。发明领域[0006]本申请涉及双链核苷酸化合物，包含该化合物的药物组合物及其用于下调Ras同源物基因家族成员ARhoA的表达的使用方法。[0007]发明背景[0008]转让给本发明的受让人的PCT专利公布第W02008050329和W02009044392号公开了在制备化学修饰的siRNA化合物中有用的某些RhoA寡核苷酸和结构基序。[0009]发明概述[0010]本文提供了用于下调RhoA表达的核酸分子，包含该分子的组合物和药盒及其使用方法。这些组合物、方法和药盒可涉及结合编码RhoA的核苷酸序列（例如mRNA序列）例如由SEQIDN0:2例示的人RhoA蛋白质的mRNA编码序列（SEQIDN0:1的核酸分子例如，短干扰核酸（siNA、短干扰RNAsiRNA、双链RNAdsRNA、微小RNAmiRNA或短发夹RNAshRNA的使用。[0011]在某些优选的实施方式中，本文公开的组合物、方法和药盒抑制RhoA的表达。在多个实施方式中，核酸分子选自由下调RhoA表达的未修饰的或化学修饰的dsRNA化合物或siRNA或shRNA组成的组。在目前优选的实施方式中，抑制剂是下调RhoA表达的合成的、化学修饰的双链RNAdsRNA化合物。当与未修饰的分子相比时，化学修饰的核酸分子和组合物显示出有益的性质，包括增加的血清稳定性、改善的细胞吸收、减少的离靶活性offtargetactivity、减少的免疫原性、改善的内体释放、改善的对革El组织或细胞的特异性递送以及增加的敲减活性中的至少一种。[0012]本文还公开了用于治疗或预防有相应需要的受治疗者体内的疾病或病症的发生或严重度的方法，其中所述疾病或病症和或与其有关的症状与RhoA基因的表达有关，例如中枢神经系统CNS的疾病、损伤、病症或病理学。在某些实施方式中，所述受治疗者是哺乳动物。在优选的实施方式中，所述受治疗者是人受治疗者。[0013]在特定实施方式中，本文提供了靶向RhoA的化学修饰的dsRNA化合物，包含该化合物的组合物和药盒及其在治疗CNS病症或病理学，特别是神经性疼痛（例如，触摸痛allodynia、脊髓损伤SCI和青光眼中的使用方法。待治疗的其他病症包括其中RhoA表达对神经元存活、神经元生长、神经再生neuralregeneration或其他细胞功能有害的任何病症。因此，用本发明的化合物治疗需要神经元再生或神经元或神经系统的保护的病症，包括但不限于多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、周围神经病变和急性及慢性神经变性疾病。[0014]在治疗上述疾病、病症、损伤和疾患中有用的稳定且有效的dsRNA化合物及包含该化合物的组合物将是具有极大治疗价值的。[0015]—方面，提供了核酸分子例如，dsRNA分子），其中（a所述核酸分子是包括有义链和互补的反义链的双链体；（b所述核酸分子的每条链独立地是18至49个核苷酸的长度；c反义链的18至49个核苷酸的序列与编码哺乳动物RhoA的mRNA例如，SEQIDNO:1的连续序列互补；以及d所述有义链和反义链包含表I、II、III或IV中的任何一个列出的序列对。[0016]在某些实施方式中，与编码人RhoA的mRNA列出在SEQIDNO:1中）的连续序列互补的反义链的序列包括与SEQIDNO:1的290-350;或350-414;或414-507;或531-551;或557-627;或634-651;或627-698;或698-757;或919-973;或973-990或1134-1346;或1346-1369;或1804-1926范围内的核苷酸序列互补的序列。[0017]在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义链包括对应于表III上所示的反义序列（SEQIDN0:149-162中的任何一个的序列。在某些实施方式中，所述有义链和反义链选自表III中所示的序列对。在某些实施方式中，所述有义链和反义链选自以下列出的序列对:RH0A_31SEQIDN0:135和149、RH0A_33SEQIDN0:136和150、RH0A_37SEQIDN0:137和151、RH0A_38SEQIDN0:138和152、RH0A_43SEQIDN0:13^P153、RH0A_52SEQIDN0:14^P154、RH0A_56SEQIDN0:141^P155、RH0A_57SEQIDN0:142和156、RH0A_58SEQIDN0:143和157、RH0A_68SEQIDN0:144和158、RH0A_69SEQIDN0:145和159、RH0A_70SEQIDN0:146和160、RH0A_73SEQIDN0:147和161和RH0A_76SEQIDN0:148和162。[0018]在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括RH0A_31SEQIDNO:135和149中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_33SEQIDNO:136和150中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子（例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_37SEQIDNO:137和151中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_38SEQIDNO:138和152中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子（例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_43SEQIDNO:139和153中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_52SEQIDNO:140和154中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子（例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_56SEQIDNO:141和155中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_57SEQIDNO:142和156中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子（例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_58SEQIDNO:143和157中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_68SEQIDNO:144和158中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子（例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_69SEQIDNO:145和159中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_70SEQIDNO:146和160中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子（例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_73SEQIDNO:147和161中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_76SEQIDNO:148和162中列出的序列对。[0019]在某些优选的实施方式中，所述有义链和反义链包含RH0A_58SEQIDN0:143和157中列出的序列对。在某些优选的实施方式中，所述有义链和反义链包含RH0A_70SEQIDNO:146和160中列出的序列对。[0020]在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义链包括对应于表IV上所示的反义序列（SEQIDN0:160-170中的任何一个的序列。在某些实施方式中，所述有义链和反义链选自表IV所示的序列对和选自以下列出的序列对:RH0A_23SEQIDN0:163和167、RH0A_24SEQIDN0:164和168、RH0A_26SEQIDN0:165和169或RH0A_29SEQIDNO:166和170。[0021]在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义链包括对应于表II所示的反义序列中的任何一个的序列。在某些优选的实施方式中，所述反义链和链选自表II中所示的序列对。[0022]在某些实施方式中，本文公开的核酸分子包括选自以下列出的序列对的反义和有义链：RH0A_32SEQIDN0:67和101、RH0A_34SEQIDN0:68和102、RH0A_35SEQIDNO:69和103、RH0A_36SEQIDN0:70和104、RH0A_39SEQIDN0:71和105、RH0A_40SEQIDN0:72和106、RH0A_41SEQIDN0:73和107、RH0A_42SEQIDN0:74和108、RH0A_44SEQIDN0:75和109、RH0A_45SEQIDN0:76和110、RH0A_46SEQIDN0:77和111、RH0A_47SEQIDN0:78和112、RH0A_48SEQIDN0:79和113、RH0A_48uSEQIDN0:80和114、RH0A_49SEQIDN0:81和115、RH0A_50SEQIDN0:82和116RH0A_51SEQIDN0:83和117、RH0A_53SEQIDN0:84和118、RH0A_54SEQIDN0:85和119、RH0A_55SEQIDNO:86和120、RH0A_59SEQIDN0:87和121、RH0A_60SEQIDN0:88和122、RH0A_61SEQIDN0:89和123、RH0A_61uSEQIDN0:90和124、RH0A_62SEQIDN0:91和125、RH0A_63SEQIDN0:92和126RH0A_64SEQIDN0:93和127、RH0A_65SEQIDN0:94和128、RH0A_66SEQIDN0:95和129、RH0A_67SEQIDN0:96和130、RH0A_71SEQIDN0:97和131、RH0A_72SEQIDN0:98和132、RH0A_74SEQIDN0:99和133和RH0A_75SEQIDNO:100和134。[0023]在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括RH0A_32SEQIDN0:67和101中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_34SEQIDN0:68和102中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子（例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_35SEQIDN0:69和103中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_36SEQIDN0:70和104中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_39SEQIDN0:71和105中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_40SEQIDNO:72和106中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子（例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_41SEQIDNO:73和107中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括RHOA_42SEQIDNO:74和108中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括RH0A_44SEQIDNO:75和109中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RHOA_45SEQIDNO:76和110中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括RH0A_46SEQIDNO:77和111中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RHOA_47SEQIDNO:78和112中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子（例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_48SEQIDNO:79和113、RH0A_48uSEQIDN0:80和114、RH0A_49SEQIDN0:81和115中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括RH0A_50SEQIDN0:82和116中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括RH0A_51SEQIDN0:83和117中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括RH0A_53SEQIDN0:84和118中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_54SEQIDN0:85和119中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括RH0A_55SEQIDN0:86和120中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_59SEQIDN0:87和121中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子（例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_60SEQIDNO:88和122中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_61SEQIDN0:89和123中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括RH0A_61uSEQIDN0:90和124中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_62SEQIDN0:91和125中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_63SEQIDN0:92和126中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括RH0A_64SEQIDNO:93和127中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括对应于RH0A_65SEQIDN0:94和128。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括RH0A_66SEQIDN0:95和129中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括RH0A_67SEQIDN0:96和130中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括RH0A_71SEQIDN0:97和131、RH0A_72SEQIDN0:98和132、RH0A_74SEQIDN0:99和133中列出的序列对。在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子（例如，dsRNA分子）的反义和有义链包括RH0A_75SEQIDN0:100和134中列出的序列对。[0024]在某些优选的实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的反义和有义链包括RH0A_48SEQIDN0:79和113、RH0A_48uSEQIDN0:80和114、RH0A_50SEQIDN0:82和116、RH0A_61SEQIDN0:89和123、RH0A_61uSEQIDN0:90和124或RH0A_75SEQIDNO:100和134中列出的序列对。[0025]在某些优选的实施方式中，所述反义链和有义链包含RH0A_48SEQIDN0:79和113中列出的序列对。在某些优选的实施方式中，所述反义链和有义链包含RH0A_48uSEQIDN0:80和14中列出的序列对。在某些优选的实施方式中，所述反义链和有义链包含RH0A_50SEQIDN0:82和116中列出的序列对。[0026]在本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的多个实施方式中，反义链可以是18至49个核苷酸的长度（例如，18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49个核苷酸的长度）；或18-35个核苷酸的长度;或18-30个核苷酸的长度;或18-25个核苷酸的长度;或18-23个核苷酸的长度;或19-21个核苷酸的长度;或25-30个核苷酸的长度;或26-28个核苷酸的长度。在如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的某些实施方式中，反义链是19个核苷酸的长度。相似地，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的有义链可以是18至49个核苷酸的长度例如，18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49个核苷酸的长度）；或18-35个核苷酸的长度;或18-30个核苷酸的长度;或18-25个核苷酸的长度;或18-23个核苷酸的长度;或19-21个核苷酸的长度;或25-30个核苷酸的长度;或26-28个核苷酸的长度。在如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的某些实施方式中，有义链是19个核苷酸的长度。在如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的某些实施方式中，反义链和有义链中的每一个是19个核苷酸的长度。如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子）的双链体区域duplexregion可以是18-49个核苷酸的长度例如，约18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49个核苷酸的长度）；18-35个核苷酸的长度;或18-30个核苷酸的长度；或约18-25个核苷酸的长度;或18-25个核苷酸的长度;或18-23个核苷酸的长度;或18-21个核苷酸的长度;或25-30个核苷酸的长度;或25-28个核苷酸的长度。在如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的多个实施方式中，双链体区域是19个核苷酸的长度。[0027]在某些实施方式中，如本文提供的核酸例如，dsRNA核酸分子的有义链和反义链是单独的多核苷酸链。在某些实施方式中，所述单独的有义链和反义链通过氢键合，例如Watson-Crick碱基配对形成也称为双链体的双链结构。在某些实施方式中，一个或多个核苷酸对形成非Watson-Crick碱基配对。在某些实施方式中，所述有义链和反义链是互相共价连接的两条单独的链。在其他实施方式中，有义链和反义链是具有有义和反义区域的多核苷酸单链的一部分;在某些优选的实施方式中，所述多核苷酸链具有发夹结构。[0028]在某些实施方式中，所述核酸分子是关于突出端对称且在两端上具有平端的双链核酸dsRNA分子。在其他实施方式中，所述核酸分子是关于突出端对称且在该dsRNA分子的两端上具有核苷酸突出端或非核苷酸突出端或核苷酸和非核苷酸突出端的组合的dsRNA分子。在某些优选的实施方式中，所述核酸分子是关于突出端不对称且在该分子的一端上具有平端而在该分子的另一端上具有突出端的dsRNA分子。在某些实施方式中，不对称的dsRNA分子在双链体的一侧上具有出现在有义链上的3’-突出端;而在分子的另一侧具有平端。在某些实施方式中，不对称的dsRNA分子在双链体的一侧上具有出现在有义链上的5’-突出端;而在分子的另一侧具有平端。在其他实施方式中，不对称的dsNA分子在双链体的一侧上具有出现在反义链上的3’-突出端;而在分子的另一侧具有平端。在某些实施方式中，不对称的dsRNA分子在双链体的一侧上具有出现在反义链上的5’-突出端;而在分子的另一侧具有平端。在某些实施方式中，所述突出端是核苷酸突出端，在其他实施方式中，所述突出端是非核苷酸突出端。在某些实施方式中，所述突出端是5’突出端;在替代实施方式中，所述突出端是3’突出端。[0029]在某些实施方式中，核酸分子具有发夹结构（在一条多核苷酸上具有有义链和反义链），在一端上具有环结构而在另一端上具有平端。在某些实施方式中，核酸分子具有发夹结构，在一端上具有环结构而在另一端上具有突出端;在某些实施方式中，所述突出端是3’突出端;在某些实施方式中，所述突出端是5’突出端;在某些实施方式中，所述突出端在有义链上;在某些实施方式中，所述突出端在反义链上。[0030]本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子可包括一种或多种修饰或例如本文所述的修饰的核苷酸。例如，如本文提供的核酸分子例如，dsRNA分子可包括具有修饰的糖的修饰的核苷酸;具有修饰的核碱基nucleobase的修饰的核苷酸;或者具有修饰的磷酸基团的修饰的核苷酸。相似地，如本文提供的核酸分子例如，dsRNA分子可包括修饰的磷酸二酯骨架和或可包括修饰的末端磷酸基团。[0031]如所提供的核酸分子例如，dsRNA分子可具有包括修饰的糖部分，例如2’烃氧基alkoxy修饰的糖部分的一个或多个核苷酸。在某些优选的实施方式中，所述修饰的糖包括2’-〇_甲基。[0032]如所提供的核酸分子例如，dsRNA分子可具有例如本文所述的一个或多个修饰的核碱基，所述一个或多个修饰的核碱基可选自由以下组成的组:黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其他烃基alkyl衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其他烃基衍生物、5-卤素尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶假尿嘧啶）、4-硫尿嘧啶、8-卤素、氨基、硫醇、硫代烃基、羟基和其他8-位取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-三氟甲基和其他5-位取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟噪呤以及无环核苷酸acyclonucleotide。[0033]例如如本文所述的，如所提供的核酸分子例如，dsRNA分子可具有对磷酸二酯骨架的一种或多种修饰。在某些优选的实施方式中，通过用硫代磷酸酯、3’-或-5’）脱氧-3’-或-5’）硫代-硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯phosphoroselenate、3’-或-5’）脱氧亚磷酸酯、硼代磷酸酯boranophosphate、3’-或-5’）脱氧-3’-或5’_氨基氨基磷酸酯、氢磷酸酯、硼代磷酸酯boranophosphateester、氨基磷酸酯、经基或芳基磷酸酯和磷酸三酯取代磷酸二酯键来修饰磷酸二酯键。[0034]在多个实施方式中，所提供的核酸分子例如，dsRNA分子可包括未修饰的反义链和具有一种或多种修饰的有义链。在某些实施方式中，所提供的核酸分子例如，dsRNA分子包括未修饰的有义链和具有一种或多种修饰的反义链。在优选的实施方式中，所提供的核酸分子例如，dsRNA分子在有义链和反义链中都包括一个或多个修饰的核苷酸。[0035]如本文提供的核酸分子例如，dsRNA分子可在有义链和或反义链的5’端包括磷酸基团。在某些实施方式中，本文公开的dsRNA分子在反义链的5’末端包括磷酸基团。[0036]在某些实施方式中，提供了对下调RhoA表达有用的双链核酸化合物。在某些实施方式中，本文提供了具有以下结构Al的双链RNA化合物：[0037]Al5,（Nx_Z3,（反义链）[0038]3’Z’-Ν’）y-z”5’（有义链）[0039]其中每个N和Ν’是可以未修饰或修饰的核糖核苷酸，或非常规部分；[0040]其中（NX和Ν’）y中的每一个是寡核苷酸，其中每个连续的N或Ν’通过共价键被连接到下一个N或Ν’；[0041]其中Z和Ζ’中的每一个独立地存在或不存在，但是如果存在的话，则独立地包含共价连接在其所存在的链的3’末端的1-5个连续的核苷酸、1-5连续的非核苷酸部分或其组合；[0042]其中ζ”可能存在或不存在，但是如果存在的话，则是共价连接在Ν’）y的5’末端的封端部分（capmoiety;[0043]X和y中的每一个独立地是18至40的整数；[0044]其中，（Ν’）y的序列与NX的序列互补;且[0045]其中Nx包含表III或表IV中列出的反义序列。[0046]表III中提供的在产生dsRNA化合物方面有用的有义和反义序列为RH0A_31SEQIDN0:135和149、RH0A_33SEQIDN0:136和150、RH0A_37SEQIDN0:137和151、RH0A_38SEQIDN0:138和152、RH0A_43SEQIDN0:139和153、RH0A_52SEQIDN0:140和154、RH0A_56SEQIDN0:141和155、RH0A_57SEQIDN0:142和156、RH0A_58SEQIDN0:143和157、RH0A_68SEQIDN0:144和158、RH0A_69SEQIDN0:145和159、RH0A_70SEQIDN0:146和160、RH0A_73SEQIDN0:147和161和RH0A_76SEQIDN0:148和162。表IV中提供的在产生dsRNA化合物方面有用的有义和反义序列被列出在RH0A_23SEQIDN0:163和167、RH0A_24SEQIDN0:164和168、RH0A_26SEQIDN0:165和169或RH0A_29SEQIDN0:166和170中。[0047]在某些实施方式中，连接每个连续的N和或Ν’的共价键是磷酸二酯键。[0048]在某些实施方式中x=y且X和y中的每一个是19、20、21、22或23。在优选的实施方式中，x=y=19〇[0049]在如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的某些实施方式中，双链核酸分子是siRNA、siNASmiRNA。[0050]在某些实施方式中，所述有义链和反义链包含RH0A_58SEQIDNO:143和157中列出的序列对。在某些实施方式中，所述有义链和反义链包含RH0A_70SEQIDNO:146和160中列出的序列对。[0051]在某些实施方式中，所述双链核酸分子包含反义链的位置15’末端处的DNA部分或针对靶的错配。本文描述了该双链体结构。根据一个实施方式，提供了具有以下列出的结构A2的双链siRNA化合物：[0052]A25,Nl-Nx_Z3,（反义链）[0053]3’Z’-N2-Ν’）y-z”5’（有义链）[0054]其中每个NI、N2、N和Ν’独立地是未修饰的或修饰的核苷酸或非常规部分；[0055]其中（NX和Ν’）y中的每一个是寡核苷酸，其中每个连续的N或Ν’通过共价键被连接到相邻的N或Ν’；[0056]其中X和y中的每一个独立地是17和39之间的整数；[0057]其中N2与Ν’）y共价键合；[0058]其中Nl与（NX共价键合并与靶mRNASEQIDNO:1错配或是与祀mRNA互补的DNA部分；[0059]其中Nl是选自由天然的或修饰的：尿苷、脱氧核糖尿苷、核糖胸苷、脱氧核糖胸苷、腺苷或脱氧腺苷、脱碱基核糖部分和脱碱基脱氧核糖部分组成的组的部分；[0060]其中z”可能存在或不存在，但是如果存在的话，则是共价连接在N2-Ν’）y的5’末端的封端部分；[0061]其中Z和Z’中的每一个独立地存在或不存在，但是如果存在的话，则独立地是共价连接在其所存在的链的3’末端的1-5个连续的核苷酸、1-5个连续的非核苷酸部分或其组合;且[0062]其中，（Ν’）y的序列与NX的序列互补;且[0063]其中Nx的序列包含表I中列出的反义序列。[0064]在多个实施方式中，NI-Nx的序列包含表II中列出的反义序列。在某些实施方式中，在产生dsRNA化合物方面有用的N2-Ν’）y和NI-NX被展示在表II中并列出在RH0A_32SEQIDN0:67和101、RH0A_34SEQIDN0:68和102、RH0A_35SEQIDN0:69和103、RH0A_36SEQIDN0:70和104、RH0A_39SEQIDN0:71和105、RH0A_40SEQIDN0:72和106、RH0A_41SEQIDN0:73和107、RH0A_42SEQIDN0:74和108、RH0A_44SEQIDNO:75和109、RH0A_45SEQIDN0:76和110、RH0A_46SEQIDN0:77和111、RH0A_47SEQIDN0:78和112、RH0A_48SEQIDN0:79和113、RH0A_48uSEQIDN0:80和114、RH0A_49SEQIDN0:81和115、RH0A_50SEQIDN0:82和116、RH0A_51SEQIDN0:83和117、RH0A_53SEQIDN0:84和118、RH0A_54SEQIDN0:85和119、RH0A_55SEQIDN0:86和120、RH0A_59SEQIDN0:87和121、RH0A_60SEQIDN0:88和122、RH0A_61SEQIDNO:89和123、RH0A_61uSEQIDN0:90和124、RH0A_62SEQIDN0:91和125、RH0A_63SEQIDN0:92和126、RH0A_64SEQIDN0:93和127、RH0A_65SEQIDN0:94和128、RH0A_66SEQIDNO:95和129RH0A_67SEQIDNO:96和130、RH0A_71SEQIDNO:97和131、RH0A_72SEQIDN0:98和132、RH0A_74SEQIDN0:99和133和RH0A_75SEQIDN0:100和134中。[0065]在某些实施方式中，如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的NX包括对应于表I所示的反义序列中的任何一个的序列。在某些优选的实施方式中，（NX和Ν’）y选自表I中所示的序列对。[0066]在某些实施方式中，本文公开的核酸分子包括选自以下列出的序列对的（NX和N’）y:RH0A_32-lSEQIDN0:3和35、RH0A_34-lSEQIDN0:4和36、RH0A_35-lSEQIDN0:5和37、RH0A_36-1SEQIDN0:6和38、RH0A_39-1SEQIDN0:7和39、RH0A_40-1SEQIDN0:8和40、RH0A_41-lSEQIDN0:9和41、RH0A_42-lSEQIDN0:10和42、RH0A_44-lSEQIDN0:11和43和RH0A_45-1SEQIDN0:12和44、RH0A_46-1SEQIDN0:13和45、RH0A_47-1SEQIDN0:14和46、RH0A_48-1SEQIDN0:15和47、RH0A_49-1SEQIDN0:16和48、RH0A_50-1SEQIDN0:17和49、RH0A_51-1SEQIDN0:18和50、RH0A_53-1SEQIDN0:1^P51、RH0A_54-1SEQIDN0:2^P52、RH0A_55-1SEQIDN0:2GP53、RH0A_59-lSEQIDN0:22和54、RH0A_60-lSEQIDN0:23和55、RH0A_61-lSEQIDN0:24和56、RH0A_62-1SEQIDN0:25和57、RH0A_63-1SEQIDN0:26和58RH0A_64-1SEQIDN0:27和59、RH0A_65-lSEQIDN0:28和60、RH0A_66-lSEQIDN0:29和61、RH0A_67-lSEQIDN0:30和62、RH0A_71-1SEQIDN0:31和63、RH0A_72-1SEQIDN0:32和64、RH0A_74-1SEQIDN0:33和65和RH0A_75-1SEQIDN0:34和66。[0067]在某些实施方式中，（Ν’）y的序列与Nx的序列完全互补。在多个实施方式中，N2-N’）y的序列与NI-NX的序列互补。在某些实施方式中，（NX包含与祀mRNA中约17至约39个连续的核苷酸完全互补的反义序列。在其他实施方式中，（NX包含与SEQIDN0:1中列出的祀mRNA中约17至约39个连续的核苷酸基本互补的反义序列。[0068]在某些实施方式中，Nl和N2形成Watson-Crick碱基对。在其他实施方式中，Nl和N2形成非Watson-Crick碱基对。在某些实施方式中，碱基对在核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸之间形成。[0069]在某些实施方式中1=7=18、1=7=19或1=7=20。在优选的实施方式中，1=又=18。当在NI-NX中X=18时，Nl指位置1且位置2-19包括在N18中。当在N2-Ν’）y中y=18时，N2指位置19且位置1-18包括在Ν’）18中。[0070]在某些实施方式中，Nl共价键合到NX并与祀mRNA错配。在多个实施方式中，Nl共价键合到NX并且是与祀mRNA互补的DNA部分。[0071]在某些实施方式中，反义链的位置1的尿苷被选自天然或修饰的：腺苷、脱氧腺苷、尿苷、脱氧尿苷dU、核糖胸苷或脱氧胸苷组成的组的Nl取代。在多个实施方式中，Nl选自天然或修饰的腺苷、脱氧腺苷或脱氧尿苷。例如，在某些实施方式中，位置1的胞苷被腺嘌呤或尿苷取代;位置1的鸟苷被腺嘌呤或尿苷取代;或腺嘌呤被尿苷取代。[0072]在某些实施方式中，反义链的位置INI的鸟苷被天然或修饰的：腺苷、脱氧腺苷、尿苷、脱氧尿苷、核糖胸苷或脱氧胸苷取代。在多个实施方式中，Nl选自天然或修饰的：腺苷、脱氧腺苷、尿苷或脱氧尿苷。[0073]在某些实施方式中，反义链的位置INI的胞苷被天然或修饰的：腺苷、脱氧腺苷、尿苷、脱氧尿苷、核糖胸苷或脱氧胸苷取代。在多个实施方式中，Nl选自天然或修饰的：腺苷、脱氧腺苷、尿苷或脱氧尿苷。[0074]在某些实施方式中，反义链的位置INI的腺苷被天然或修饰的：脱氧腺苷、脱氧尿苷、核糖胸苷或脱氧胸苷取代。[0075]在某些实施方式中，Nl和N2在天然或修饰的：尿苷或脱氧尿苷与腺苷或脱氧腺苷之间形成碱基对。在其他实施方式中，Nl和N2在天然或修饰的:脱氧尿苷和腺苷之间形成碱基对。[0076]在某些实施方式中，所述双链核酸分子是siRNA、siNA或miRNA。如本文提供的双链核酸分子也被称为“双链体”。[0077]在结构A2的某些优选实施方式中，x=y=18。在某些实施方式中x=y=18且NX由表I展示的反义寡核苷酸组成。在某些实施方式中，Nl选自天然尿苷和修饰的尿苷。在某些实施方式中，Nl是天然尿苷。在某些实施方式中，NI-NX由表II中展示的反义寡核苷酸组成。在某些实施方式中，x=y=19或x=y=20。在某些实施方式中x=y=19或X=y=20且NX包含表I中展示的反义寡核苷酸。[0078]在某些实施方式中，在产生dsRNA化合物方面有用的优选的有义链和反义序列选自表II中列出的序列对:RH0A_48SEQIDN0:79和113、RH0A_48uSEQIDN0:80和114、RH0A_50SEQIDN0:82和116、RH0A_61SEQIDN0:89和123、RH0A_61uSEQIDN0:90和124和RH0A_75SEQIDN0:100和134中。[0079]在结构A2的某些实施方式中，Nl是2’OMe糖-修饰的尿苷或2’OMe糖-修饰的腺苷。在结构A2的某些实施方式中，N2是2’OMe糖修饰的核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。[0080]在结构Al和或结构A2的某些实施方式中，每个N由未修饰的核糖核苷酸组成。在结构Al和或结构A2的某些实施方式中，每个Ν’由未修饰的核苷酸组成。在优选的实施方式中，N和或Ν’中的至少一个包含化学修饰的核苷酸或非常规部分。在某些实施方式中，所述非常规部分选自镜像核苷酸、脱碱基核糖部分和脱碱基脱氧核糖部分。在某些实施方式中，所述非常规部分是镜像核苷酸，优选地是L-DNA部分。在某些实施方式中，N或Ν’中的至少一个包含2’OMe糖-修饰的核糖核苷酸。[0081]在结构Al和或结构Α2的某些实施方式中，（Ν’）y的序列与NX的序列完全互补。在结构Al和或结构A2的某些实施方式中，（Ν’）y的序列与NX的序列基本互补。[0082]在结构Al和或结构A2的某些实施方式中，（NX包括与革巴mRNA中约17至约39个连续的核苷酸完全互补的反义序列。在结构Al和或结构A2的其他实施方式中，（NX包括与靶mRNA中约17至约39个连续的核苷酸基本互补的反义序列。在结构Al和或结构A2的某些实施方式中，所述dsRNA化合物是平端的，例如，其中z”、Z和Z’中的每一个都不存在。在替代实施方式中，z”、Z或Z’中的至少一个是存在的。[0083]在多个实施方式中，Z和Z’独立地包括一个或多个共价连接的修饰的和或未修饰的核苷酸，包括脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸，或一个或多个非常规部分，例如，倒置的脱碱基脱氧核糖部分或脱碱基核糖部分或镜像核苷酸;一个或多个非核苷酸的C3、C4或05部分，氨基-C6部分及类似物。在某些实施方式中，Z’是不存在的而Z是存在的且包括一个或多个非核苷酸的C3部分。在某些实施方式中，Z是不存在的而Z’是存在的且包括一个或多个非核苷酸的C3部分。在某些实施方式中，Z和Z’中的每一个独立地包含一个或多个非核苷酸的C3部分或一个或多个氨基-C6部分。在某些实施方式中，z”是存在的且选自镜像核苷酸、脱碱基部分和倒置的脱碱基部分。在结构Al和A2的某些实施方式中，Z和Z’中的每一个包括脱碱基部分，例如脱氧核糖脱碱基部分（本文称为“dAb”）或核糖脱碱基部分（本文称为“rAb”）。在某些实施方式中，Z和或Z’中的每一个包含两个共价连接的脱碱基部分且为例如dAb-dAb或rAb-rAb或dAb-rAb或rAb-dAb，其中每个部分优选地通过基于磷酸基的键phospho-basedbond与相邻部分共价连接。在某些实施方式中，所述基于磷酸基的键包括硫代磷酸酯键、膦酰基乙酸酯phosphonoacetate键或磷酸二酯键。在优选的实施方式中，所述基于磷酸基的键包括磷酸二酯键。[0084]在某些实施方式中，Z和或Z’中的每一个包括烃基部分，任选地丙烷[CH23]部分C3或其衍生物，包括丙醇C30H和丙二醇的磷酸衍生物（“C3Pi”）。在某些实施方式中，Z和或Z’中的每一个包括两个烃基部分且在某些实例中，为C3Pi-C30H。反义链的3’末端和或有义链的3’末端通过基于磷酸基的键与C3部分共价连接且所述C3部分通过基于磷酸基的键与C30H部分共价偶联。在某些实施方式中，所述基于磷酸基的键包括硫代磷酸酯键、膦酰基乙酸酯键或磷酸二酯键。在优选的实施方式中，所述基于磷酸基的键包括磷酸二酯键。[0085]在结构Al和A2的特定实施方式中，Z包含C3Pi-C30H。在结构Al和A2的特定实施方式中，Z’包含C3Pi或C30H。在结构Al和A2的某些实施方式中，双链核酸分子包括共价连接到反义链的3’末端的C3Pi-C30H部分和共价连接到有义链的3’末端的C3Pi或C30H部分。[0086]在结构Al和或结构A2的某些实施方式中，每个N由未修饰的核苷酸组成。在结构Al和或结构A2的某些实施方式中，每个Ν’由未修饰的核苷酸组成。在优选的实施方式中，N和或Ν’中的至少一个是修饰的核糖核苷酸或非常规部分。[0087]在其他实施方式中，结构Al和或结构Α2的化合物包括其糖残基被修饰的至少一个核糖核苷酸。在某些实施方式中，该化合物包含糖残基的2’位置的修饰。在某些实施方式中，2’位置的修饰包含氨基、氟、烃氧基或烃基部分的存在。在某些实施方式中，2’修饰包括烃氧基部分。在优选的实施方式中，所述烃氧基部分是甲氧基部分也称为2’-0-甲基；2’OMe;2’-OCH3。在某些实施方式中，核酸化合物在反义链和有义链中之一或二者中包括2’OMe糖修饰的交替的核糖核苷酸。在其他实施方式中，化合物仅在反义链、（NX或N1-NX中包括2’OMe糖修饰的核糖核苷酸。在某些实施方式中，反义链的中间核糖核苷酸，例如在19-mer链的位置10的核糖核苷酸未修饰。在多个实施方式中，核酸化合物包括至少5个交替的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸和未修饰的核糖核苷酸。在另外的实施方式中，结构Al和或结构A2的化合物在交替位置包括修饰的核糖核苷酸，其中（Nx或N1-NX的5’和3’末端的每个核糖核苷酸在其糖残基中被修饰，而Ν’）y或N2-Ny的5’和3’末端的每一个核糖核苷酸在其糖残基中未修饰。在多个实施方式中，交替位置的这些核糖核苷酸在糖残基的2’位置被修饰。[0088]在某些实施方式中，例如在位置1、3、5、7和9或位置11、13、15、17、195’3’）核酸化合物包括至少5个交替的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸和未修饰的核糖核苷酸。在某些实施方式中，结构Al的（NX或结构A2的NI-NX在位置2、4、6、8、11、13、15、17和19包括2’OMe修饰的核糖核苷酸。在某些实施方式中，结构Al的NX或结构A2的NI-NX在位置1、3、5、7、9、11、13、15、17和19包括2’OMe修饰的核糖核苷酸。在某些实施方式中，结构Al的NX或结构A2的NI-NX在一个或嘧啶中包括2’OMe修饰的核糖核苷酸。[0089]在结构Al和或结构A2的某些实施方式中，有义链和反义链在3’和5’末端都未被磷酸化。在其他实施方式中，有义链或反义链之一或二者在3’末端被磷酸化。在其他实施方式中，有义链或反义链之一或二者在5’末端被磷酸化。[0090]在某些实施方式中，本文公开的双链分子包括下列修饰中的一种或多种：[0091]来自反义链的5’末端的位置5、6、7、8或9的至少一个位置中的N选自DNA、TNA、2’5’核苷酸或镜像核苷酸；[0092]来自有义链的5’末端的位置9或10中的至少一个位置的Ν’选自TNA、2’5’核苷酸和假尿苷；以及[0093]Ν’）y的3’末端位置处的4、5或6个连续位置的Ν’包含2’5’核苷酸。[0094]在某些实施方式中，双链分子包括下列修饰的组合：[0095]反义链在自5’末端的位置5、6、7、8或9的至少一个位置中包括DNA、TNA、2’5’核苷酸或镜像核苷酸；以及[0096]有义链在自5’末端的位置9或10中包括TNA、2’5’核苷酸或假尿苷中的至少一个。[0097]在某些实施方式中，双链分子包括下列修饰的组合：[0098]反义链在自5’末端的位置5、6、7、8或9的至少一个位置中包括DNA、2’5’核苷酸或镜像核苷酸；以及[0099]有义链在3’的倒数penultimate位置或3’末端位置上包括4、5、或6个连续的2’5’核苷酸。[0100]在结构Al和或结构A2的某些实施方式中，（Ny包括选自镜像核苷酸、2’5’核苷酸和TNA的至少一个非常规部分。在某些实施方式中，所述非常规部分是镜像核苷酸。在多个实施方式中，镜像核苷酸选自L-核糖核苷酸L-RNA和L-脱氧核糖核苷酸L-DNA。在优选的实施方式中，镜像核苷酸是L-DNA。在某些实施方式中，有义链在位置9或10自5’末端包含非常规部分。在优选的实施方式中，有义链在位置9自5’末端包含非常规部分。在某些实施方式中，有义链为19个核苷酸的长度且在位置15自5’末端包含4、5或6个连续的非常规部分。在某些实施方式中，有义链在位置15、16、17和18包含4个连续的2’5’核糖核苷酸。在某些实施方式中，有义链在位置15、16、17、18和19包含5个连续的2’5’核糖核苷酸。在多个实施方式中，有义链还包含Z’。在某些实施方式中，Z’包括C30H部分或C3Pi部分。[0101]在结构Al和或结构A2的某些实施方式中，（Ny包含通过2’-5’核苷酸间磷酸酯键连接到相邻核苷酸的选自镜像核苷酸和核苷酸的至少一个非常规部分。在某些实施方式中，所述非常规部分是镜像核苷酸。在多个实施方式中，所述镜像核苷酸选自L-核糖核苷酸L-RNA和L-脱氧核糖核苷酸L-DNA。在优选的实施方式中，所述镜像核苷酸是L-DNA。[0102]在结构Al的某些实施方式中，（Ν’）y包含至少一个L-DNA部分。在某些实施方式中X=y=19且Ν’）y由位置1-17和19处的未修饰的核糖核苷酸和3’倒数第二位位置18的一个L-DNA组成。在其他实施方式中x=y=19且Ν’）y由位置1-16和19处的未修饰的核糖核苷酸和3’倒数位置位置17和18的两个连续的L-DNA组成。在多个实施方式中，所述非常规部分是通过2’-5’核苷酸间磷酸酯键连接到相邻核苷酸的核苷酸。根据多个实施方式，（Ν’）y包含3’末端处通过2’-5’核苷酸间键连接的2、3、4、5或6个连续的核糖核苷酸。在一个实施方式中，（Ν’）y的3’末端处的四个连续的核苷酸通过三个2’-5’磷酸二酯键连接。在一个实施方式中，（Ν’）y的3’末端处的五个连续的核苷酸通过四个2’-5’磷酸二酯键连接。在某些实施方式中，其中2’-5’核苷酸中的一个或多个形成2’-5’磷酸二酯键，该核苷酸还包含3’-〇-甲基3’OMe糖修饰。在某些实施方式中，（Ν’）y的3’末端核苷酸包含3’OMe糖修饰。在某些实施方式中，x=y=19且Ν’）y包含位置15、16、17、18和19处的两个或更多个连续的核苷酸，包含通过2’-5’核苷酸间键连接到相邻核苷酸的核苷酸。在多个实施方式中，形成2’-5’核苷酸间键的核苷酸包含3’脱氧核糖核苷酸或3’甲氧基核苷酸。在某些实施方式中，x=y=19且Ν’）y包含通过位置15-16、16-17和17-18之间或位置16-17、17-18和18-19之间的2’-5’核苷酸间键连接到相邻核苷酸的核苷酸。在某些实施方式中，x=y=19且Ν’）y包含通过位置16-17和17-18之间或位置17-18和18-19之间或位置15-16和17-18之间的2’-5’核苷酸间键连接到相邻核苷酸的核苷酸。在其他实施方式中，（Ν’）y中的嘧啶核糖核苷酸rU、rC被通过2’-5’核苷酸间键连接到相邻核苷酸的核苷酸取代。[0103]在结构A2的某些实施方式中，（Ny包含至少一个L-DNA部分。在某些实施方式中X=y=18且N2-Ν’）y由位置1-17和19处的未修饰的核糖核苷酸和3’倒数第二位位置18的一个L-DNA组成。在其他实施方式中，x=y=18且N2-Ν’）y由位置1-16和19处的未修饰的核糖核苷酸和3’倒数两个位置位置17和18的两个连续的L-DNA组成。在多个实施方式中，所述非常规部分是通过2’-5’核苷酸间磷酸酯键连接到相邻核苷酸的核苷酸。根据多个实施方式，N2-Ν’）y包含3’末端处通过2’-5’核苷酸间键连接的2、3、4、5或6个连续的核糖核苷酸。在一个实施方式中，N2-Ν’）y的3’末端处的四个连续的核苷酸通过三个2’-5’磷酸二酯键连接，其中形成2’-5’磷酸二酯键的2’-5’核苷酸中的一个或多个还包含3’-O-甲基3’OMe糖修饰。在某些实施方式中，N2-Ν’）y的3’末端核苷酸包含2’OMe糖修饰。在某些实施方式中，x=y=18且N2-Ν’）y包含位置15、16、17、18和19处的两个或更多个连续的核苷酸，包含通过2’-5’核苷酸间键连接到相邻核苷酸的核苷酸。在多个实施方式中，形成2’-5’核苷酸间键的核苷酸包含3’脱氧核糖核苷酸或3’甲氧基核苷酸。在某些实施方式中，x=y=18且N2-Ν’）y包含通过位置16-17和17-18之间或位置17-18和18-19之间或位置15-16和17-18之间的2’-5’核苷酸间键连接到相邻核苷酸的核苷酸。在其他实施方式中，（Ν’）y中的嘧啶核苷酸rU、rC包含通过2’-5’核苷酸间键连接到相邻核苷酸的核苷酸。[0104]在结构Al和A2另外的实施方式中，（Ν’）y包含1-8个修饰的核糖核苷酸，其中所述修饰的核糖核苷酸是脱氧核糖DNA核苷酸。在某些实施方式中，（Ν’）y包含1、2、3、4、5、6、7或最多8个DNA部分。[0105]在某些实施方式中，本文提供了一种双链RNA分子，该双链RNA分子包括选自表II中列出的寡核苷酸对的有义链和反义链并在本文中被鉴定为:RH0A_48SEQIDN0:79和113、RH0A_48uSEQIDN0:80和114、RH0A_50SEQIDN0:82和116、RH0A_61SEQIDN0:89和123以及RH0A_61uSEQIDN0:90和124。[0106]在某些实施方式中，本文提供了一种双链RNA分子，该双链RNA分子包括选自表II中列出的寡核苷酸对的有义链和反义链并在本文中被鉴定为:RH0A_48SEQIDN0:79和113、RH0A_48uSEQIDN0:80和114、RH0A_50SEQIDN0:82和116、RH0A_61SEQIDN0:89和123以及RH0A_61uSEQIDN0:90和124。除非另外指明，沿有义链或反义链的所有位置从5’至3’（5’3’）计算。[0107]在某些实施方式中，双链核酸分子包括SEQIDNO:113中列出的反义链和SEQIDNO:79中列出的有义链;在本文中被鉴定为RH0A_48。在某些实施方式中，所述双链核酸分子具有以下结构：[0108][0109]其中，每个“I”表示核糖核苷酸之间的碱基配对；[0110]其中A、C、G、U中的每个独立地是未修饰的或修饰的核糖核苷酸或非常规部分；[0111]其中Z和Z’中的每一个独立地存在或不存在，但是如果存在的话，则独立地是共价连接在其所存在的链的3’末端的1-5个连续的核苷酸或非核苷酸部分或其组合;且[0112]其中z”可能存在或不存在，但是如果存在的话，则是共价连接在有义链的5’末端的封端部分。[0113]在优选的实施方式中，所述双链核酸分子包含修饰的核糖核苷酸和非常规部分。[0114]在某些实施方式中，提供了一种双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:113包括在位置5、6、7或85’3’）中的一个或多个位置处的镜像核苷酸或2’-5’连接的核苷酸，以及共价连接在3’末端的核苷酸或非核苷酸部分。在某些实施方式中，反义链还包括一个或多个2’OMe糖修饰的核糖核苷酸。在某些实施方式中，有义链SEQIDN0:79包括3’末端位置或倒数位置处的4或5个连续的2’-5’连接的核苷酸，共价连接在3’末端的核苷酸或非核苷酸部分，一个或多个2’OMe糖修饰的核苷酸，以及共价连接在5’末端的封端部分。该分子可在反义链上包括5’磷酸。[0115]在某些实施方式中，提供了一种双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:113包括5’3’）位置1、3、11、14、15、17和18处的2’016糖修饰的核糖核苷酸，和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDN0:79包括（5’3’）位置15、16、17、18和19处的2’_5’连接的核糖核苷酸，3’末端核苷酸或非核苷酸突出端；以及共价连接在5’末端的封端部分。在某些实施方式中，反义链还在位置6、位置7或位置6和7包括2’-5’连接的核糖核苷酸。[0116]在某些实施方式中，提供了一种双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:113包括5’3’）位置1、3、6、11、14、15、17和18处的2’016糖修饰的核糖核苷酸，和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDN0:79包括5’3’）位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸，共价连接在3’末端的C3Pi或C30H部分；以及共价连接在5’末端的封端部分。[0117]在某些实施方式中，提供了如化合物RH0A_48S1833中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:113包括5’3’）位置l、3、6、ll、14、15、17和18处的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸，和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDN0:79包括5’3’）位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸，共价连接在3’末端的03?1以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0118]在某些实施方式中，提供了一种双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:113包括5’3’）位置1、3、11、14、15、17和18处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸，位置6、7和8中的一个或多个位置处的2’-5’连接的核苷酸或镜像核苷酸，以及共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDN0:79包括5’3’）位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸，3’末端核苷酸或非核苷酸突出端；以及共价连接在5’末端的封端部分。[0119]在某些实施方式中，提供了一种双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:113包括5’3’）位置1、3、11、14、15、17和18处的2’016糖修饰的核糖核苷酸，位置6处的2’-5’连接的核糖核苷酸以及共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDN0:79包括5’3’）位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸，共价连接在3’末端的03?1或C30H部分；以及共价连接在5’末端的选自脱碱基部分、倒置的脱碱基部分、C6氨基和镜像核苷酸的封端部分。[0120]在某些实施方式中，提供了化合物RH0A_48_S1857中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:113包括5’3’）位置1、3、11、14、15、17和18处的2’016糖修饰的核糖核苷酸，位置6处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDN0:79包括5’3’）位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸，共价连接在3’末端的C3Pi以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0121]在某些实施方式中，提供了化合物RH0A_48_S1873中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:113包括5’3’）位置1、3、11、14、15、17和18处的2’016糖修饰的核糖核苷酸，位置6处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDN0:79包括5’3’）位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸，共价连接在3’末端的C3Pi以及共价连接在5’末端的镜像核苷酸L-脱氧核糖鸟苷-3’-磷酸）。[0122]在某些实施方式中，提供了一种双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:113包括5’3’）位置1、3、6、11、14、15、17和18处的2’016糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’-5’连接的核糖核苷酸以及共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDN0:79包括5’3’）位置1处的任选的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸，位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸，共价连接在3’末端的C3Pi或C30H部分；以及共价连接在5’末端的选自脱碱基部分、倒置的脱碱基部分、C6氨基和镜像核苷酸的封端部分。[0123]在某些实施方式中，提供了如化合物RH0A_48_S1856中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:113包括5’3’）位置l、3、6、ll、14、15、17和18处的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸，位置7处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDNO:79包括5’3’）位置1处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸，共价连接在3’末端的C3Pi部分以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0124]在某些实施方式中，提供了如化合物RH0A_48_S1872中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:113包括5’3’）位置l、3、6、ll、14、15、17和18处的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸，位置7处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDN0:79包括5’3’）位置1处的2’016糖修饰的核糖核苷酸以及位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸、共价连接在3’末端的C3Pi以及共价连接在5’末端的镜像核苷酸L-脱氧核糖鸟苷-3’-磷酸）。[0125]在某些实施方式中，提供了一种双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:113包括5’3’）位置1、3、11、14、15、17和18处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸以及位置6和7处的2’-5’连接的核糖核苷酸以及共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDN0:79包括5’3’）位置1处的任选的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸以及位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸，共价连接在3’末端的C3Pi或C30H部分以及共价连接在5’末端的选自脱碱基部分、倒置的脱碱基部分和镜像核苷酸的封端部分。[0126]在某些实施方式中，提供了如化合物RH0A_48_S1858中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:113包括5’3’）位置1、3、11、14、15、17和18处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸，位置6和7处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链（SEQIDNO:79包括5’3’）位置1处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸以及位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸，共价连接在3’末端的C3Pi部分以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0127]在某些实施方式中，提供了如化合物RH0A_48_S1859中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:113包括5’3’）位置1、3、11、14、15、17和18处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸，位置6处的镜像核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDNO:79包括5’3’）位置1处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸以及位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸、共价连接在3’末端的C3Pi部分以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0128]在某些实施方式中，提供了如化合物RH0A_48_S1860中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:113包括5’3’）位置1、3、11、14、15、17和18处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸，位置8处的镜像核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDNO:79包括5’3’）位置1处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸以及位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸、共价连接在3’末端的C3Pi部分以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0129]在某些实施方式中，提供了一种双链核酸分子，其中有义链SEQIDNO:79包括5’3’）位置1处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸以及位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸，共价连接在3’末端的C3Pi部分以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分，且反义链SEQIDNO:113选自[0130]包括5’3’）位置1处的U至dT置换、共价连接到位置1处的脱氧核糖胸苷的5’磷酸、位置3、11、14、15、17和18处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分的反义寡核苷酸;且如化合物RH0A_48_S1884中列出的;或[0131]包括5’3’）共价连接到位置1处的尿苷的5’磷酸、位置3、11、14、15、17和18处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分的反义寡核苷酸;且如化合物RH0A_48_S1885中列出的;或[0132]包括5’3’）位置1处的U至C3置换、共价连接到位置1处的C3的5’磷酸、位置3、11、14、15、17和18处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分的反义寡核苷酸;且如化合物RH0A_48_S1886中列出的；或[0133]包括5’3’）共价连接到位置1处的尿苷的5’磷酸、位置1、3、11、14、15、17和18处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分的反义寡核苷酸;且如化合物RH0A_48_S1887中列出的。[0134]在某些实施方式中，所述双链核酸分子包括SEQIDNO:114中列出的反义链和SEQIDN0:80中列出的有义链;在本文被鉴定为RH0A_48u。在某些实施方式中，所述双链核酸分子具有以下结构：[0135][0136]其中，每个“I”表示核糖核苷酸之间的碱基配对；[0137]其中A、C、G、U中的每一个独立地是未修饰的或修饰的核糖核苷酸或非常规部分；[0138]其中Z和Z’中的每一个独立地存在或不存在，但是如果存在的话，则独立地是共价连接在其所存在的链的3’末端的1-5个连续的核苷酸或非核苷酸部分或其组合;且[0139]其中z”可能存在或不存在，但是如果存在的话，则是共价连接在有义链的5’末端的封端部分。[0140]在优选的实施方式中，所述双链核酸分子包含修饰的核糖核苷酸和非常规部分。[0141]在某些实施方式中，提供了一种双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:114包括5’3’）一个或多个2’OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置5、6、7或85’3’）中的一个或多个位置处的镜像核苷酸或2’-5’连接的核糖核苷酸以及3’末端的核苷酸或非核苷酸突出端。反义链还可包括5’末端磷酸。在某些实施方式中，有义链SEQIDNO:80包括5’3’）在3’末端位置或倒数位置处的4或5个连续的2’-5’连接的核苷酸，共价连接在3’末端的核苷酸或非核苷酸部分，以及共价连接在5’末端的封端部分。在其他实施方式中，有义链SEQIDNO:80还包括一个或多个2’OMe糖修饰的核糖核苷酸。[0142]在某些实施方式中，提供了化合物RH0A_48u_S1812中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:114包括5’3’）在位置5’3’）3、6、ll、14、15、17和18处的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸，位置7处的2’-5’核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDN0:80包括5’3’）位置15、16、17、18和19处的2’-5’核糖核苷酸，共价连接在3’末端的C3Pi部分；以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。[0143]在某些实施方式中，提供了化合物RH0A_48u_S1813中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:114包括5’3’）在位置5’3’）3、6、ll、14、15、17和18处的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸，位置7处的2’-5’核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDN0:80包括5’3’）位置13和16处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸，位置9处的2’-5’连接的核糖核苷酸，共价连接在3’末端的C3Pi部分以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸部分。[0144]在某些实施方式中，提供了化合物RH0A_48u_S1870中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:114包括5’3’）在位置5’3’）3、6、ll、14、15、17和18处的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸，位置7处的2’-5’核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDNO:80包括5’3’）位置1处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸，和位置15、16、17、18和19处的2’-5’核糖核苷酸，共价连接在3’末端的C3Pi部分；以及共价连接在5’末端的镜像核苷酸L-脱氧核糖鸟苷-3’-磷酸）。[0145]在某些实施方式中，提供了化合物RH0A_48u_S1871中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:114包括5’3’）在位置5’3’）3、6、ll、14、15、17和18处的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸，位置7处的2’-5’核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且有义链SEQIDNO:80包括5’3’）位置1处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸，和位置15、16、17、18和19处的2’-5’核糖核苷酸，共价连接在3’末端的C3Pi部分；以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸。[0146]在某些实施方式中，所述双链核酸分子包括SEQIDNO:116中列出的反义链和SEQIDNO:82中列出的有义链;在本文被鉴定为RH0A_50。在某些实施方式中，所述双链核酸分子具有以下结构：[0147][0148]其中，每个“I”表示核糖核苷酸之间的碱基配对；[0149]其中A、C、G、U中的每个独立地是未修饰的或修饰的核糖核苷酸或非常规部分；[0150]其中Z和Z’中的每一个独立地存在或不存在，但是如果存在的话，则独立地是共价连接在其所存在的链的3’末端的1-5个连续的核苷酸或非核苷酸部分或其组合;且[0151]其中z”可能存在或不存在，但是如果存在的话，则是共价连接在有义链的5’末端的封端部分。[0152]在某些实施方式中，提供了一种双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:116包括5’3’）位置5、6、7或8中的一个或多个位置处的DNA、镜像核苷酸或2’-5’连接的核苷酸，共价连接在3’末端的核苷酸或非核苷酸部分以及一个或多个2’OMe糖修饰的核苷酸。在某些实施方式中，反义链反义SEQIDNO:116包括5’3’）位置5、6、7或8中的一个或多个位置处的交替的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸、镜像核苷酸或2’-5’连接的核糖核苷酸，以及共价连接在3’末端的核苷酸或非核苷酸部分。在某些实施方式中，反义链还包括位置1中的U尿苷至dU脱氧尿苷）的置换。反义链还可包括5’末端磷酸。[0153]在某些实施方式中，有义链SEQIDN0:82包括5’3’）位置9或10的一个或多个位置处的镜像核苷酸或2’-5’连接的核苷酸、共价连接在3’末端的核苷酸或非核苷酸部分、一个或多个2’OMe糖修饰的核苷酸，以及共价连接在5’末端的封端部分。[0154]在某些实施方式中，提供了RH0A_50_S1796中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:116包括5’3’）位置3、5、9、ll、13、15、17和19中的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸，位置7中的2’-5’连接的核糖核苷酸，共价连接在3’末端的C3Pi-C30H非核苷酸部分以及位置1中的U尿苷至dU脱氧尿苷置换;且有义链SEQIDNO:82包括5’3’）共价连接在3’末端的C3Pi非核苷酸部分、位置11、13和18处的2’OMe糖修饰的核苷酸、位置9处的2’-5’连接的核苷酸以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0155]在某些实施方式中，提供了RH0A_50_S1798中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:116包括5’3’）位置4、6、8、ll、13、15、17和19中的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸，位置7中的2’-5’连接的核糖核苷酸、共价连接在3’末端的C3Pi-C30H非核苷酸部分以及位置1中的U尿苷至dU脱氧尿苷置换;且有义链SEQIDNO:82包括5’3’）共价连接在3’末端的C3Pi非核苷酸部分、位置18处的2’OMe糖修饰的核苷酸、位置9处的2’-5’连接的核苷酸以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0156]在某些实施方式中，提供了RH0A_50_S1799中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:116包括5’3’）位置3、5、9、ll、13、15、17和19中的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸，位置7中的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接在3’末端的C3Pi-C30H非核苷酸部分以及位置1中的U尿苷至dU脱氧尿苷置换;且有义链SEQIDNO:82包括5’3’）共价连接在3’末端的C3Pi非核苷酸部分、位置18处的2’OMe糖修饰的核苷酸、位置9处的2’-5’连接的核苷酸以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0157]在某些实施方式中，提供了RH0A_50_S1865中列出的双链核酸分子，其中反义链細〇10勵：116包括5’3’）位置4、6、8、11、13、15、17和19处的2’016糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’-5’连接的核糖核苷酸、共价连接在3’末端的C3Pi-C30H非核苷酸部分以及位置l处的U尿苷至dU脱氧尿苷置换;且有义链SEQIDN0:82包括5’3’）共价连接在3’末端的C3Pi非核苷酸部分、位置17和18处的2’OMe糖修饰的核苷酸、位置9处的2’-5’连接的核苷酸以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0158]在某些实施方式中，提供了RH0A_50_S1866中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:116包括5’3’）位置3、5、9、ll、13、15、17和19处的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸，位置7处的2’-5’连接的核糖核苷酸、共价连接在3’末端的C3Pi-C30H非核苷酸部分以及位置l处的U尿苷至dU脱氧尿苷置换;且有义链SEQIDN0:82包括5’3’）共价连接在3’末端的C3Pi非核苷酸部分、位置17和18处的2’OMe糖修饰的核苷酸、位置9处的2’-5’连接的核苷酸以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0159]在某些实施方式中，双链核酸分子包括SEQIDNO:123中列出的反义链和SEQIDNO:89中列出的有义链;在本文被鉴定为RH0A_61。在某些实施方式中，所述双链核酸分子具有以下结构：[0160][0161]其中，每个“|”表示核糖核苷酸之间的碱基配对；[0162]其中A、C、G、U中的每一个独立地是未修饰的或修饰的核糖核苷酸或非常规部分；[0163]其中Z和Z’中的每一个独立地存在或不存在，但是如果存在的话，则独立地是共价连接在其所存在的链的3’末端的1-5个连续的核苷酸或非核苷酸部分或其组合;且[0164]其中z”可能存在或不存在，但是如果存在的话，则是共价连接在有义链的5’末端的封端部分。[0165]在优选的实施方式中，所述双链核酸分子包含修饰的核糖核苷酸和非常规部分。[0166]在某些实施方式中，提供了一种双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:123包括位置5、6、7或85’3’）中的一个或多个位置处的DNA、镜像核苷酸或2’-5’连接的核苷酸、共价连接在3’末端的核苷酸或非核苷酸部分以及一个或多个2’OMe糖修饰的核苷酸。在某些实施方式中，有义链SEQIDN0:89包括3’末端位置或倒数位置处的4或5个连续的2’-5’连接的核苷酸或一个或多个2’OMe糖修饰的核苷酸、共价连接在3’末端的核苷酸或非核苷酸部分，以及共价连接在5’末端的封端部分。在某些实施方式中，有义链还包括位置9和10中的一个或两个位置处的DNA、镜像核苷酸或2’-5’连接的核苷酸。[0167]在某些实施方式中，双链核酸分子包括SEQIDNO:124中列出的反义链和SEQIDN0:90中列出的有义链;在本文被鉴定为RH0A_61U。在某些实施方式中，所述双链核酸分子具有以下结构：[0168][0169]其中，每个“I”表示核糖核苷酸之间的碱基配对；[0170]其中A、C、G、U中的每一个独立地是未修饰的或修饰的核糖核苷酸或非常规部分；[0171]其中Z和Z’中的每一个独立地存在或不存在，但是如果存在的话，则独立地是共价连接在其所存在的链的3’末端的1-5个连续的核苷酸或非核苷酸部分或其组合;且[0172]其中z”可能存在或不存在，但是如果存在的话，则是共价连接在有义链的5’末端的封端部分。[0173]在优选的实施方式中，所述双链核酸分子包含修饰的核糖核苷酸和非常规部分。[0174]在某些实施方式中，提供了一种双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:124包括位置5、6、7或85’3’）中的一个或多个位置处的DNA、镜像核苷酸或2’-5’连接的核糖核苷酸、共价连接在3’末端的核苷酸或非核苷酸部分以及一个或多个2’OMe糖修饰的核苷酸。在某些实施方式中，有义链SEQIDN0:90包括3’末端位置或倒数位置处的4或5个连续的2’-5’连接的核苷酸或一个或多个2’OMe糖修饰的核苷酸，共价连接在3’末端的核苷酸或非核苷酸部分，以及共价连接在5’末端的封端部分。在某些实施方式中，有义链还包括位置9和10中的一个或两个位置中的DNA、镜像核苷酸或2’-5’连接的核苷酸。[0175]在某些实施方式中，本文提供了一种双链RNA分子，该双链RNA分子包括选自表III中列出的寡核苷酸对的有义链和反义链并在本文中被鉴定为RH0A_58SEQIDNO:143和157和RH0A_70SEQIDN0:146和160。[0176]在某些实施方式中，双链核酸分子包括SEQIDNO:157中列出的反义链和SEQIDNO:143中列出的有义链;在本文被鉴定为RH0A_58。在某些实施方式中，所述双链核酸分子具有以下结构：[0177][0178]其中，每个“I”表示核糖核苷酸之间的碱基配对；[0179]其中A、C、G、U中的每一个独立地是未修饰的或修饰的核糖核苷酸或非常规部分；[0180]其中Z和Z’中的每一个独立地存在或不存在，但是如果存在的话，则独立地是共价连接在其所存在的链的3’末端的1-5个连续的核苷酸或非核苷酸部分或其组合;且[0181]其中z”可能存在或不存在，但是如果存在的话，则是共价连接在有义链的5’末端的封端部分。[0182]在优选的实施方式中，所述双链核酸分子包含修饰的核糖核苷酸和非常规部分。[0183]在某些实施方式中，提供了一种双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:157包括位置5、6、7或85’3’）中的一个或多个位置处的镜像核苷酸或2’-5’连接的核糖核苷酸，以及共价连接在3’末端的核苷酸或非核苷酸部分以及一个或多个2’OMe糖修饰的核苷酸。在某些实施方式中，反义链还包括5’末端磷酸。在某些实施方式中，有义链（反义SEQIDNO:143包括3’末端位置或倒数位置处的4或5个连续的2’-5’连接的核苷酸或一个或多个2’OMe糖修饰的核苷酸、共价连接在3’末端的核苷酸或非核苷酸部分，以及共价连接在5’末端的封端部分。在某些实施方式中，有义链还包括5’3’）位置9和10中的一个或两位置个中的DNA、镜像核苷酸或2’-5’连接的核苷酸。[0184]在某些实施方式中，提供了RH0A_58_S1801中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:157包括5’3’）位置4、6、8、ll、13、15、17和19处的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H非核苷酸部分;且有义链SEQIDN0:79143包括5’3’）位置15、16、17、18和19处的5个连续的2’-5’连接的核苷酸、共价连接在3’末端的C3Pi非核苷酸部分以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0185]在某些实施方式中，提供了RH0A_58_S1804中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:157包括5’3’）位置4、6、8、ll、13、15、17和19处的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H非核苷酸部分;且有义链SEQIDNO:143包括5’3’）位置15、16、17、18和19处的5个连续的2’-5’连接的核苷酸、共价连接在3’末端的C3Pi非核苷酸部分、位置9处的2’-5’连接的核苷酸以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0186]在某些实施方式中，提供了RH0A_58_S1806中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:1157包括5’3’）位置3、5、9、ll、13、15、17和19处的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H非核苷酸部分且有义链SEQIDNO:143包括5’3’）共价连接在3’末端的C3Pi非核苷酸部分、位置11、13和17处的2’OMe糖修饰的核苷酸、位置9处的2’-5’连接的核苷酸以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0187]在某些实施方式中，提供了RH0A_58_S1861中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:157包括5’3’）位置4、8、11、13、15、17和19处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置6处的2’-5’连接的核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H非核苷酸部分;且有义链SEQIDNO:143包括5’3’）共价连接在3’末端的C3Pi非核苷酸部分、位置11、13和17处的2’OMe糖修饰的核苷酸、位置9处的2’-5’连接的核苷酸以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0188]在某些实施方式中，提供了RH0A_58_S1862中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:157包括5’3’）位置4、8、11、13、15、17和19处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置6中的U至dT置换和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H非核苷酸部分;且有义链SEQIDNO:143包括5’3’）共价连接在3’末端的C3Pi非核苷酸部分、位置11、13和17处的2’OMe糖修饰的核苷酸、位置9处的2’-5’连接的核苷酸以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分。[0189]在某些实施方式中，提供了RH0A_58_S1877中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDN0:157包括5’3’）位置3、5、9、ll、13、15、17和19处的2’0Me糖修饰的核糖核苷酸、位置7处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H非核苷酸部分且有义链SEQIDN0:143包括5’3’）共价连接在3’末端的C3Pi非核苷酸部分、位置ll、13和17处的2’OMe糖修饰的核苷酸、位置9处的2’-5’连接的核苷酸以及共价连接在5’末端的镜像核苷酸L-脱氧核糖鸟苷-3’-磷酸封端部分。[0190]在某些实施方式中，提供了RH0A_58_S1878中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:157包括5’3’）位置4、8、11、13、15、17和19处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置6处的2’-5’连接的核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H非核苷酸部分;且有义链SEQIDN0:143包括5’3’）共价连接在3’末端的C3Pi非核苷酸部分、位置11、13和17处的2’OMe糖修饰的核苷酸、位置9处的2’-5’连接的核苷酸以及共价连接在5’末端的镜像核苷酸L-脱氧核糖鸟苷-3’-磷酸封端部分。[0191]在某些实施方式中，提供了RH0A_58_S1879中列出的双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:157包括5’3’）位置4、8、11、13、15、17和19处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸、位置6处的dT和共价连接在3’末端的C3Pi-C30H非核苷酸部分;且有义链（SEQIDNO:143包括5’3’）共价连接在3’末端的C3Pi非核苷酸部分、位置11、13和17处的2’OMe糖修饰的核苷酸、位置9处的2’-5’连接的核苷酸以及共价连接在5’末端的镜像核苷酸L-脱氧核糖鸟苷-3’-磷酸封端部分。[0192]在某些实施方式中，双链核酸分子包括SEQIDNO:160中列出的反义链和SEQIDNO:146中列出的有义链;在本文被鉴定为RH0A_70。在某些实施方式中，所述双链核酸分子具有以下结构：[0193][0194]其中，每个“I”表示核糖核苷酸之间的碱基配对；[0195]其中A、C、G、U中的每一个独立地是未修饰的或修饰的核糖核苷酸或非常规部分；[0196]其中Z和Z’中的每一个独立地存在或不存在，但是如果存在的话，则独立地是共价连接在其所存在的链的3’末端的1-5个连续的核苷酸或非核苷酸部分或其组合;且[0197]其中z”可能存在或不存在，但是如果存在的话，则是共价连接在有义链的5’末端的封端部分。[0198]在优选的实施方式中，所述双链核酸分子包含修饰的核糖核苷酸和非常规部分。[0199]在某些实施方式中，提供了一种双链核酸分子，其中反义链SEQIDNO:160包括位置5、6、7或85’3’）中的一个或多个位置处的DNA、镜像核苷酸或2’-5’连接的核苷酸、共价连接在3’末端的核苷酸或非核苷酸部分以及一个或多个2’OMe糖修饰的核苷酸。在某些实施方式中，反义链还包括5’末端磷酸。在某些实施方式中，有义链（反义SEQIDNO:146包括3’末端位置或倒数位置处的4或5个连续的2’-5’连接的核苷酸或一个或多个2’OMe糖修饰的核苷酸、共价连接在3’末端的核苷酸或非核苷酸部分，以及共价连接在5’末端的封端部分。在某些实施方式中，有义链还包括5’3’）位置9和10中的一个或两个位置中的DNA、镜像核苷酸或2’5’连接的核苷酸。[0200]第二方面，本发明提供了包含根据本发明的一种或多种这类核酸化合物的药物组合物；以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，所述dsRNA作为裸露的dsRNA施用。在其他实施方式中，所述化合物被包封在药物载体中。[0201]第三方面，本发明涉及根据本申请的化合物在治疗患CNS、PNS、前庭感官系统、视觉系统和或循环血管、动脉系统方面的疾病或疾患的受治疗者中的用途，或在治疗患恶性疾病或疾患例如癌症的受治疗者中的用途。本文提供了用于预防、抑制或治疗由中枢神经系统CNS和或周围神经系统PNS中的损伤、疾病、疾患或病症造成的神经元变性的方法，包括对需要其的个体施用有效地治疗所述损伤、疾病、疾患或病症的量的根据结构Al和或结构A2的核酸化合物。还提供了用于对罹患神经性损伤的个体提供神经保护的方法，该方法包括对所述个体施用有效地减轻与所述神经损伤有关的神经变性的量的根据结构Al和或结构A2的化合物或其药学上可接受的盐。[0202]另一方面，提供了本文公开的核酸化合物对于制备用于治疗CNS、PNS、前庭感官系统、视觉系统和或循环血管，动脉系统中的疾病或疾患的药剂的用途。另一方面，提供了本文公开的核酸化合物对于制备治疗恶性疾病或疾患例如癌症的药剂的用途。在特定实施方式中，本发明提供了化学修饰的dsRNA寡核苷酸，包含该dsRNA寡核苷酸的组合物及其在治疗中枢神经系统CNS的疾病、疾患、损伤和病症，包括但不限于与神经变性和神经保护有关的病症、中枢神经系统CNS的损伤、脊髓损伤SCI、脑损伤、周围神经损伤PNI、神经疾患、眼科疾病和疾患及前庭系统的疾病和疾患中的使用方法。在某些实施方式中，本文公开的化合物减轻神经元变性。神经元变性包括例如，视神经和视网膜包括视网膜神经节细胞的变性。其还包括负责将声音和平衡信息从内耳传输到脑的听觉神经也称为前庭蜗神经或听神经的变性。内耳的毛细胞通过听觉神经将信息传输到脑，听觉神经由耳蜗神经和前庭神经组成，且从延髓出现并通过颞骨中的内部听道或内耳道与面神经一起进入内部头骨。[0203]在某些实施方式中，本发明提供了减轻受治疗者的视神经和或视网膜神经节细胞中的神经元变性的方法，包括对该受治疗者施用治疗有效量的本文公开的核酸分子。在某些实施方式中，所述受治疗者罹患青光眼或ΝΑΙ0Ν。[0204]在某些实施方式中，本发明提供了减轻受治疗者的听觉神经中的神经元变性的方法，包括对该受治疗者施用治疗有效量的本文公开的核酸分子。在某些实施方式中，所述受治疗者摧患梅尼尔氏症。[0205]在某些实施方式中，本发明提供了对受治疗者体内的视神经和或视网膜神经节细胞提供神经保护的方法，包括对该受治疗者施用治疗有效量的本文公开的核酸分子。在某些实施方式中，所述受治疗者罹患青光眼或ΝΑΙ0Ν。[0206]在某些实施方式中，本发明提供了对受治疗者体内的听觉神经和或脊髓神经节细胞提供神经保护的方法，包括对该受治疗者施用治疗有效量的本文公开的核酸分子。在某些实施方式中，所述受治疗者罹患梅尼尔氏病。[0207]在某些实施方式中，本发明提供了治疗受治疗者体内的神经病变的方法，包括对该受治疗者施用治疗有效量的本文公开的核酸分子。在某些实施方式中，所述受治疗者罹患自主神经病变、癌症相关的神经病变、压迫性神经病变、糖尿病性神经病变、药物引起的神经病变、毒性神经病变、化疗引起的神经病变、胃肠神经病变、营养相关的神经病变、遗传性神经病变、免疫介导的神经病变和慢性免疫介导的多神经病变、感染性神经病变或神经性疼痛。在某些实施方式中，所述受治疗者罹患糖尿病性神经病变。在某些实施方式中，所述受治疗者患有触摸痛。在某些实施方式中，本发明提供了治疗患与异常和或被破坏的细胞运动性、细胞骨架调节和或微管组织有关的疾病或疾患的受治疗者的方法，包括对该受治疗者施用治疗有效量的本文公开的核酸分子。在某些实施方式中，所述受治疗者患有血管生成性疾患、血管疾病和或动脉疾病。在某些实施方式中，受治疗者患选自以下的视觉血管生成性疾病或疾患：角膜血管生成性疾病或疾患、视网膜血管生成性疾病或疾患、脉络膜血管生成性疾病或疾患或其组合。在某些实施方式中，所述受治疗者患有视网膜病例如糖尿病性视网膜病。在某些实施方式中，所述受治疗者是处于角膜移植排斥的风险之下或经受角膜移植排斥的角膜移植患者。在某些实施方式中，所述受治疗者正处于再狭窄的风险之下或患有再狭窄。[0208]这些方法包括对需要该治疗的哺乳动物施用预防上或治疗上有效量的抑制或减少RhoA的表达或其活性的一种或多种本文公开的核酸分子。[0209]另一方面，本发明涉及用于治疗需要治疗的受治疗者的与RhoA的表达有关的疾病或疾患或与所述疾病或疾患有关的症状的方法，包括对所述治疗者施用某种量的SEQIDNO:1中列出的减少或抑制RhoA表达的核酸分子。[0210]附图简述[0211]图1提供了所合成的示例性dsRNA的表。在不同浓度下体外测试了一些分子并提供了％剩余mRNAo[0212]图2:在测量递增剂量的dsRhoA化合物在大鼠视神经挤压opticnervecrush后引发RGC轴突再生的能力的体内研究中dsRhoA治疗之后的平均RGC存活[0213]图3:在测量递增剂量的dsRhoA化合物在大鼠的视神经挤压后引发RGC轴突再生的能力的体内研究中与dsEGFP相比RGC存活的促进[0214]图4:通过IT栗植入和加巴喷丁治疗施用的受试物testitem[0215]图5:通过IT单次腰椎注射施用的受试物。[0216]发明详述[0217]本文公开了下调RhoA表达的化合物，特别是新型的化学修饰的双链RNA寡核苷酸dsRNA，及这些新型dsRNA在治疗各种疾病和医学病症，特别是中枢神经系统CNS的疾病和疾患中的用途。根据一个方面，本发明提供了包含未修饰的和修饰的核苷酸和或非常规部分的抑制性寡核苷酸化合物。该化合物包括选自由糖修饰、碱基修饰和核苷酸间键修饰组成的组的至少一种修饰的核苷酸且还可包括DNA和修饰的核苷酸或非常规部分，修饰的核苷酸或非常规部分包括LNA锁核酸）、ENA亚乙基-桥接的核酸）、PNA肽核酸）、阿拉伯糖苷、PACE、镜像核苷酸、通过2’-5’核苷酸间键连接到相邻核苷酸的核苷酸或具有6碳糖的核苷酸。[0218]RhoA是控制CNS神经元包括RGC中的细胞功能例如运动性、生长、分化和凋亡的小GTP酶蛋白质。RhoA还通过在神经免疫细胞小胶质细胞和巨噬细胞和星形胶质细胞中的信号传导参与继发炎症反应和瘢痕形成的CNS损伤scarringCNSinjury反应。待治疗的具体疾病和病症包括SCI、青光眼、AMD、神经变性疾病包括阿尔茨海默病和帕金森病、ALS、中风、TBI及类似的疾病和病症。[0219]表I、表II和表III中提供了在产生根据本公开内容的siRNA化合物方面有用的优选的有义和反义序列的列表。[0220]下调RhoA的方法、核酸分子和组合物被本文详细地讨论且所述分子和或组合物中的任何一种可被有益地用于患所述病症中的任何一种的受治疗者的治疗中。[0221]本文提供的核酸化合物具有可增加活性、增加稳定性和或最小化毒性的结构和修饰;在产生本文公开的dsRNA化合物方面有用的新型修饰可被有益地应用于在阻止或减弱RhoA表达方面有用的双链RNA。[0222]在某些实施方式中，本文提供了具有结构Al的双链RNA化合物：[0223]Al5,（Nx_Z3,（反义链）[0224]3’Z’-Ν’）y-z”5’（有义链）[0225]其中每个N和Ν’是可以未修饰或修饰的核糖核苷酸，或非常规部分；[0226]其中（NX和Ν’）y中的每一个是寡核苷酸，其中每个连续的N或Ν’通过共价键被连接到下一个N或Ν’；[0227]其中Z和Ζ’中的每一个独立地存在或不存在，但是如果存在的话，则独立地包含共价连接在其所存在的链的3’末端的1-5个连续的核苷酸、1-5连续的非核苷酸部分或其组合；[0228]其中ζ”可能存在或不存在，但是如果存在的话，则是共价连接在Ν’）y的5’末端的封端部分；[0229]X和y中的每一个独立地是18至40的整数；[0230]其中，（Ν’）y的序列与NX的序列互补;且其中（NX包含表III或表IV中列出的反义序列。[0231]表III中提供的在产生dsRNA化合物方面有用的有义和反义序列为RH0A_31SEQIDN0:135和149、RH0A_33SEQIDN0:136和150、RH0A_37SEQIDN0:137和151、RH0A_38SEQIDN0:138和152、RH0A_43SEQIDN0:139和153、RH0A_52SEQIDN0:140和154、RH0A_56SEQIDN0:141和155、RH0A_57SEQIDN0:142和156、RH0A_58SEQIDN0:143和157、RH0A_68SEQIDN0:144和158、RH0A_69SEQIDN0:145和159、RH0A_70SEQIDN0:146和160、RH0A_73SEQIDN0:147和161和RH0A_76SEQIDN0:148和162。在产生表IV中提供的dsRNA化合物方面有用的有义和反义序列被列出在RH0A_23SEQIDN0:163和167、RH0A_24SEQIDN0:164和168、RH0A_26SEQIDN0:165和169或RH0A_29SEQIDN0:166和170中。[0232]在某些实施方式中，连接每个连续的N和或Ν’的共价键是磷酸二酯键。[0233]在某些实施方式中x=y且X和y中的每一个是19、20、21、22或23。在优选的实施方式中，x=y=19〇[0234]在如本文公开的核酸分子例如，dsRNA分子的某些实施方式中，所述双链核酸分子是siRNA、siNA或miRNA。[0235]在某些优选的实施方式中，所述有义链和反义链包含RH0A_58SEQIDN0:143和157中列出的序列对。在某些实施方式中，所述有义链和反义链包含RH0A_70SEQIDNO:146和160中列出的序列对。[0236]在某些实施方式中，所述双链核酸分子包含在反义链5’末端的位置1处的DNA部分或针对靶的错配。本文描述了该双链体结构。根据一个实施方式，提供了具有以下列出的结构A2的双链siRNA化合物：[0237]A25’Nl-Nx_Z3’（反义链）[0238]3’Z’-N2-Ν’）y-z”5’（有义链）[0239]其中每个NI、N2、N和Ν’独立地是未修饰的核苷酸或修饰的核苷酸或非常规部分；[0240]其中（NX和Ν’）y中的每一个是寡核苷酸，其中每个连续的N或Ν’通过共价键被连接到相邻的N或Ν’；[0241]其中X和y中的每一个独立地是17和39之间的整数；[0242]其中N2与Ν’）y共价键合；[0243]其中Nl与（NX共价键合并与靶mRNASEQIDNO:1错配或是与祀mRNA互补的DNA部分；[0244]其中Nl是选自由天然的或修饰的:尿苷、脱氧核糖尿苷、核糖胸苷、脱氧核糖胸苷、腺苷或脱氧腺苷、脱碱基核糖部分和脱碱基脱氧核糖部分组成的组的部分；[0245]其中z”可能存在或不存在，但是如果存在的话，则是共价连接在N2-Ν’）y的5’末端的封端部分；[0246]其中Z和Z’中的每一个独立地存在或不存在，但是如果存在的话，则独立地是共价连接在其所存在的链的3’末端的1-5个连续的核苷酸、1-5连续的非核苷酸部分或其组合；且[0247]其中，（Ν’）y的序列与NX的序列互补;且[0248]其中NX的序列包含表I中列出的反义序列。[0249]在多个实施方式中，NI-Nx的序列包含表II中列出的反义序列。在某些实施方式中，在产生dsRNA化合物方面有用的N2-Ν’）y和NI-NX被展示在表II中并列出在RH0A_32SEQIDN0:67和101、RH0A_34SEQIDN0:68和102、RH0A_35SEQIDN0:69和103、RHOA_36SEQIDN0:70和104、RH0A_39SEQIDNO:71和105、RH0A_40SEQIDNO:72和106、RH0A_41SEQIDNO:73和107、RH0A_42SEQIDNO:74和108、RH0A_44SEQIDNO:75和109、RH0A_45SEQIDN0:76和110、RH0A_46SEQIDN0:77和111、RH0A_47SEQIDN0:78和112、RH0A_48SEQIDN0:79和113、RH0A_48uSEQIDN0:80和114、RH0A_49SEQIDN0:81和115、RH0A_50SEQIDN0:82和116RH0A_51SEQIDN0:83和117、RH0A_53SEQIDN0:84和118、RH0A_54SEQIDN0:85和119、RH0A_55SEQIDN0:86和120、RH0A_59SEQIDN0:87和121、RH0A_60SEQIDN0:88和122、RH0A_61SEQIDNO:89和123、RH0A_61uSEQIDN0:90和124、RH0A_62SEQIDN0:91和125、RH0A_63SEQIDN0:92和126、RH0A_64SEQIDN0:93和127、RH0A_65SEQIDN0:94和128、RH0A_66SEQIDNO:95和129、RH0A_67SEQIDNO:96和130、RH0A_71SEQIDNO:97和131、RH0A_72SEQIDN0:98和132、RH0A_74SEQIDN0:99和133和RH0A_75SEQIDN0:100和134中。[0250]本文列出了利用了该有义链过客链passengerstrand序列和反义链（引导链guidestrand序列的新型dsRNA化合物。[0251][0252]为了方便，本文描述了说明书、实施例和权利要求中采用的某些术语。[0253]应指出，除非内容明确地另外指出，如本文所用的单数形式“一个（a”、“一个an”和“该the”包括复数形式。[0254]当根据马库什组Markushgroup或其他替代分组描述本发明的方面或实施方式时，本领域技术人员将认识到因此还根据该组的任何单个的成员或成员的亚组描述本发明。[0255]“抑制剂”是能够在足以实现期望的生物学或生理学效应的程度上部分地或全部地下调或减少基因的表达或该基因的产物活性的化合物。如本文所用的术语“抑制剂”是指包括181?祖、8丨1?祖、8111?祖、合成的8111?祖;11^祖、反义1?祖和0嫩及核酶的寡核苷酸或核酸抑制剂中的一种或多种。[0256]“dsRNA抑制剂”是能够在足以实现期望的生物学或生理学效应的程度上下调或减少基因的表达或该基因的产物活性的化合物。如本文所用的术语“dsRNA抑制剂”是指181?祖、8丨1?祖、8111?祖、合成的8111?祖;111丨1?祖中的一种或多种。抑制还可称为下调或对于1?祖1来讲，称为沉默。[0257]如本文所用的“抑制”是指在足以实现期望的生物学或生理学效应的程度上下调或减少基因的表达或该基因的产物活性。抑制可以是完全的或部分的。[0258]如本文所用的，术语RhoA的“抑制”或“下调”意思是基因表达转录或翻译或多肽活性的下调或抑制。祀mRNA序列的多核苷酸序列是指优选地与SEQIDNO:1中列出的RhoAmRNA具有至少70%的同一性，更优选地80%的同一性，甚至更优选地90%或95%的同一性的mRNA序列或其任何同源序列。因此，已经历如本文所述的突变、改变或修饰的多核苷酸序列被包括在本发明中。术语“mRNA多核苷酸序列”和“mRNA”被互换地使用。RhoA是调控肌动蛋白细胞骨架的GTP酶且其在脊髓损伤后被上调并已表明在眼睛的小梁网中表达。[0259]如本文所用的，术语“多核苷酸”和“核酸”可互换地使用且指包括脱氧核糖核酸DNA和核糖核酸RNA的核苷酸序列。这些术语还应被理解成包括由核苷酸类似物构成的RNA或DNA类似物作为等同物。遍布本申请，列出了表示相应基因的mRNA序列。[0260]“寡核苷酸”或“寡聚物”是指约2至约50个核苷酸的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的序列。每个DNA或RNA核苷酸可独立地是天然的或合成的，和或修饰的或未修饰的。修饰包括对糖部分、碱基部分和或寡核苷酸中的核苷酸之间的键的改变。本文公开的化合物包括包含脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰的脱氧核糖核苷酸、修饰的核糖核苷酸及其组合的分子。[0261]“核苷酸”意在包括可以是天然的或合成的，和或修饰的或未修饰的脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸。修饰包括对糖部分、碱基部分和或寡核糖核苷酸中的核糖核苷酸之间的键的改变。如本文所用的，术语“核糖核苷酸”包括天然的和合成的、未修饰的和修饰的核糖核苷酸。修饰包括对糖部分、对碱基部分和或对寡核苷酸中核糖核苷酸之间的键的改变。[0262]根据某些实施方式，提供了包含未修饰的和修饰的核苷酸和或非常规部分的抑制性寡核苷酸化合物。该化合物包含选自由糖修饰、碱基修饰和核苷酸间键修饰组成的组的至少一种修饰的核苷酸且可包含DNA和修饰核苷酸例如LNA锁核酸）、ENA亚乙基-桥接的核酸）、PNA肽核酸）、阿拉伯糖苷、PACE、镜像核苷酸、或具有6碳糖的核苷酸。[0263]核苷酸寡核苷酸的所有类似物或对核苷酸寡核苷酸的所有修饰可采用本文公开的修饰，条件是所述类似物或修饰没有显著不利地影响所述核苷酸寡核苷酸的功能。可接受的修饰包括糖部分的修饰、碱基部分的修饰、核苷酸间键的修饰及其组合。[0264]在一个实施方式中，该化合物包含至少一个核糖核苷酸的糖部分的2’修饰（“2’糖修饰”）。在某些实施方式中，该化合物任选地在交替位置上包含2’0-烃基或2’-氟或2’0-烯丙基或任何其他2’修饰。其他稳定性修饰也是可能的（例如，末端修饰）。在某些实施方式中，优选的2’0-烃基是2’0-甲基（甲氧基，2’OMe糖修饰。如欧洲专利EP0586520B1或EP0618925B1以及其他专利中描述的，糖修饰包括糖残基的2’部分上的修饰且包括氨基、氟、烃氧基例如甲氧基、烃基、氨基、氟、氯、溴、CN、CF、咪唑、羧酸酯、硫代酯thioate、至C10低级烃基、取代的低级烃基、烃芳基或芳烃基、OCF3、0CN、0-、S-或N-烃基;0-、S或N-烯基；SOCH3;SO2CH3;ONO2;NO2、N3;杂环烃基；杂环烃芳基;氨基烃氨基；聚烃氨基或取代的甲硅烷基。[0265]在某些实施方式中，寡核苷酸的骨架被修饰且包含磷酸-D-核糖实体但还可包含硫代磷酸-D-核糖实体、三酯、硫代酯、2’-5’桥接的骨架也可称为5’-2’）、PACE及类似物。[0266]如本文所用的，术语“非配对核苷酸类似物”意思是包含非碱基配对部分的核苷酸类似物，所述非碱基配对部分包括但不限于:6去氨基腺苷水粉蕈素）、4-Me_吲哚、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、Ds、Pa、N3-Me核糖U、N3-Me核糖T、N3-MedC、N3-Me-dT、Nl-Me-dG、Nl-Me-dA、N3-乙基-dC、N3-MedC。在某些实施方式中，非碱基配对核苷酸类似物是核糖核苷酸。在其他实施方式中，其为脱氧核糖核苷酸。[0267]其他修饰包括在寡核苷酸的5’和或3’部分上的末端修饰且也被称为封端部分。这些末端修饰选自核苷酸、修饰的核苷酸、脂质、肽和糖。[0268]“烃基alkyl部分或其衍生物”是指直链或支链碳部分和部分本身或还包含包括醇、磷酸二酯、硫代磷酸酯、膦酰基乙酸酯的官能团且还包括胺、羧酸、酯、酰胺、醛。“烃部分”和“经基部分”互换地使用。[0269]“末端官能团”包括卤素、醇、胺、羧酸、酯、酰胺、醛、酮、醚基团。[0270]“核苷酸”意在包括可以是天然的或合成的，和可以是修饰的或未修饰的脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸。修饰包括对糖部分、碱基部分和或核苷酸间键的改变和取代。[0271]修饰的核糖核苷酸包括脱氧核糖核苷酸和修饰的脱氧核糖核苷酸。修饰的脱氧核糖核苷酸包括例如可被用作5’末端位置位置编号1的核苷酸的5’OMeDNA5-甲基-脱氧核糖鸟苷-3’-磷酸）；PACE脱氧核糖腺嘌呤3’膦酰基乙酸酯、脱氧核糖胞苷3’膦酰基乙酸酯、脱氧核糖鸟苷3’膦酰基乙酸酯、脱氧核糖胸苷3’膦酰基乙酸酯。本文还提供用于体内抑制RhoA表达的方法和组合物。一般地，该方法包括以足以例如通过RNA干扰机制下调RhoA的表达的量施用靶向由RhoA转录的mRNA的寡核糖核苷酸，特别是双链RNA即dsRNA或可在细胞内产生dsRNA的核酸材料。特别地，该主题方法可用来下调RhoA的表达以治疗疾病、疾患或损伤。根据本发明，这些核酸分子或RhoA的抑制剂被用作治疗各种病理学的药物。根据本发明，这些核酸分子或RhoA的抑制剂被用作治疗CNS、PNS、前庭感官系统、视觉系统和或循环血管、动脉系统中的各种疾病或疾患的药物。[0272]dsRNA和RNA干扰[0273]RNA干扰RNAi是涉及双链dsRNA依赖性的基因特异性的转录后沉默的现象。通过实验研究该现象并操控哺乳动物细胞的初步努力受到响应于长dsRNA分子而激活的有活性的、非特异性的抗病毒防御机制的阻碍Gil等人，Apoptosis，2000.5:107-114。后来，发现合成的21个核苷酸RNA的双链体可介导哺乳动物细胞中基因特异性的RNAi，而不刺激一般的抗病毒防御机制（Elbashir等人Nature2001，411:494-498和Caplen等人PNAS2001，98:9742-9747。因此，为短的双链RNA的小干扰RNAsiRNA已被广泛地用来抑制基因表达和理解基因功能。[0274]RNA干扰RNAi由小干扰RNAsiRNAFire等人，Naturel998,391:806或微小RNAmiRNAAmbrosV.Nature2004,431:350-355;和BartelDP.Cell.20041162:281-97介导。相应的过程在植物中观察时通常被称为特异性转录后基因沉默而当在真菌中观察时被称为压抑quelling〇[0275]siRNA化合物是下调或沉默（S卩，完全或部分地抑制）内源或外源基因mRNA表达的双链RNAANA干扰基于某些dsRNA物质进入特定蛋白质复合物的能力，然后在所述蛋白质复合物中其被靶向到互补的细胞RNA并特异性地降解它们。因此，RNA干扰响应以通常称作RNA诱导的沉默复合物RISC的包含siRNA的核酸内切酶复合物为特征，该复合物介导具有与siRNA双链体的反义链互补的序列的单链RNA的裂解。靶RNA的裂解可发生在与siRNA双链体的反义链互补的区域的中间Gilbashir，等人，GenesDev.，2001，15:188。更详细地，较长的dsRNA被III型RNA酶DICER、DR0SHA等）消化成短的（17-29bpdsRNA片段池称为短的抑制性RNA或“siRNA”）（参见，Bernstein等人，Nature，2001，409:363-6和Lee等人，Nature，2003,425:415-9AISC蛋白质复合物识别这些片段和互补的mRNA。整个过程以核酸内切酶对革巴mRNA的切割结束（McManus和Sharp，NatureRevGenet，2002,3:737_47;Paddison和Hannon，CurrOpinMolTher.2003,53:217-24。（对于关于这些术语和所提出的机制的另外的信息，参见例如，Bernstein，等人，RNA·2001，711:1509-21;Nishikura，Cell·2001，107⑷：415-8和PCT公布第W00136646号）。[0276]研究已表明siRNA在哺乳动物和人体中可能都是体内有效的。特别地，Bitko等人表明当经鼻内施用时，定向针对呼吸道合胞体病毒RSV核衣壳N基因的特异性siRNA在治疗小鼠方面是有效的Nat.Med.2005,11I:50-55。对于对siRNA的治疗性应用的综述，参见例如BarikMol.Med2005，83:764-773和ChakrabortyCurrentDrugTargets200783:469-82。另外，已在人患者中进行了关于靶向VEGFRl受体以治疗年龄相关性黄斑变性AMD的短siRNA的临床研究Kaiser，AmJOphthalmol.2006142⑷：660-8。关于siRNA作为治疗剂的用途的另外的信息可在Durcan，2008.Mol.Pharma.5⑷：559-566;Kim和Rossi，2008.BioTechniques44:613-616;Grimm和Kay，2007JCI，11712:3633-41中发现。[0277]化学合成[0278]本发明的化合物可通过本领域熟知的用于合成核糖核酸或脱氧核糖核酸寡核苷酸的任何一种方法合成。除其他以外，Beaucage和Iyer，Tetrahedronl992;48:2223-2311;Beaucage和Iyer，Tetrahedronl993;49:6123-6194和Caruthers，等人，MethodsEnzymol.1987;154:287-313中描述了该合成；除其他以外，硫代酯的合成描述在Eckstein，Annu.Rev.Biochem.1985;54:367-402中，RNA分子的合成描述在Sproat，由HerdewijnP.编辑的HumanaPress2005;Kap.2:17-31中且除其他以外，各自的下游过程描述在Pingoud等人，由OliverR.W.A.编辑的IRLPressl989;Kap.7:183-208中。[0279]其他合成方法是本领域已知的，例如Usman等人，1987,J.Am.Chem.Soc，109,7845;Scaringe等人，1990，NAR.，18,5433;Wincott等人，1995，NAR.23,2677-2684;和Wincott等人，1997，MethodsMol.Bio.，74,59中描述的程序，且这些程序可利用常用的核酸保护基团和偶联基团，例如5’-端的二甲氧基三苯甲基和3’-端的亚磷酰胺。如所期望地并入了修饰的例如2’-0-甲基化的核苷酸和未修饰的核苷酸。[0280]本发明的寡核苷酸可单独合成并在合成后例如通过连接（Moore等人，1992，Science256,9923!Draper等人，国际专利公布第W09323569号；Shabarova等人，1991，NAR19,4247;BelIon等人，1997,NucleosidesNucleotides，16,951;BeIlon等人，1997，BioconjugateChem.8,204或通过在合成和或去保护以后的杂交连接在一起。[0281]应注意可使用市售的设备尤其是可从AppliedBiosystems获得的）；根据本文公开的序列制备这些寡核苷酸。化学合成的片段的重叠对可使用本领域熟知的方法连接例如，参见美国专利第6,121，426号）。单独地合成这些链并然后在管中互相退火。然后，通过HPLC将双链siRNA与未退火的单链寡核苷酸例如，由于其中之一过量分离。关于本发明的siRNA或siRNA片段，可合成两种或更多种这类序列并将其连接在一起以用于本发明。[0282]本发明的化合物还可通过例如在美国专利公布第US20040019001号McSwiggen中描述的串联合成方法合成，其中两条siRNA链被合成为被可裂解的接头分开的单一连续的寡核苷酸片段或链，所述接头随后被裂解以提供单独的siRNA片段或链，所述单独的siRNA片段或链杂交并允许siRNA双链体的纯化。所述接头可以是多核苷酸接头或非核苷酸接头。[0283]本发明还提供了包含用于治疗本文提到的任何一种疾病和病症的两种或更多种siRNA分子的药物组合物，其中所述两种分子可以以产生相等的或在其他方面有益的活性的量在所述药物组合物中被物理地混合在一起，或可共价或非共价结合，或通过长度在2-100,优选地2-50或20-30个核苷酸范围内的核酸接头连接在一起。在一个实施方式中，siRNA分子由如本文所述的双链核酸结构构成，其中所述两种siRNA序列选自表I、II、III或IV中列出的核酸。因此，这些SiRNA分子可通过接头共价或非共价地结合或连接以形成串联siRNA化合物。包含两种siRNA序列的这些串联siRNA化合物通常具有38-150个核苷酸的长度，更优选地38或40-60个核苷酸的长度，且如果串联分子中包括多于两种siRNA序列的话相应地更长。还设想了由编码经过内部细胞处理产生的siRNA的两种或更多种更长的序列构成的更长的串联化合物，例如长dsRNA，同样还设想了编码两种或更多种shRNA的串联分子。这些串联分子还可被认为是本公开内容的一部分。设想了包含本文公开的两种（串联）或更多种RNAi星”（RNAistar”））dsRNA序列的化合物。转让给本发明的受让人的PCT专利公布第W02007091269号中提供了这些“串联”或“星状”分子的实例且其被通过引用全部并入本文。[0284]祀向RhoA的dsRNA分子可能是药物组合物中的主要活性组分，或可能是包含两种或更多种dsRNA或者编码或内源地产生两种或更多种dsRNA的分子，不论其是分子的混合物或编码两种或更多种dsRNA的一种或更多种串联分子的药物组合物中的一种活性组分，所述药物组合物还包括靶向一个或多个另外的基因的一种或多种另外的dsRNA分子。对所述另外的基因的同时抑制将可能对本文公开的疾病的治疗具有加和作用或协同作用。[0285]另外，本文公开的dsRNA或包含该dsRNA的任何核酸分子或编码该dsRNA的任何核酸分子可被连接或结合共价地或非共价地到针对靶细胞上表达的细胞表面可内化的分子的抗体包括适体分子）以实现对于本文公开的疾病的治疗的增强的靶向。例如，抗-Fas抗体优选中和抗体可与任何dsRNA结合共价地或非共价地）。在另一个实例中，例如，能够像配体抗体一样发挥作用的适体可与任何dsRNA结合共价地或非共价地）。[0286]本发明的核酸化合物可被直接递送或用病毒或非病毒载体递送。当直接递送时，通常使这些序列变得抗核酸酶。可选择地，如本文以下讨论的，这些序列可被并入到表达盒或构建体中使得该序列在细胞中表达。通常，构建体包含合适的调控序列或启动子以允许序列在靶细胞中表达。任选地用于递送本发明的化合物的载体是市售的，且可通过本领域技术人员已知的方法被修饰为用于递送本发明的化合物的目的。[0287]化学修饰[0288]核苷酸寡核苷酸的所有类似物anologue或对核苷酸寡核苷酸的所有修饰、核苷酸寡核苷酸的所有类似物anolog或对核苷酸寡核苷酸的所有修饰可用于本发明，条件是所述类似物或修饰不显著影响所述核苷酸寡核苷酸的功能。所述核苷酸可选自天然存在的碱基或合成的修饰的碱基。天然存在的碱基包括腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶。核苷酸的修饰的碱基包括肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、6-甲基、2-丙基和其他烃基腺嘌呤、5-卤素尿嘧啶、5-卤素胞嘧啶、6-氮杂胞嘧啶和6-氮杂胸腺嘧啶、假尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、8-卤素腺嘌呤、8-氨基腺嘌呤、8-硫醇腺嘌呤、8-硫代烃基腺嘌呤、8-羟基腺嘌呤和其他8-取代的腺嘌呤、8-卤素鸟嘌呤、8-氨基鸟嘌呤、8-硫醇鸟嘌呤、8-硫代烃基鸟嘌呤、8-羟基尿嘌呤和其他取代的鸟嘌呤、其他氮杂和去氮腺嘌呤、其他氮杂和去氮鸟嘌呤、5-三氟甲基尿嘧啶和5-三氟胞嘧啶。在某些实施方式中，寡聚物中的一个或多个核苷酸被肌苷置换。[0289]另外，可制备多核苷酸的类似物，其中一个或多个核苷酸的结构被根本地改变且更适合作为治疗试剂或实验试剂。核苷酸类似物的实例是肽核酸PM，其中DNA或RNA中的脱氧核糖或核糖磷酸骨架被与肽中发现的骨架相似的聚酰胺骨架替代。已表明PNA类似物抵抗酶促降解且具有延长的体内和体外稳定性。可对寡核苷酸进行的其他修饰包括聚合物骨架、环状骨架、非环状骨架、硫代磷酸-D-核糖骨架、三酯骨架、硫代酯骨架、2’-5’桥接的骨架、人工核酸、吗啉基核酸、锁核酸LNA、二醇核酸glycolnucleicacicUGNA、苏阿糖核酸TNA、阿拉伯糖苷和镜像核苷例如，β-L-脱氧核苷而不是β-D-脱氧核苷）ilmen等人NAR2005,331:439-447中公开了包含LNA核苷酸的siRNA化合物的实例。[0290]本发明的核酸化合物可使用一种或多种倒置的核苷酸，例如倒置的胸苷或倒置的腺嘌呤来合成参见，例如Takei，等人，2002,JBC27726:23800-06。[0291]如本文所用的术语“非常规部分”是指脱碱基核糖部分、脱碱基脱氧核糖部分、脱氧核糖核苷酸、修饰的脱氧核糖核苷酸、镜像核苷酸、非碱基配对核苷酸类似物和通过2’-5’核苷酸间磷酸酯键连接到相邻核苷酸的核苷酸;C3、C4、C5和C6部分;包括LNA和亚乙基桥接的核酸的桥接的核酸。[0292]如本文所用的术语“封端部分”包括脱碱基核糖部分、脱碱基脱氧核糖部分、包括2’0烃基修饰的修饰的脱碱基核糖和脱碱基脱氧核糖部分;倒置的脱碱基核糖和脱碱基脱氧核糖部分及对其的修饰;C6-亚氨基-Pi;包括L-DNA和L-RNA的镜像核苷酸;5’OMe核苷酸；以及包括4’，5’-亚甲基核苷酸的核苷酸类似物；1-β-D-呋喃赤藓糖基）核苷酸（1-〇3-〇_erythrofuranosylnucleotide;4’-硫代核苷酸、碳环核苷酸;磷酸5’-氨基-经基酯;磷酸1，3-二氨基-2-丙酯、磷酸3-氨基丙酯;磷酸6-氨基己酯;磷酸12-氨基十二酯;磷酸羟丙酯；1，5_失水己糖醇核苷酸;α-核苷酸;苏式-呋喃戊糖基核苷酸;非环状3’，4’-断裂核苷酸;3，4-二羟丁基核苷酸;3,5_二羟戊基核苷酸、5’-5’-倒置的脱碱基部分;磷酸1，4_丁二醇酯；5’-氨基;和桥接或非桥接的膦酸甲酯和5’-巯基部分。[0293]脱碱基脱氧核糖部分包括例如，脱碱基脱氧核糖-3’-磷酸；1，2-二脱氧-D-呋喃核糖-3-磷酸；1，4-失水-2-脱氧-D-核糖醇-3-磷酸。倒置的脱碱基脱氧核糖部分包括倒置的脱碱基脱氧核糖（deoxyriboabasic;3’，5’倒置的脱碱基脱氧核糖5’-磷酸（3’，5’inverteddeoxyriboabasicS’-phosphate〇[0294]“镜像”核苷酸是具有与天然存在或通常采用的核苷酸相反的手性的核苷酸，即为天然存在的D-核苷酸的镜像L-核苷酸）。核苷酸可以是核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸且还可包含至少一个糖、碱基和或骨架修饰。美国专利第6，602，858号公开了包含至少一种L-核苷酸置换的核酸催化剂。镜像核苷酸包括例如L-DNAL-脱氧核糖腺苷-3’-磷酸（镜像dA;L-脱氧核糖胞苷-3’-磷酸镜像dC;L-脱氧核糖鸟苷-3’-磷酸镜像dG;L-脱氧核糖胸苷-3’-磷酸镜像dT以及L-RNAL-核糖腺苷-3’-磷酸镜像rA;L-核糖胞苷-3’-磷酸镜像rC;L-核糖鸟苷-3’-磷酸镜像rG;L-核糖尿嘧啶-3’-磷酸镜像dU。[0295]在结构Al或结构A2的多个实施方式中，Z和Z’是不存在的。在其他实施方式中，Z或Z’是存在的。在某些实施方式中，Z和或Z’中的每一个独立地包括02工3、04、05或06烃基部分，任选地C3[丙烷、-CH23_]部分或其衍生物，包括丙醇C3-0HC30H、丙二醇及丙二醇的磷酸二酯衍生物（“C3Pi”）。在优选的实施方式中，Z和或Z’中的每一个包括两个烃部分且在某些实例中，为C3Pi-C30H或C3Pi-C3Pi。每个C3与相邻的C3通过共价键，优选基于磷酸基的键共价偶联。在某些实施方式中，所述基于磷酸基的键为硫代磷酸酯键、膦酰基乙酸酯键或磷酸二酯键。[0296]在结构Al的特定实施方式中，x=y=19且Z包含至少一个C3经基突出端。在结构A2的特定实施方式中，x=y=18且Z包含至少一个C3烃基突出端。在某些实施方式中，C3-C3突出端与NX或Ν’）y的3’末端通过共价键，优选磷酸二酯键共价连接。在某些实施方式中，第一个C3和第二个C3之间的键是磷酸二酯键。在某些实施方式中，3’非核苷酸突出端是C3Pi-C3Pi。在某些实施方式中，3’非核苷酸突出端是C3Pi-C3Ps。在某些实施方式中，3’非核苷酸突出端是C3Pi-C30H0H是羟基）。在某些实施方式中，3’非核苷酸突出端是C3Pi-C30H。[0297]在多个实施方式中，所述烃基部分包含烃基衍生物，包括包含末端羟基、末端氨基或末端磷酸基团的C3烃基、C4烃基、C5烃基或C6烃基部分。在某些实施方式中，所述烃基部分是C3烃基或C3烃基衍生部分。在某些实施方式中，所述C3烃基部分包含丙醇、磷酸丙酯、硫代磷酸丙酯或其组合。所述C3烃基部分与Ν’）y的3’末端和或NX的3’末端通过磷酸二酯键共价连接。在某些实施方式中，所述烃基部分包含丙醇、磷酸丙酯或硫代磷酸丙酯。在某些实施方式中，Z和Z’中的每一个独立地选自丙醇、磷酸丙酯、硫代磷酸丙酯、其组合或其中多个，特别是2个或3个共价连接的丙醇、磷酸丙酯、硫代磷酸丙酯或其组合。在某些实施方式中，Z和Z’中的每一个独立地选自磷酸丙酯、硫代磷酸丙酯、丙基磷酸-丙醇;硫代磷酸丙基磷酸-丙酯（propylphospho-propylphosphorothioate;磷酸丙基磷酸-丙酯propylphospho-propylphosphate;磷酸丙酯）3、（磷酸丙酯）2-丙醇、（磷酸丙酯）2-硫代磷酸丙酯（propylphosphate2-propylphosphorothioate。任何丙烧或丙醇偶联的部分可被包括在Z或Z’中。[0298]示例性的3’末端非核苷酸部分的结构如下：[0299][0300]适应症[0301]本文公开的分子和组合物在治疗CNS、PNS、前庭感觉系统、视觉系统和或循环血管、动脉系统的疾病和疾患以及与细胞运动性、细胞骨架调控和微管组织有关的疾病和疾患以及本文描述的其他疾病和病症中是有用的。[0302]CNS疾患和损伤[0303]在多个方面和实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗与RhoA基因有关的疾病、疾患和损伤，例如中枢神经系统CNS的与细胞或组织中的RhoA水平相关或将对其响应的疾病、疾患和损伤，特别是对于治疗患CNS的疾病或损伤或受到CNS的疾病或损伤的影响或易患CNS的疾病或损伤的受治疗者是有用的。[0304]与神经再生和神经保护有关的病症[0305]本文公开的dsRhoA化合物可被用于保护脊髓神经元免受继发损伤并促进轴突（神经再生，从而促成功能的修复。[0306]存在其中轴突再生将是有益的许多适应症。轴突损失促成疾患例如多发性硬化、中风、创伤性脑损伤、周围神经病变和慢性神经变性疾病中的神经学症状。[0307]中枢神经系统CNS的损伤[0308]在多个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于治疗中枢神经系统CNS的损伤，特别是对于治疗患CNS损伤或受到CNS损伤的影响或易患CNS的损伤的受治疗者是有用的，所述CNS损伤包括但不限于，创伤性和非创伤性脊髓损伤，和由头骨的断裂或穿透（即，交通事故、跌倒、枪伤）、疾病推进（即，神经毒素、感染、肿瘤、代谢异常等）导致的脑损伤例如创伤性脑损伤TBI或例如头部的快速加速或减速的实例（S卩，摇晃婴儿综合征，冲击blast中的闭锁性头部损伤、钝挫伤、脑震荡和脑震荡综合征。[0309]另外，缺血性事件可由对中枢神经系统的机械损伤导致，例如由对头部或脊椎的打击引起。创伤可涉及组织损害例如擦伤、切伤、挫伤、刺伤、压迫等，例如可由异物与属于或附属于头部、颈部或脊柱的任何位点的创伤性接触产生。其他形式的创伤性损伤可因通过不适当的流体积累（例如，正常脑脊液或玻璃状体液产生、回转或体积调节的阻碍或功能障碍或硬膜下或颅内血肿或水肿）而压缩或压迫CNS组织产生。相似地，创伤性压缩或压迫可由大量的异常组织例如转移性肿瘤或原发肿瘤的存在产生。[0310]脊髓损伤SCI[0311]根据来自2009年4月的由美国脊髓损伤统计中心NationalSpinalCordInjuryStatisticalCenter编写的SpinalCordInjuryFactsandFiguersataglance，仅在美国每年存在约10，000-12，000例脊髓损伤SCI，超过约一百万的四分之一的美国人目前在脊髓损伤下生活。在患SCI的人群中，一半以上57.5%报道在其损伤的时候被雇佣。管理脊髓损伤患者的护理的成本接近$40亿年，但是不包括任何间接成本例如薪水、额外福利和生产力损失，生产力损失以2008年12月美元计平均每年$64,443。[0312]目前，不存在有效的用于SCI的治疗，且自从美国急性脊髓损伤研究NASCISI、II和III以来，持续24小时给予、损伤后8小时内施用的高剂量的类固醇甲基强的松龙MP是目前的护理标准。然而，其作用小且有争议且在许多国家，例如加拿大，MP作为护理标准已被中断且现在仅被分类为治疗选择Hugenholtz，2003。近来，已有研究表明SCI后的早期手术介入（脊髓去压迫手术）表现出有希望的结果。根据急性脊髓损伤研究的手术治疗STASCIS，当通过美国脊柱损伤协会ASIA的量表测量时在其最初损伤一天内进行去压迫手术的人群的24%表现出显著的改善，但是关于这些结果的确定性结论仍言之过早。如今，存在列为涉及SCI的接近250种临床试验，但是，这些中的绝大多数涉及患者复原。因此，存在对新疗法的需要，这需要在模型系统中形成新的疗法及将其转移到临床。[0313]在一个实施方式中，对CNS的损伤是脊髓损伤SCI或脊髓病。SCI或脊髓病是对脊髓的困扰，这种困扰导致感觉和或运动性的丧失。两种常见类型的脊髓损伤归因于创伤和疾病。创伤性损伤可归因于尤其是汽车事故、跌倒、枪击、跳水事故，而可影响脊髓的疾病包括脊髓灰质炎、脊柱裂、肿瘤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症ALS、多发性硬化MS、脊髓空洞症、横贯性脊髓炎和弗里德赖希共济失调。[0314]在多个实施方式中，本发明的核酸化合物和药物组合物被用于治疗或预防由脊髓损伤导致的损害，特别是由机动车事故、跌倒、运动损伤、工业事故、枪伤导致的脊髓创伤，由脊椎衰弱例如由风湿性关节炎或骨质疏松症导致的脊髓创伤，或如果保护脊髓的椎管已由于正常的衰老过程变得太窄（椎管狭窄）的话，当脊髓被拉伸、侧向挤压或压缩时发生的直接损伤，在脊髓内部或脊髓外部但在脊索内）的出血、流体积累和肿胀后对脊髓的损害。[0315]因此，本发明还提供了治疗需要治疗的受治疗者体内的SCI的方法，该方法包括对受治疗者以治疗SCI有效的量施用包含治疗有效量的下调RhoA在受治疗者的CNS中的表达的至少一种寡核苷酸化合物的药物组合物。[0316]脑损伤[0317]在一个实施方式中，对CNS的损伤是脑损伤。脑损伤例如创伤和中风居于西方世界中死亡率和残疾率的首要原因之列。创伤性脑损伤TBI是现代社会中住院和残疾的最严重的原因之一。临床经验表明TBI可分为损伤后立即发生的原发损伤和损伤后几天之内发生的继发损伤。目前对TBI的治疗是手术或者主要是症状学手段。[0318]因此，本发明提供了治疗需要治疗的受治疗者体内的脑损伤的方法，该方法包括对受治疗者以治疗脑损伤有效的量施用包含治疗有效量的下调RhoA在受治疗者的CNS中的表达的至少一种寡核苷酸化合物的药物组合物。[0319]周围神经损伤PNI[0320]PNI可导致运动功能、感觉功能或二者的损失。周围神经损伤可由于创伤例如，钝伤或贯通伤口、创伤或急性压迫而发生。拉伸相关的损伤是最常见的类型。裂伤例如由刀片造成的裂伤也是常见的。在北美，认为创伤患者的约2-3%具有主要神经的损伤。基于回顾性研究，四肢创伤的发生率是寻求医疗救助的人群的约1.4%，83%小于55周岁且50%是男性。在同一人群中，上肢创伤或下肢创伤的90天内神经损伤的总发生率为1.64%。周围神经损伤可导致脱髓鞘或轴突变性。临床上，脱髓鞘和轴突变性都导致受伤神经的感觉和或运动功能的破坏。功能的恢复随髓鞘再生且随轴突再生和感觉受体、肌肉终板或二者的神经再支配而发生。恢复的方式是混合的且不完全的。第4至第6度的损伤需要手术。神经损伤手术的适应症是：[0321]闭锁性神经损伤：临床上或对于电反应诊断研究，在损伤后3个月时，没有恢复的证据。[0322]开放性神经损伤（S卩，裂伤）：推荐尽可能快的手术探测。具有已报道的感觉丧失或运动衰退的所有裂伤应被手术探测。[0323]挤压性神经损伤（crushnerveinjury:电学上或临床上无神经再支配的迹象3个月后，预示着通过修复或移植的手术重建。[0324]围手术期的神经损伤。甚至在手术期间或由于手术的结果可发生神经损伤。围手术期的神经损伤是相对稀少的但对患者是毁灭性的。认为永久性损伤发生在5000例中的1例中。神经损伤还可因大的骨科手术例如膝部置换而发生罕见）。最常见的膝部置换术中损伤的神经是针对使足部向上朝向面部的肌肉的神经腓神经）。发生该事件的几率是大约数百个中有一个。目前，在美国，每年进行多于550,000例关节置换术-最经常地涉及髋部和膝部，对踝、肘、肩和手指进行的全关节置换不太常见。每年进行多于193,000例人工髋部置换手术。如在美国骨科医师协会AAOS的第73次年会上陈述的，在接下来的25年内预计需求将急剧增加，到2030年美国待进行约348万例髋部和膝部置换术。[0325]前庭系统的疾病和病症[0326]在多个实施方式中，本发明的核酸化合物和药物组合物对于治疗影响前庭系统的疾患和疾病，例如梅尼尔病是有用的，在这些疾患和疾病中RhoA的表达是有害的。大多数哺乳动物，包括人的前庭感觉系统有助于平衡和对空间定向和稳定性的感知。其与耳蜗一起构成内耳的迷路。前庭系统包含两个部件:指示旋转运动的半规管系统;和指示线性加速的耳石。[0327]梅尼尔病[0328]也称为特发性内淋巴积水ELH的梅尼尔病是内耳疾患，导致眩晕和耳鸣，且最终导致促成听觉丧失的神经元损伤。梅尼尔病的确切原因是未知的但是认为根本机制是由内淋巴的积累引起的膜迷路的扭曲。内淋巴主要由耳蜗内的血管纹产生且还由前庭迷路内的半月面和闻细胞产生（SajjadiH，PaparellaMM.Meniere’sdisease.Lancet.3729636:406-14。如果内淋巴从内淋巴液空间穿过前庭小管到内淋巴囊的流动被阻碍，则内淋巴积水将发生。梅尼尔病可影响受治疗者的一个耳朵或两个。与梅尼尔病有关的主要发病是眩晕和进行性听觉丧失的衰弱本性。目前的治疗在阻止神经元变性和有关的听觉丧失的推进方面尚未成功，将在梅尼尔病患者中保护包括前庭蜗神经的内耳的神经元免受损伤和或引发前庭蜗神经的再生并从而减弱或防止听觉丧失的治疗性治疗将是高度期望的。[0329]本文提供的核酸、组合物、方法和药盒在治疗处于梅尼尔病的风险之下或患梅尼尔病的受治疗者方面是有用的。[0330]神经疾患[0331]在多个实施方式中，本发明的核酸化合物和药物组合物对于治疗神经疾患是有用的。[0332]在多个实施方式中，神经疾患选自但不限于中风、中风样状况例如，脑、肾、心脏衰竭）、神经元细胞死亡、癫痫、帕金森症、谷蛋白共济失调、脑缺血和脑血管意外。[0333]麵[0334]在一个实施方式中，神经疾患是癫痫。癫痫是以脑的正常运行方面的问题为标志的一组疾患。这些问题可产生痉挛、不正常的身体运动、丧失意识或意识变化，以及精神问题或关于感官的问题。[0335]因此，本发明还提供了治疗需要治疗的受治疗者体内的癫痫的方法，该方法包括对受治疗者以治疗癫痫有效的量施用包含治疗有效量的下调RhoA在受治疗者的CNS中的表达的至少一种寡核苷酸化合物的药物组合物。[0336]ΦΜ[0337]在另一个实施方式中，神性疾患是中风。中风是由于中断的血液供应而发生的急性神经损伤，导致对脑的损害。大多数脑血管疾病表现为局部神经缺陷的突然发病。该缺陷可能保持固定，或其可改善或进行性地恶化，通常导致缺血病灶的中心处的不可逆转的神经元损伤，然而半影penumbra内的神经元功能障碍可能是可治疗的和或可逆转的。长时间的缺血导致明显的组织坏死。在随后的2至4天内伴随脑水肿并推进。如果梗塞的区域大的话，水肿可产生极大的质量效应，造成所有其伴随的后果。[0338]对神经元组织的损伤可导致严重的残疾和死亡。损伤的程度主要受损伤组织的位置和程度影响。响应急性损害而激活的内源性级联反应在功能结果中起作用。最小化、限制和或逆转该损伤的尝试具有减轻临床后果的极大潜力。[0339]因此，本发明还提供了治疗需要治疗的受治疗者体内的心血管病症的方法，该方法包括对受治疗者以治疗心血管病症有效的量施用包含治疗有效量的下调RhoA在受治疗者的CNS中的表达的至少一种寡核苷酸化合物的药物组合物。[0340]帕金森症[0341]在一个实施方式中，神经疾患是帕金森症-一组以受损的运动控制为特征的疾患，其特征是运动过缓、肌肉强直;震颤;和姿势不稳定posturalinstability。帕金森病通常分为原发性帕金森症、继发性帕金森症和遗传形式。这些病症与基底神经节中的多巴胺能或密切相关的运动整合神经元通路的功能障碍有关。[0342]因此，本发明还提供了治疗需要治疗的受治疗者体内的帕金森症的方法，该方法包括对受治疗者以治疗帕金森症有效的量施用包含治疗有效量的下调RhoA在受治疗者的CNS中的表达的至少一种寡核苷酸化合物的药物组合物。[0343]神经变性疾病[0344]神经变性疾病是其中丢失了CNS脑和或脊髓和或眼睛）的细胞的病症。这些CNS细胞不易于一同再生，所以过度的损害可能是毁灭性的。神经变性疾病可由随时间推移导致功能障碍和残疾的神经元或其髓鞘的退化引起。根据表型效应，其被粗分为两组:影响运动的病症，例如共济失调；和影响记忆且与痴呆有关的病症，但是这两组不是相互排除的。痴呆的标志是丧失智力功能例如记忆、学习、推理、问题解决和抽象思维而植物功能保持完好。神经变性疾病的非限制性实例是阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症ALS，也称为易雷克氏症）、予廷顿病、路易体痴呆和帕金森病。[0345]另一种类型的神经变性疾病包括由错误折叠的蛋白质或朊病毒导致的疾病。人类中朊病毒疾病的非限制性实例是克雅病CJD及变异的CJD疯牛病）。[0346]眼部神经变性疾病的非限制性实例包括罹患黄斑变性、糖尿病性视网膜病、色素性视网膜炎、青光眼及类似的疾病的受治疗者的视网膜内的光感受器损失。[0347]在多个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于治疗神经变性疾病和病症是有用的。[0348]本发明的药物组合物在治疗患神经变性疾患或受神经变性疾患影响或易患神经变性疾患的受治疗者是特别有用的，所述神经变性疾患包括但不限于帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症ALS、朊病毒疾病性痴呆、阿尔茨海默病、路易体痴呆、皮克病、共济失调-毛细血管扩张AT、额颞痴呆FTD、额颞叶变性FTLD、亨廷顿病、HIV相关的痴呆、中风后痴呆或任何其他疾病引起的痴呆;和眼部神经变性疾病。[0349]阿尔茨海默病AD[0350]在一个实施方式中，神经变性疾患是阿尔茨海默病ADJD是进行性的神经变性疾病，特征是脑中各个区域内的神经细胞的功能丧失和死亡，导致例如记忆和语言的认知功能的丧失。[0351]因此，本发明还提供了治疗需要治疗的受治疗者体内的AD的方法，该方法包括对受治疗者以治疗AD有效的量施用包含治疗有效量的下调RhoA在受治疗者的CNS中的表达的至少一种寡核苷酸化合物的药物组合物。[0352]肌萎缩性脊髓侧索硬化症ALS[0353]在一个实施方式中，神经变性疾患是肌萎缩性脊髓侧索硬化症ALS4LS是由运动神经元，即中枢神经系统中控制随意肌voluntarymuscle运动的神经细胞的变性引起的进行性的，通常是致命的神经变性疾病。因为上部运动神经元和下部运动神经元都变性，停止向肌肉发送消息，所以该疾患导致遍布全身的肌肉无力和萎缩。由于去神经支配而不能发挥功能，肌肉渐渐衰弱，形成肌束震颤抽搐），并最终由于所述去神经支配而萎缩。患ALS的受治疗者最终可能丧失引发和控制所有随意运动的能力;膀胱和肠括约肌和负责眼睛运动的肌肉通常但不总是不受影响。[0354]因此，本发明还提供治疗需要治疗的受治疗者体内的ALS的方法，该方法包括对受治疗者以治疗ALS有效的量施用包含治疗有效量的下调RhoA在受治疗者的CNS中的表达的至少一种寡核苷酸化合物的药物组合物。在某些实施方式中，RhoA的下调赋予CNS的神经保护特性。[0355]帕金森病PD[0356]在一个实施方式中，神经变性疾患是帕金森病PD。帕金森病是标志为肌肉震颤、肌肉强直、减少的运动性、弯腰姿势、缓慢的随意运动和面具样面部表情的神经系统的进行性疾患。[0357]因此，本发明还提供了治疗需要治疗的受治疗者体内的PD的方法，该方法包括对受治疗者以治疗ro有效的量施用包含治疗有效量的下调RhoA在受治疗者的CNS中的表达的至少一种寡核苷酸化合物的药物组合物。[0358]共济失调-毛细血管扩张AT[0359]在一个实施方式中，神经变性疾患是共济失调-毛细血管扩张ATJT是罕见的神经变性遗传病，其影响身体的许多部分并导致严重的残疾。共济失调是指差的协调且毛细管扩张是指小的扩张的血管，二者都是该疾病的标志。AT影响着小脑身体的运动协调控制中心并还在约70%的病例中削弱免疫系统，导致呼吸疾患和增加的癌症风险。[0360]因此，本发明还提供了治疗需要治疗的受治疗者体内的AT的方法，该方法包括对受治疗者以治疗AT有效的量施用包含治疗有效量的下调RhoA在受治疗者的CNS中的表达的至少一种寡核苷酸化合物的药物组合物。[0361]中风后痴呆PSD[0362]在一个实施方式中，所述疾患是中风后痴呆PSD。约25%的人在中风后患痴呆，其他许多人在随后的5至10年内形成痴呆。另外，许多个体经历更微小的对其高级脑功能的损害例如计划技能和处理信息的速度且处于非常高的随后形成痴呆的风险下。该过程中的极少的脑深处部分的中风（叫作微血管疾病看起来是导致中风后痴呆特有的所识别的脑萎缩模式的过程不必可少的。[0363]因此，本发明还提供了治疗需要治疗的受治疗者体内的PSD的方法，该方法包括对受治疗者以治疗PSD有效的量施用包含治疗有效量的下调RhoA在受治疗者的CNS中的表达的至少一种寡核苷酸化合物的药物组合物。[0364]眼部神经变性疾病[0365]在一个实施方式中，神经变性疾病是眼睛的神经变性疾病，包括但不限于罹患黄斑变性、糖尿病性视网膜病、色素性视网膜炎、青光眼及其他眼部疾病的受治疗者的视网膜内的视网膜神经节细胞RGC和或光感受器细胞的丢失。[0366]因此，本发明还提供了治疗需要治疗的受治疗者体内的眼部神经变性疾病的方法，该方法包括对受治疗者以治疗眼部神经变性疾病有效的量施用包含治疗有效量的下调RhoA在受治疗者的CNS中的表达的至少一种寡核苷酸化合物的药物组合物。[0367]神经保护[0368]在另外的实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物旨在在CNS的疾病、疾患或损伤中提供神经保护，和或提供脑保护，和或减轻急性或慢性神经元损伤。[0369]脑血管疾患[0370]在一个实施方式中，神经疾患是脑血管疾患，脑血管意外是由缺血或出血性颅内血管事件引起的神经功能的突然的、非抽搐性损失。一般来讲，脑血管意外通过在脑中的解剖学位置、血管分布、病因学、所影响的个体的年龄以及出血性对非出血性性质来分类对于额外的信息，参见Adams等人，PrinciplesofNeurology，第6版，第777-810页）。[0371]脑血管疾病主要发生在生命的中年和晚年。在美国其每年导致约200,000例死亡以及大量的神经性残疾。中风的发生率随年龄增加并影响许多老年人，老年人是迅速增长的人口部分。这些疾病导致缺血-梗塞或颅内出血。[0372]眼部缺血病症[0373]缺血性视神经病变ION包括产生视神经缺血的各种疾患。通过定义，如果视盘水肿急性地存在，表明视神经最接近眼球的部分的梗塞，则ION被称为是前位的。ION也可被称为是后位的，位于眼球后方几厘米处。缺血性视神经病变通常仅发生在年龄60周岁以上的人群中。大多数病例是非动脉炎性的且归因于动脉粥样硬化、糖尿病或高血压对视神经灌注的作用。暂时性动脉炎导致约5%的病例动脉炎性Ι0Ν。[0374]症状和征兆是突然的、部分或完全的视力丧失，伴随着视神经头的肿胀且经常出血。视野缺损可表现为损失一半的具有水平分界的视野，或表现为中心暗点或哑铃型暗点围绕自然盲点）。视力减弱后不久伴随视盘苍白。[0375]前部缺血性视神经病变[0376]非动脉炎性前部缺血性视神经病变NAION是两种主要类型的前部缺血性视神经病变AION之一，即对视神经的血液供应不足损害了视神经，导致视力丧失的病症。NAION由具有密集的视盘的患者的某些心血管风险因素的组合引起。另一方面，另一种主要类型的ΑΙ0Ν，动脉炎性前部缺血性视神经病变AAION是不太经常发生的中型尺寸的血管的炎性病症，其发生于较患NAION的人群通常稍微年老的人群中。[0377]虽然未充分理解造成该病症的原因背后的机制，但是神经-眼科医师一般同意应归咎于两个问题的交叉。在大多数人中，视神经所穿透的眼壁中孔的直径比视神经的直径大百分之20-30。在往往形成NAION的人群中，这两个问题中的第一个是他们不具备该百分之20-30的误差幅度。第二个问题涉及导致差的对视盘的血液供应或缺血的心血管风险因素，所述视盘是视神经的前部部分。因此视盘肿胀，且因为没有用于肿胀的空间，所导致的对视神经的压迫导致更多的缺血。[0378]这些心血管风险因素中最常见的因素包括糖尿病、高血压和高胆固醇水平。存在遗传因素，这些因素在形成这些风险因素的可能性方面起作用。存在其他遗传因素也可能在形成NAION的可能性方面起作用的证据。[0379]在多个方面和实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗NAION是有用的。[0380]青光眼[0381]青光眼是世界上失明的首要原因之一。其在全世界影响着约6680万人且每年至少12,000名美国人因该疾病失明（Kahn和Milton，AmJEpidemiol.1980,1116:769-76。在美国，青光眼是第二个最常见失明的原因，占所有失明病例的11%。[0382]青光眼的特征是由升高的眼内压（IOP、免疫系统的感染和缺乏营养因子的递送引起的视神经头中轴突的变性。也称为原发性开角青光眼POAG的一种最常见形式的青光眼由小梁网TM内的眼房水外流的阻力增加，造成IOP升高和最终的视神经损伤引起的。[0383]目前存在靶向青光眼并被通过滴眼液或软膏施用的许多药物，但是其全部都聚焦于单独地降低IOP而未解决防止对神经视网膜的损伤。如在α-2-肾上腺素能受体激动剂的实例中，某些可获得的药物具有相当严重的副作用例如增加的心率、升高的血压、头痛、模糊的视觉、疲劳、口干和眼内或眼周发红。这些副作用中的许多不仅源于对药物的全身暴露而且归因于α-肾上腺素能受体小分子激动剂的低特异性。本申请的受让人建议将抑制人RhoAmRNA和蛋白质作为用于青光眼的新型、多层面的治疗。[0384]原则上，开角青光眼、升高的眼内压（I0P由于受损的眼房水排放而形成，且这与视神经病变、随后的进行性视网膜神经节细胞RGC轴突变性和RGC凋亡有关。目前对青光眼的治疗集中在降低Ι0Ρ。但是，存在不伴随有IOP增加的青光眼类型;且视力损失实际上是由对视神经和RGC的损害引起的。目前，在临床试验中存在非常少的解决青光眼患者中的神经保护和或神经变性的药物。FDA-批准用于阿尔茨海默病的神经保护药物Namenda美金刚近来已结束了具有令人失望的结果的用于青光眼的III期临床试验，因为其呈现为当与安慰剂对比时，不具有对青光眼患者的益处。RhoA是在CNS神经元包括RGC中控制细胞功能例如运动性、生长、分化和凋亡的小GTP酶蛋白质。RhoA还通过在神经免疫细胞小胶质细胞和巨噬细胞和星形胶质细胞中的信号传导参与继发炎症反应和瘢痕形成的CNS损伤反应。视神经挤压ONC损伤激活了神经轴索断裂的RGC中的RhoA且这发出凋亡信号并抑制轴突再生。通过对比，用包括SiRhoA和C3转移酶胞外酶的RhoA拮抗剂治疗损伤的RGC明显地增强了RGC存活和神经营养蛋白驱使的轴突再生。表明RhoA的活化还通过调节细胞收缩和细胞外基质产生参与调控眼睛的小梁网对眼房水外流的阻力，导致增加的IOPZhang等人，AmJPhysiolCellPhysiol，259:1057.2008。不期望被理论束缚，阻断青光眼性眼睛内的RhoA信号传导可能通过多种效应具有治疗益处：（A纠正眼房水排放的动态平衡；⑶阻断RGC凋亡信号传导；以及C增强RGC轴突再生。[0385]在某些实施方式中，本文提供的dsRNA分子、组合物、方法和药盒在治疗处于青光眼的风险之下或患青光眼的受治疗者方面是有用的。不被理论束缚，相信本文提供的治疗性dsRhoA分子通过多种机制治疗青光眼，产生对视网膜神经节细胞RGC的神经保护，增强的RGC轴突再生和降低的眼内压（IOP。[0386]神经病变[0387]自主神经病变[0388]自主神经病变是当存在对管理每天的身体功能例如血压、心率、肠和膀胱的排空和消化的神经的损害时发生的一组症状。[0389]自主神经系统由服务于心脏、GI消化道和泌尿系统的神经组成。自主神经病变可影响这些器官系统中的任何一种。糖尿病中最为普遍公认的自主性功能障碍是当患者站立时的直立性低血压或不舒适的昏厥感觉。在糖尿病自主神经病变的情形中，是由于心脏和动脉不能适当地调节心率和血管紧张度以保持血液持续且足够地流向脑。这种症状通常伴随窦呼吸变化的丧失，也就是，伴随正常呼吸看到的心率的一般变化的丧失。当存在这两种发现时，心脏自主神经病变存在。[0390]GI消化道表现包括延迟的胃排空、胃不全麻痹、呕吐、饱胀和腹泻。因为许多糖尿病患者对其糖尿病采用口服用药，所以这些药物的吸收极大地受延迟的胃排空的影响。当已存在正常或低的血糖时在饭前服用口服的糖尿病药物且数小时或有时数几天后仍未被吸收时，这可导致低血糖。小肠的运动迟缓可导致细菌过度生长，因高血糖的存在变得更糟。这导致饱胀、胀气和腹泻。[0391]泌尿系统症状包括尿频、尿急、尿失禁和尿潴留。再次地，由于甜尿的潴留，尿道感染是经常的。尿潴留可导致膀胱憩室、结石、逆流性肾病。[0392]在某些实施方式中，本文提供的核酸、组合物、方法和药盒在治疗处于自主神经病变的风险之下或患自主神经病变的受治疗者方面是有用的。[0393]颅神经病变[0394]当颅神经受影响时，眼球运动第3种神经病变是最常见的。眼球运动神经控制使眼睛运动的除了外直肌和上斜肌以外的所有肌肉。其还用来使瞳孔收缩并使眼睑打开。糖尿病性第三神经麻痹的发作通常是突然的，从额部或眶周疼痛开始且然后是复视。受第三神经支配的所有眼球运动肌肉可被影响，控制瞳孔大小的肌肉除外。第六神经，支配眼睛的外直肌的外展神经使眼睛横向运动）也经常受影响但是第四神经，滑车神经支配使眼睛向下运动的上斜肌的受累不常见。胸椎或腰椎神经的单神经病变可能发生并导致类似心肌梗塞、胆囊炎或阑尾炎的疼痛综合征。糖尿病患者具有更高的受压性神经病变例如腕管综合征的发生率。[0395]在某些实施方式中，本文提供的核酸、组合物、方法和药盒在治疗处于颅神经病变的风险之下或患颅神经病变的受治疗者方面是有用的。[0396]癌症相关的神经病变[0397]周围神经病变在最常见的癌症神经并发症之列。区别诊断癌症患者的周围神经系统功能障碍是广泛的且包括:肿瘤对神经的直接压迫或浸润;癌症治疗的神经毒性;营养缺乏;代谢失调和副肿瘤疾患。在存在有周围神经病变但无已知的癌症诊断的患者中，考虑神经病变是之前未诊断出的赘生物的远程效应的可能性是重要的。[0398]在某些实施方式中，本文提供的dsRNA分子、组合物、方法和药盒在治疗处于癌症相关的神经病变的风险之下或患癌症相关的神经病变的受治疗者方面是有用的。[0399]压迫性神经病变[0400]受压性神经病变:术语受压性神经病变是指发生在特定位置的单独的周围神经损伤，在所述特定位置神经被机械地压缩在纤维管或纤维骨性管中或被纤维带变形。在某些实例中，神经受长期直接压迫损害，而在其他实例中，扭曲力或拉伸力导致对神经的机械损害。纤维骨性管中的神经压迫的常见实例为腕管综合征和肘管处的尺神经病变。扭曲和拉伸损伤是与肘关节的总变形（“缓慢的尺神经麻痹”）有关的尺神经病变以及神经性胸廓出口综合征的神经损伤的重要机制。外力对神经的周期性压迫还可导致病灶性神经损伤例如肘处的尺神经病变和手中尺神经的深处支化病变。虽然后面这些神经病变不满足“受压性神经病变”的严格定义，但是其通常在对该话题的讨论中被考虑。所有这些单独的神经病变的病理学特征包括病灶的脱髓鞘和瓦氏轴突变性wallerianaxonaldegeneration的不同组合。[0401]在多个方面和实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗压迫性神经病变和或受压性神经病变是有用的。[0402]糖尿病性神经病变[0403]糖尿病性神经病变是糖尿病的常见并发症，其中神经由于高的血糖水平高血糖）而受到损伤。糖尿病性神经病变可发生在I型和Π型糖尿病中。[0404]患糖尿病的人通常形成对神经组织的暂时或永久性损害。神经损伤由减少的血流和高的血糖水平引起，且如果血糖水平未被良好地控制的话则更可能形成。平均地，症状开始于糖尿病诊断后的10至20年。约50%的患糖尿病的人最终将形成神经损伤。周围神经损伤可影响头骨内的神经颜神经或来自脊柱及其分支的神经。这种类型的神经损伤神经病变往往分阶段形成。自主神经病变影响包括心肌和平滑肌的调控重要功能的神经。[0405]糖尿病性神经病变中的微血管病[0406]血管和神经疾病密切相关且互相交织。血管依赖正常的神经功能且神经依赖足够的血流。微血管系统中的第一种病理学变化是血管收缩。当疾病推进时，神经功能障碍与促成减少的氧张力和低氧的血管异常例如毛细血管基底膜增厚和内皮增生不全的形成紧密关联。神经元缺血是糖尿病性神经病变的得到确认的特征。血管扩张剂例如，血管紧张肽转换酶抑制剂，αΐ-拮抗剂可导致神经元血流的实质性改善，伴随着神经传导速度的相应提高。因此，微血管功能障碍发生在糖尿病的早期，与神经功能障碍的推进并行，且可能足以支持糖尿病性神经病变中观察到的结构、功能和临床变化的严重程度。周围神经病变腿），运动感觉神经病变是糖尿病中腿溃疡的发病机理的重要组成部分。[0407]神经传导研究表明在糖尿病诊断的时候神经病变就已经存在于10-18%的患者中，暗示周围神经损伤发生在疾病的早期阶段并伴随较温和的血糖失调。40多年前提出了神经病变是糖尿病的早期临床征兆的观念，且大多数研究报道了IGT和神经病变之间的联系。患IGT及相关神经病变的大多数患者患有伴随明显的神经学疼痛的对称的、末梢感觉多发性神经病变。IGT神经病变（Microvascularcomplicationsofimpairedglucosetolerance-PerspectivesinDiabetes,J.RobinsonSingleton，于Diabetes中，2003年12月I日）表型上与早期糖尿病性神经病变相似，其也引起感觉性症状，包括疼痛和自主性功能障碍。在对患早期糖尿病性神经病变的669名患者的调查中，60%患者中存在感觉性症状，几乎40%患者中存在阳痿而33%患者中存在其他自主性受累，但是仅12%患者中存在运动受累的迹象。这些临床发现表明了运载疼痛、温度和自主性信号的小的无髓鞘神经纤维的明显的早期受累。对来自皮肤活检的无髓鞘表皮内神经纤维的直接定量显示了患与IGT和早期糖尿病相关的神经病变的患者中的相似的纤维损失和形态改变。[0408]自主性功能障碍，特别是勃起功能障碍和改变的心脏迷走神经反应是糖尿病中神经病变损伤的常见早期特征。关于IGT患者的工作还表明了普遍的迷走神经家族性自主神经机能失调vagaldysautonomia:单独的研究已在比年龄匹配的血糖正常的对照受治疗者更大分数的IGT患者中发现锻炼之后的异常心率恢复、对深呼吸的迟钝的R-R间隔变化能力以及减少的呼气与吸气比对迷走神经家族性自主神经机能失调的全部测量）。[0409]糖尿病中的神经损伤影响运动、感觉和自主纤维。运动神经病变导致肌肉无力、萎缩和轻瘫。感觉神经病变导致丧失对疼痛、压力和热的保护性感觉。对于无知觉的足部，无疼痛感导致许多问题，包括溃疡、察觉不到的创伤和Charcot神经性关节病。患者可能不会寻求治疗直到伤口已向前发展后。感觉和运动功能障碍的组合可导致患者对足部施加异常的应力，导致创伤，该创伤可促发感染。自主性交感神经病变导致血管舒张和出汗减少，这导致特别易发皮肤裂纹，以及微血管流动的功能改变的暖热、过度干燥的足部。自主性功能障碍（以及真皮结构的去神经支配还导致皮肤完整性的损失，这为微生物侵入提供了理想的部位。神经病变的足部并不自发地溃疡;更确切地，它是伴随神经病变的某种形式的创伤的组合。[0410]微血管功能障碍发生在糖尿病的早期，与神经功能障碍的推进并行，且可能足以支持糖尿病性神经病变中观察的结构、功能和临床变化的严重程度。[0411]在多个方面和实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗糖尿病性神经病变是有用的。[0412]药物引起的神经病变和毒性神经病变[0413]常规的临床实践中遇到的大多数毒性神经病变归因于医源性药物中毒;就大的医药公司来讲，流行病的职业暴露是不同寻常的。毒性神经病变的大多数，且遗憾地最为困难的病例是由小规模的，通常是偶然的职业暴露或有意和凶杀性摄入引起的个体中毒。[0414]特发性多发性神经病变构成周围神经病变病例的重要比例。另外，一些可被确定的神经病变的原因没有可利用的预防性或治疗性介入，只有对症治疗。因此，对毒性或用药引起的神经病变的检测可能是影响生活质量的重要诊断。用药引起的神经病变是不常见的一个门诊神经学环境oneoutpatientneurologysetting中病例的2-4%，但是识别这些病变是关键的，因为介入可产生显著的改善或症状消除。[0415]在某些实施方式中，本文提供的dsRNA分子、组合物、方法和药盒在治疗处于毒性神经病变的风险之下或患毒性神经病变的受治疗者方面是有用的。在某些实施方式中，本文提供的dsRNA分子、组合物、方法和药盒在治疗处于药物引起的神经病变的风险之下或患药物引起的神经病变的受治疗者方面是有用的。[0416]化疗引起的神经病变[0417]还可被认为是药物引起的神经病变或毒性神经病变以及癌症相关的神经病变的化疗引起的神经病变发生在化疗中所用的用于某些癌症治疗的化学物质损害或破坏周围神经时。[0418]在某些实施方式中，本文提供的dsRNA分子、组合物、方法和药盒在治疗处于化疗引起的神经病变的风险之下或患化疗引起的神经病变的受治疗者方面是有用的。[0419]胃肠和营养相关的神经病变[0420]最通常地认为与胃肠系统有关的神经病变由营养缺乏引起。这些缺乏可能归因于营养不良（例如，酗酒）或由物理改变例如，手术切除分流或由肠壁浸润（例如，克罗恩病）引起的减小的吸收表面。免疫介导的机制被疑为在现在被认定为具有多系统表现的某些胃肠病症例如，腹腔病、炎性肠病）中的神经病变的形成中起作用。[0421]在某些实施方式中，本文提供的dsRNA分子、组合物、方法和药盒在治疗处于胃肠神经病变的风险之下或患胃肠神经病变的受治疗者方面是有用的。在某些实施方式中，本文提供的dsRNA分子、组合物、方法和药盒在治疗处于营养相关的神经病变的风险之下或患营养相关的神经病变的受治疗者方面是有用的。[0422]遗传性神经病变[0423]Charcot-Marie-Tooth病[0424]Charcot-Marie-Tooth病CMT是指以1800年代晚期描述它们的三位研究者命名的遗传性周围神经病变。因为CMT病影响2500个人中的约一个，它们居于最常见的遗传性神经疾患之列。大多数CMT患者具有常染色体显性遗传，但是X连锁显性形式和常染色体隐性形式也存在。表现为零散病例的事情也会发生，因为甚至显性遗传性疾患可能作为在给定患者体内的新突变开始。大多数病例是脱髓鞘，但是最多三分之一呈现为原发性轴突或神经元疾患。大多数患者具有“典型的”CMT表型，其特征是肢端无力、感觉丧失、足部变形（弓形足和锤状趾和缺乏反射。但是，某些患者在婴儿期形成严重的残疾DejerineSottas病或先天性髓鞘形成减少（congenitalhypomyelination而其他患者很少形成（如果有任何疾病症状的话）。[0425]在多个方面和实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗遗传性神经病变是有用的。在多个方面和实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗Charcot-Marie-Tooth病是有用的。[0426]免疫介导的神经病变和长期免疫介导的多发性神经病变[0427]应经受免疫治疗的多种慢性神经病变综合征中牵涉自身免疫机制。总地来说，这些神经病变是相对常见的；Barohn等人（1998和Verghese等人2001。但是，实际上，由于缺乏普遍接受的临床诊断标准或可信的血清学测试的可利用性，许多自身免疫性神经病变难以诊断。因此，患自身免疫性神经病变的许多患者反而被诊断为患“特发性神经病变”，且尽管其疾病推进却未被治疗。[0428]慢性自身免疫性神经病变是由免疫介导的对周围神经的损害引起的一组不同的综合征。对于这些疾患中的许多疾患，不存在确定性的诊断测试，而只有几种或没有可控的治疗试验。因此，诊断可能被遗漏而患者仍未受到治疗。[0429]在多个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗免疫介导的神经病变是有用的。在多个方面和实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗长期免疫介导的多发性神经病变是有用的。[0430]传染性神经病变[0431]传染性神经病变的非限制性实例包括:与人免疫缺陷病毒HIV感染有关的神经病变;莱姆神经病变;与麻风病有关的神经病变;带状疱疹Herpeszoster神经病变带状疱疹shingles和疱疹后神经痛）；丙型肝炎神经病变;单纯疱疹神经炎；白喉神经炎;和恰加斯病。[0432]在多个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗传染性神经病变是有用的。在一个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗与人免疫缺陷病毒HIV感染有关的神经病变是有用的。在一个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗莱姆神经病变是有用的。在一个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗与麻风病有关的神经病变是有用的。在一个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗带状疱疹神经病变是有用的。在一个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗丙型肝炎神经病变是有用的。在一个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗单纯疱疹神经炎是有用的。在一个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗白喉神经炎是有用的。在一个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗恰加斯病是有用的。[0433]神经性疼痛NP[0434]国际疼痛研究协会（IASP将NP定义为“由周围或中枢神经系统的疾病或损伤，以及由神经系统的功能障碍引起的疼痛”。[0435]疼痛通常具有混合的伤害感受性和神经病性类型，例如，伴随神经根或脊髓病的机械性脊椎痛。未被公认的是伤害感受性脊椎痛可像根的分布一样广泛地发散。可能难以确定主导性的疼痛类型并适当地治疗。这些患者需要仔细的检查，成像和神经生理学研究。[0436]造成NP的病理生理学特征可大致分为五组:损伤的初级传入纤维中异位脉冲的产生、纤维相互作用、中枢敏化、去抑制正常抑制机制的失效或衰退和可塑性与改变的连接性connectivity有关的退行性和再生性变化）。[0437]疼痛是神经疾病的常见症状且虽然已存在一些治疗进展，但是疼痛经常对所有治疗模式保持无响应。关于神经性疼痛的综述，参见，例如ScaddingJ.ACNR，V.3n.22003年5月6月，第8-14页。由于癌症对周围神经的直接作用结果例如，被肿瘤压迫）以及由于许多化疗药物的副作用，神经性疼痛在癌症中是常见的。[0438]触摸痛[0439]字面意思是“其他力量”的触摸痛是由正常情况下不引起疼痛且可以是热源性的或机械性的刺激引起的疼痛。触摸痛是许多疼痛性病症例如神经病变、复杂的区域性疼痛综合征、疱疹后神经痛、纤维肌痛和偏头痛的临床特征。触摸痛还可由用来处理神经损伤包括脊髓损伤的干细胞的某些群体引起。[0440]存在不同种类或类型的触摸痛，包括:机械性触摸痛也称为触觉性触摸痛）；静态机械性触摸痛-响应于轻轻触摸按压的疼痛;动态机械性触摸痛-响应于擦拭的疼痛;热学热或冷触摸痛-由通常温和的皮肤温度造成的在受影响的区域中的疼痛。[0441]在多个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗神经性疼痛是有用的。在某些实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗触摸痛是有用的。[0442]感觉运动性多发性神经病变[0443]较长的神经纤维相比于较短的神经纤维在更大的程度上受影响，因为神经传导速度与神经长度成比例地变缓。在该综合征中，减少的感觉和反射的丧失首先双边地发生在脚趾中，然后向上延伸。其通常被描述为麻木的手套-袜子样分布、感觉丧失、感觉迟钝和夜间疼痛。疼痛可感觉像痛苦的或麻木的灼痛、刺痛感觉。钉刺感和针刺感是常见的。早期影响到本体感受的丧失，本体感受也就是对四肢在空间内的位置的感知。这些患者不能感觉到何时他们踩踏在异物，如碎片上，或何时他们因鞋子不合适而形成老茧。因此，他们处于在足和腿上形成溃疡和感染的风险下，这种风险可导致截肢。相似地，这些患者可能遭受膝、踝或足的多处骨折并形成Charcot关节。运动功能的丧失导致脚趾的背屈挛缩，所谓的锤状趾。这些挛缩不仅发生在足部而且发生在手部。[0444]在某些实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗感觉运动性多发性神经病变是有用的。[0445]细胞骨架调控[0446]细胞运动性，细胞骨架调控、微管组织[0447]Rho家族的GTP酶是将表面受体与肌动蛋白细胞骨架的组织联系起来并在基础细胞程序中起主要作用的调控分子。RhoA具有发挥使肌动蛋白聚合并影响微管形成的功能的支架特征。肌动蛋白受Rho家族的小GTP酶的调控。正在迀移的细胞表现出肌动蛋白细胞骨架的特征性极化。肌动蛋白丝在细胞突起的前部聚合而肌动蛋白丝束在胞体内收缩，这促使细胞后部的回缩。肌动蛋白细胞骨架为细胞迀移提供了驱动力。近期研究表明，除了组织肌动蛋白细胞骨架，RhoGTP酶可能还影响微管的组织和动力学。[0448]在多个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地预防或治疗与细胞运动性、细胞骨架调控、微管组织有关的疾患或疾病是有用的。[0449]血管发生、血管疾病、动脉疾病[0450]血管发生，即由已存在的血管形成新血管，是复杂的多步骤程序。其包括刺激血管内皮细胞上血管生成生长因子受体、蛋白酶分解内皮细胞基底膜、内皮细胞增殖和迀移、降解周围细胞外基质、血管成熟、召集支持细胞例如，周细胞及最终新形成的动静脉环的闭合（FolkmanJ.1971.Tumourangiogenesis：therapeuticimplications.NEJM285：1182-1185；YancopoulosGD等人·2000·Vascular-specificgrowthfactorsandbloodvesselformation·Nature407:242—248;CarmelietP.2003.Angiogenesisinhealthanddisease.NatMed9:653_660D这些步骤中的每一个受刺激性分子血管生成因子和抑制性分子（血管生成抑制剂）的作用的紧密调控（CarmeIietPJaiηJK.2000.Angiogenesisincancerandotherdiseases.Nature407:249-257〇正常状态中，当血管生成抑制剂的作用占主导时，血管是静态的。在激活血管生成因子的某些条件下，例如低氧或炎症，该平衡可向有利于血管发生的方向移动，即称为“血管生成开关angiogenicswitch”的事件。[0451]作为对各种病理学的治疗，抑制血管发生是期望的以例如诸如预防与增生性视网膜病有关的失明和限制肿瘤生长。研究确定了对于Rho在调节将内皮细胞组装成新血管方面的活性的关键性和选择性作用，且将对Rho活性的抑制作为用于抑制各个组织阶段的新血管形成的策略。[0452]在血管结构中，Rho信号通路密切参与调控内皮屏障功能、炎症和经内皮的白细胞迀移，血小板活化、血栓形成和氧化应激，以及平滑肌收缩、迀移、增殖和分化，且因此牵涉与血管发生有关的许多变化。的确，认为抑制素的许多有益的、降低非脂质的作用由于其抑制Rho蛋白质活化的能力而发生参见，例如HoangMV等人.Rhoactivitycriticallyandselectivelyregulatesendothelialcellorganizationduringangiogenesis.PNASUSA.2004年2月17日；1017:1874-1879;RolfeBE等人.RhoandVasculardisease.Atherosclerosis.20052005年11月；183I:1-16.[0453]在多个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地抑制血管发生是有用的。在多个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗血管疾病是有用的。[0454]在多个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗动脉疾病是有用的。[0455]眼部血管发生-角膜、视网膜、脉络膜[0456]眼部血管发生，即由现存的血管树形成新血管，是严重的视力损失的主要原因。其可影响眼睛中不同的结构，包括视网膜、脉络膜和角膜。[0457]视网膜血管发生，通常见于增殖性糖尿病性视网膜病、视网膜静脉闭塞或早产儿视网膜病中，是对视网膜缺血或低氧的异常血管响应的结果。视网膜血管发生期间，视网膜血管内皮细胞开始增殖，穿过内部限制性膜进入玻璃体，在玻璃体内这些细胞可导致玻璃体出血或牵引性视网膜脱离。[0458]脉络膜视网膜下血管发生。在年龄相关的黄斑变性AMD的新血管形式中，脉络膜血管穿过变性的布鲁赫膜生长进入视网膜下的空间，导致视网膜下溢泌和出血AmbatiJ等人.2003.Age-relatedmaculardegeneration:aetiology，pathogenesisandtherapeuticstrategies.Surv0phthalmol48:257-293。该脉络膜血管生成响应的最初刺激仍受到争议。目前最受支持的是其中局部炎症激发血管向内生长的模型TezelTH等人·2004·Pathogenesisofage-relatedmaculardegeneration.TrendsMolMedlO：417-420〇[0459]角膜血管发生。角膜的新血管形成破坏其透明度并导致严重的视力损害（ChangJH等人.2001.Cornealneovascularization.CurrOpin0phthalmoll2:242_249。其是对长期低氧或各种炎性刺激，例如，传染性角膜炎、碱烧伤和植入物排斥的响应中看到的常见临床问题。角膜血管发生从缘血管出现且因此眼部表面疾患偏向于表面新血管形成，而基质角膜炎导致深层的血管浸润。[0460]在多个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地预防或治疗与视网膜血管发生有关的疾病、疾患或损伤是有用的。[0461]在多个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地预防或治疗与脉络膜视网膜下血管发生有关的疾病、疾患或损伤是有用的。[0462]在多个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地预防或治疗与角膜血管发生有关的疾病、疾患或损伤是有用的。[0463]黄斑变性[0464]在美国，年龄65周岁以上的个体中最佳矫正视力降低的最常见的原因是称为年龄相关的黄斑变性AMD的视网膜疾患。当AMD推进时，该疾病的特征是丧失敏锐、集中的视力。眼睛受AMD影响的区域是主要由光感受器细胞构成的斑-视网膜中心的小的区域。占AMD患者的约85%-90%的所谓的“干性”AMD包括由细胞的整体萎缩引起的眼睛色素分布的变化、光感受器的丢失和减弱的视网膜功能。所谓的“湿性”AMD包括异常脉络膜血管的增生，在视网膜下的空间内导致凝块或疤。因此，湿性AMD的发作由于神经性视网膜下方的异常脉络膜新血管网络的形成脉络膜新血管形成，CNV而发生。新形成的血管是过渡渗漏的。这导致视网膜下液体和血液的积累，从而导致视敏度的损失。最后，因为形成包括脉络膜和视网膜的大的盘状疤，受累的区域中完全丢失功能性视网膜。虽然干性AMD患者可能保持质量减退的视力，但是湿性AMD经常导致失明。（HamdiKenney，Age_relatedMaculardegeneration-anewviewpoint,FrontiersinBioscience，e305_314,2003年5月）。CNV不仅发生在湿性AMD中而且发生在其他眼部病理学例如眼部组织胞浆菌病综合征、血管样条纹、布鲁赫膜的破裂、近视性变性、眼部肿瘤和某些视网膜变性疾病中。[0465]在多个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗视网膜变性疾病是有用的。在多个实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗年龄相关的黄斑变性AMD是有用的。在某些实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗湿性年龄相关的黄斑变性AMD是有用的。在某些实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗干性年龄相关的黄斑变性AMD是有用的。在某些实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗眼部组织胞浆菌病综合征是有用的。在某些实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗血管样条纹是有用的。在某些实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗布鲁赫膜的破裂是有用的。在某些实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗近视性变性是有用的。在某些实施方式中，本文公开的核酸化合物和药物组合物对于单独地或与其他治疗组合地治疗眼部肿瘤是有用的。[0466]微血管疾患[0467]微血管疾患由广泛的一组主要影响显微毛细血管和淋巴管的病症构成且因此在直接手术干预的范围之外。微血管疾病可大致分为血管痉挛、血管炎和淋巴管闭塞。另外，许多已知的血管病症具有针对它们的微血管元件。[0468]血管痉挛疾病[0469]血管痉挛疾病是一组相对常见的病症，其中由于未知的原因，周围血管收缩反射是高度灵敏的。这导致不当的血管收缩和组织缺血，甚至到了失去组织的程度。血管痉挛症状通常与温度或震动仪器的使用有关但可能继发于其他病症。[0470]血管炎疾病[0471]血管炎疾病是原发性炎症过程参与微循环的疾病。血管炎通常是自身免疫或结缔组织疾患的组成部分且通常不经受手术治疗但是如果症状严重的话，则需要免疫抑制性治疗。[0472]淋巴管闭塞疾病[0473]下肢或上肢的长期肿胀淋巴水肿是周围淋巴管闭塞的结果。这是一种相对罕见的病症，其具有大量的原因，一些是遗传性的，一些是获得性的。治疗的主要依靠是合身的压力服装（compressiongarment和间歇性加压装置（intermittentcompressiondevice的使用。[0474]与糖尿病有关的微血管病理学[0475]糖尿病是失明的首要原因、截肢和阳痿的第一号原因且是最经常发生的慢性儿童期疾病之一。在美国，糖尿病也是末期肾病的首要原因，与其他肾病相比，患病率为31%。糖尿病也是对占所有移植手术的22%的肾移植的最常见的适应症。[0476]—般地，糖尿病并发症可大致分为微血管或大血管疾病。微血管并发症包括神经病变神经损伤）、肾病肾疾病和视觉疾患例如，视网膜病、青光眼、白内障和角膜疾病）。在视网膜、肾小球和神经滋养血管中，相似的病理生理学特征表征了糖尿病特有的微血管疾病。与糖尿病有关的微血管病理学被定义为可发生在例如已长期患糖尿病的人群中的最小血管（毛细血管）的疾病。血管壁虽然变得异常地厚但是脆弱。因此，血管壁流血、渗漏蛋白质并减缓穿过身体的血流。[0477]临床和动物模型数据表明长期高血糖是对于所有类型的糖尿病性微血管疾病的关键引发因素。高血糖的持续时间和强度都与糖尿病性微血管疾病的程度和推进速度强烈相关。虽然所有糖尿病性细胞被暴露于升高的胞质葡萄糖水平，但是高血糖损害被局限于形成细胞内高血糖的那些细胞类型例如，内皮细胞）。内皮细胞形成细胞内高血糖，因为当暴露于细胞外高血糖时，不像许多其他细胞那样，它们不能下调葡萄糖运输。[0478]异常的内皮细胞功能:糖尿病进程的早期，在结构变化变得明显之前，高血糖导致视网膜、肾小球和周围神经滋养血管的血流和血管通透性的异常。血流和毛细血管内压力的增加被认为反映了在毛细血管床的输出侧上高血糖引起的一氧化氮NO产生减少且可能反映出对血管紧张肽II的增加的敏感性。由于增加的毛细血管内压力和内皮细胞功能障碍的结果，视网膜毛细血管显示出增加的荧光蛋白渗漏且肾小球毛细血管具有升高的白蛋白分泌速率AER。可比较的变化发生在周围神经的神经滋养血管中。在糖尿病进程的早期，增加的通透性是可逆的;但是，随着时间推进，其变得不可逆。[0479]增加的血管壁蛋白质积累[0480]糖尿病性微血管疾病常见的病理生理学特征是进行性的狭窄和最终的血管腔的闭塞，这导致受影响的组织的灌注和功能不足。早期高血糖引起的微血管高血压和增加的血管通透性通过三个过程促成了不可逆的微血管闭塞：[0481]第一个是储存在毛细血管壁中且可刺激血管周细胞例如周细胞和系膜细胞制造生长因子和细胞外基质的过碘酸-希夫PAS-阳性的、含碳水化合物的血浆蛋白质plasmaprotein的异常渗漏。[0482]第二个是生长因子例如直接刺激细胞外基质组分过度产生且可在某些并发症相关的细胞类型中引起凋亡的转化生长因子mTGF-m的溢出。[0483]第三个是高血压引起的对内皮细胞和支持细胞的病理性基因表达的刺激，这些病理性基因包括glut-Ι葡萄糖转运蛋白、生长因子、生长因子受体、细胞外基质组分和可活化正在循环的白细胞的黏着分子。观察到糖尿病性微血管疾病的严重性的单边减小发生在具有眼动脉狭窄或肾动脉狭窄的一侧上是与该观念一致的。[0484]微血管细胞丢失和血管闭塞[0485]糖尿病性微血管腔的进行性狭窄和闭塞也伴随有微血管细胞损失。在视网膜中，糖尿病引发苗勒细胞Miillercell和神经节细胞、周细胞和内皮细胞的程序性细胞死亡。在肾小球中，衰退的肾功能与普遍的毛细血管闭塞和足细胞损失有关，但是肾小球细胞损失背后的机制是尚且未知的。在神经滋养血管中，内皮细胞和周细胞变性发生，且这些微血管变化呈现为在形成糖尿病性周围神经病变之前。糖尿病中轴突变性的多病灶分布支持对微血管闭塞的因果作用，但是高血糖引起的神经营养蛋白的减少可通过防止正常的轴突修复和再生促进这种因果作用。[0486]糖尿病性微血管疾病的另一个常见特征已被称作高血糖记忆，或高血糖引起的微血管变化在随后的正常血糖动态平衡期间的持续或推进。该现象最显著的实例是患糖尿病的狗的组织学上正常的眼睛中严重的视网膜病的形成，所述视网膜病全部发生在2.5年的尚血糖之后的正常化血糖的2.5年时期内。尚血糖引起的所选择的基质基因转录的增加在恢复体内正常血糖后也维持了数周，且不太明显但定性地讲相似的高血糖引起的所选择的基质基因转录的增加的延长发生在培养的内皮细胞中。[0487]对于另外的信息，参见例如“Sharedpathophysi〇Iogicfeaturesofmicrovascularcomplicationsofdiabetes”（Larsen:Wi11iamsTextbookofEndocrinology，第10版，CopyHgilt©2003Elsevier。[0488]微血管并发症不仅发生在显性糖尿病中而且还归因于葡萄糖耐量受损（IGT3’），接下来是4个非靶核苷酸的间隔区且然后是反义链的中心区域、位置13-19制备这些构建体以模拟非常广泛的碱基配对离革巴）。[0749]以下在表^、1、1^、1、1?、〇、1?、3、1'和1]中提供了在靶和离靶活性的结果。[0750]表H:dsRH0A_48和dsRH0A_48u分子的反义链与靶的完全匹配在靶[0751][0752][0753]表J:dsRH0A48和dsRHOA48u分子的反义链与其靶的种子匹配离革巴[0781][0782]候选分子[0783]表W中列出了某些目前优选的dsRNAdsRHOA分子，提供了每个分子的敲减活性qPCR、在靶Psi-AS-CM、离靶Psi-AS-SM和Psi-S-SM以及反义链稳定性的数据。[0784]表W[0785][0786][0787]na:不可获得。未被测试或测定未通过QC。[0788]5nM下的qPCR敲减：+++彡15%;++150.99,没有引物二聚体。没有通过QC要求的结果被取消分析资格。[0794]实施例2:动物模型[0795]青光眼模型系统[0796]在例如在Maeda，K·等人，“ANoveINeuroprotectantagainstRetinalGanglionCellDamageinaGlaucomaModelandanOpticNerveCrushModelintherat”，InvestigativeOphthalmologyandvisualScienceIOVS，2004年3月，453851中描述的大鼠视神经挤压伤动物模型中进行用于治疗或预防青光眼的本发明的活性dsRNA化合物的测试。具体地说，对于视神经的横切transection，通过眼窝上途径使麻醉过的大鼠的眼窝视神经ON暴露，割断脑膜并通过在距离筛板2mm处用钳子forceps挤压10秒钟来横切ON中的所有轴突。[0797]在该动物模型中测试本文公开的RhoAdsRNA化合物，且结果表明这些RhoAdsRNA化合物在治疗和或预防青光眼方面是有用的。[0798]大鼠视神经挤压ONC模型:玻璃体内（IVTdsRNA递送和滴眼剂dsRNA递送[0799]对于视神经的横切，通过眼窝上途径使麻醉过的大鼠的眼窝视神经ON暴露，割断脑膜并通过在距离筛板2_处用钳子挤压10秒钟来横切ON中的所有轴突。[0800]这些dsRNA化合物作为滴眼剂被单独地或组合地以5yL体积（lOuguL递送。视神经挤压ONC后立即对成体Wistar大鼠的一只或两只眼睛施用20ug1Oul的受试dsRNA化合物或IOulroS，并测定在注射后5小时和1天时，以及后来的2、4、7、14和21天时被吸收到所解剖并速冻的整个视网膜中的dsRNA的水平。进行相似的实验以测试通过滴眼剂施用的dsRNA化合物的活性和功效。[0801]用于脊髓损伤的MASCIS大鼠模型[0802]大多数人脊髓损伤包括脊髓挫伤。如在各种测量方法包括细胞外钾和钙的变化、递减的诱发响应和脊髓病变体积）中反映的，大鼠脊髓挫伤的撞击器Impactor模型产生一致性损伤并提供用于测试药物候选物的宝贵体内模型Pinzon等人，2008a;Pinzon等人，2008b。该模型可用仅7只大鼠检测出由用甲基强的松龙MP治疗引起的显著的病变体积变化（在（Young，2002中综述）。另外，MASCIS组证实了Basso-Beattie-BresnahanBBB运动功能评分，与碰撞部位的组织学变化呈线性相关的一种21-点顺序量表（Basso等人，1995。该模型产生极为一致的慢性组织学变化Beattie等人，1997。在最近几年中，趋势已倾向于使用大鼠用于脊髓损伤研究。MASCIS撞击器是相当标准的大鼠脊髓挫伤模型，其产生级别非常一致的脊髓损伤，线性预测大鼠的24-小时病变体积、6周白质保留（sparing以及运功功能恢复Y〇ung，2002。然而，其他脊髓损伤模型对于研究与这些损伤有关的多种机制是有用的，脊髓的横切并不产生大量的与继发性损伤的最坏方面有关的创伤性损伤。因此，在横切方面有效的治疗在挫伤性损伤中可能不是有效的（Iseda等人，2008。[0803]在此动物模型中测试本文公开的dsRNA化合物，结果表明这些dsRNA化合物在治疗和或预防脊髓损伤中是有效的。[0804]实施例3:dsRhoA化合物治疗SCI的体内研究[0805]挫伤性SCI之后的RhoA免疫组织化学[0806]研究了损伤后1、2和4周时的SCI后RhoA的免疫定位以确认蛋白质在RhoAdsRNA化合物未处理的动物中的上调。观察到相对于未损伤的对照动物，SCI后RhoA蛋白质的增加。贯穿4周，RhoA蛋白质的增加维持且呈现为在第1和第2周之间的某个地方到达顶峰。背根和前根以及内皮细胞内衬的血管表现出强烈的RhoA免疫定位。共聚焦显微镜分析表明大部分RhoA定位在质膜附近Dllessandro等人，2004，表明SCI之后其处于其活化状态。[0807]脊骨遣损伤和实质内（intraparenchymal递送后dsRNA化合物在大鼠脊骨遣中的细胞定位[0808]与Cy3.5荧光团偶联的裸露的核酸酶稳定的dsRNA表现出被整合到运动神经元、巨噬细胞、白质轴突以及背根内的神经元和内皮细胞中。因此，当在挫伤性损伤后立即注射时，dsRNA可被其中RhoA的作用已牵涉SCI的许多细胞，包括神经元、星形细胞、小胶质细胞、巨噬细胞和内皮细胞吸收。因此所有这些细胞代表用于抑制RhoA的可能的靶，这被预测为是神经保护性的（Dubreuil等人，2003;Lord_Fontaine等人，2008、抗炎的（Schwab等人，2004和神经再生性的（Bertrand等人，2007;McKerracher和Higuchi，2006。[0809]SCI后RhoA蛋白质诱导的抑制[0810]为分析本文公开的RhoAdsRNA化合物改变RhoA蛋白质水平的能力，从5mm的脊髓组织段中提取了蛋白质，并在免疫印迹之后测量了RhoA蛋白质的相对水平。用dsRhoA化合物处理的注射的挫伤部位的RhoA蛋白质水平与siGFP对照相比更低，表明对RhoA蛋白质诱导的抑制。通过与siGFP对照相比，用抗RhoA抗体对同一提取物的免疫印迹表现出相似的与针对Rho的RhoAdsRNA化合物的免疫反应性方面的减弱。[0811]SCI和实质内注射siRNA后大鼠后肢行走的功能恢复Basso、Beattie和BresnahanroB评分测试）[0812]持续6周的运动功能的BBB分析使用针对RhoA的本文公开的dsRNA化合物进行。观察到与作为对照的dsGFP化合物相比，脊椎内注射dsRhoA化合物之后明显的运动功能改善。在测试的最早时候观察到表明了BBB行走评分提高的该作用，暗示着除了可能需要更长时间使轴突生长的促进再生以外，siRNA的作用可能归因于保护性机制。[0813]腰椎穿刺注射后SCI部位的dsRNA吸收[0814]将本文公开的dsRNA化合物经鞘内引入到脑脊液中。挫伤一天后使用推注施用bolusadministration向腰椎膨大部分施用Cy3.5-标记的裸露的dsRNA化合物，以比较实质内递送与鞘内递送。结果表明染料被普遍地掺入到损伤中心处的脊髓以及相邻的脊髓吻端区域和尾端区域内。冷冻切片表明dsRNA最强劲地渗透进入损伤部位附近和周围的白质以及灰质。虽然在更远处观察到弱的实质信号，但是这些信号在中央管和脊髓周围是强烈的。结果表明损伤部位附近的实质内的更多吸收可能是因为损伤区域中增加的dsRNA渗透。腰椎区域内的鞘内递送产生脊髓的胸椎区域中的损伤部位内和附近的dsRNA的优先吸收。[0815]经腰椎穿刺注射dsRNA3天后对RhoAmRNA表达的抑制[0816]本文公开的RhoAdsRNA化合物抑制SCI-引起的RhoAmRNA增加的能力通过定量RT-PCR测量。挫伤一天后，经腰椎穿刺注射RhoAdsRNA化合物并在三天后分析脊髓组织的相对RhoAmRNA水平。结果表明，在损伤部位RhoAmRNA的相对水平到SCI后4天增加并且当注射40yg和IOOyg时，dsRhoA化合物的治疗减少了这种增加。[0817]腰椎穿刺后大鼠后肢行走BBB的功能恢复[0818]使用BBB评分测量与挫伤损伤后一天施用的dsGFP对照相比，本文公开的dsRhoA化合物的腰椎穿刺注射的治疗作用。dsRhoA化合物的治疗产生了比dsGFP高的得分。[0819]采用了本申请中提供的寡核苷酸序列和结构的dsRhoA化合物在治疗SCI方面是有用的。[0820]实施例4:关于眼部疾病、疾患和损伤的模型系统和结果[0821]模型系统包括视神经挤压ONC、升高的IOP和视神经轴突切断axotomy模型[0822]在大鼠青光眼模型中经玻璃体内注射（IVT或以滴眼剂ED递送后dsRhoA化合物的降低IOP的活性[0823]为诱导升高的IOP，每周一次地将微珠注射到Wistar大鼠眼睛的前房内直到IOP升高大于30%时间指定为第0天）。使用TonoPenXL眼压计一周三次地测量IOP以评估dsRhoA化合物在IOP降低中的相对功效。通过滴眼剂ED递送:在诱导升高的IOP后以滴眼剂在多个剂量之间每天递送在3μ1的2%甲基纤维素MC中的IOOyg的dsRhoA化合物或对照dsRNA化合物siCNL或60ng的拉坦前列素（阳性对照或单独的3μ1的2%MC，持续14天n=4。通过玻璃体内注射递送:在第〇和第7天，通过玻璃体内注射IVT递送在10μ1PBS中的20yg的dsRhoA或siCNL或60ng的拉坦前列素或单独的10μ1PBSn=4。组合的IVT-ED治疗:在第0天通过玻璃体内注射（IVT递送在10μ1PBS中的20yg的dsRhoA或siCNL或单独的10μ1I3BS,并且接下来以ED每天递送在3μ1的2%甲基纤维素MC中的IOOyg的dsRhoA化合物或对照dsRNA化合物siCNL或单独的3μ1的2%MC，持续14天。[0824]dsRhoA在大鼠ONC模型中的神经保护功效:[0825]暴露麻醉的成体Wistar大鼠的眼窝视神经ON，割断脑膜并通过在距离筛板2mm处用经校准的钳子挤压10秒钟来横切ON中的所有轴突。在ONC后的第0天通过IVT注射递送在10μ1PBS中的IOyg的dsRhoA化合物或对照dsRNA化合物（siCNL或单独的10μ1PBSη=4。用5yg脑来源的神经营养因子BDNF类似地注射的眼睛用作阳性对照。结束前两天，通过对ON的荧光金注射逆行标记视网膜神经节细胞RGC。结束时0NC后的第7天），用4%的多聚甲醛穿心灌注实验动物。摘除具有ON的眼睛，用刀片切除角膜并轻柔地去除晶状体玻璃体。然后剖出视网膜，再在4%的多聚甲醛中固定30分钟并准备用于在具有UV滤镜365420nm的荧光显微镜下检查所标记的RGC。通过从每个视网膜全包埋标本的四个象限中的每一个捕获到的图像确定逆行标记的荧光RGC的数目。完好的眼睛中的RGC密度用作基线对照。[0826]dsRhoA在ONC模型中的功效:[0827]如上所述地挤压成体Fischer大鼠的ON并同时将新近切除的坐骨神经片段植入到眼睛的玻璃体中以驱动轴突再生。在ONC后第0、7和14天通过三次IVT注射递送在10μ1PBS中的20yg的dsRhoA化合物或对照dsRNA化合物（siCNL或单独的10μ1PBSη=4。用5ygBDNF注射的组用作阳性对照。在第21天终止实验。用GAP43抗体对ON切片的免疫组织化学允许对每个治疗组中挤压点以外的RGC轴突再生的程度的定量和定性测量。[0828]dsRhoA化合物在青光眼模型中降低IOP的功效:[0829]如已描述地诱导增加的Ι0Ρ。通过在所进行的实验中表现出最佳结果的递送途径例如，IVT注射、滴眼剂、滴耳剂或其任何组合）中的一种递送dsRhoA受试化合物或对照dsRNA化合物siCNL或60ng的拉坦前列素或单独的赋形剂中的每一种。使用TonoPenXL眼压计一周三次地测量IOP以评估所测试的RhoAdsRNA化合物对于IOP降低的相对功效。[0830]先导药物候选物被选择为基于三种动物模型的结果表现出最佳的体内功效。利用了本文提供的寡核苷酸序列和结构的dsRhoA化合物在治疗眼部疾病、疾患和损伤例如，青光眼方面是有用的。[0831]使用最重要的dsRhoA药物候选物优化治疗方案视神经挤压ONC损伤模型、视网膜神经节细胞RGC轴突再生模型、升高的眼内压IOP模型中的剂量响应研究）。[0832]测量青光眼模型中递增剂量的最重要的dsRhoA化合物降低IOP的能力[0833]如上所述地诱导增加的IOP并分析结果。递增剂量的最重要的dsRhoA化合物经IVT10μ1的5、10、20和4^8作为单一剂量或当以3以1^的体积持续14天以剂量之间的间隔为20分钟每天一次、两次或三次地递送IOOygsiRNA时通过滴眼剂ED，或当以XyL的体积持续14天以剂量之间的间隔为XX分钟每天一次、两次或三次地递送XXygsiRNA时通过滴耳剂ErD递送n=4^iCNL用作阴性对照且拉坦前列素-作为阳性对照。使用TonoPenXL眼压计每周三次地测量IOP以评估dsRhoA化合物在IOP降低方面的功效。[0834]在大鼠中测量递增剂量的dsRhoA化合物在ONC之后引发RGC存活的能力:[0835]如上所述地制备ONC模型并分析结果。在ONC之后的第0天通过单次IVT注射递送在10μ1PBS中的递增剂量的5、10、20或4^8的18他^受试化合物或401^的8丨01或单独的1^IPBSn=4〇BDNF-注射的眼睛用作阳性对照。在ONC之后的第7天结束研究。[0836]实施例5:在大鼠中测量递增剂量的dsRhoA化合物在神经挤压伤之后引发RGC轴突再生的能力的体内研究[0837]如对以上ONC模型所述的进行研究并分析结果。在ONC之后的0、10和20天通过玻璃体内（IVT注射递送在ΐομΐPBS中的递增剂量的10、20和40yg的受试dsRhoA化合物或40ug的dsEGFP化合物或单独的10μ1PBSn=4。睫状神经营养因子CNTF-注射的组用作阳性对照。在第30天结束实验。[0838]ONC和dsRNA注射[0839]用HypnormHypnovel麻醉剂（JanssenPharmaceuticals，Oxford，UK腹膜内麻醉成体的雌性200-250gWistar大鼠，并眼窝内挤压两只眼睛的视神经ON0NC模型）以完全横切所有RGC轴突。使用玻璃微量移液器以1Ομί的终体积玻璃体内注射所有试剂。在ONC后的第0、10和20天用下列处理动物：[0840]⑴PBS;[0841]ii20yg的dsEGFP对照化合物EGFP_5_S763_L1dsRNA;[0842]有义链：[0843]rG；mG；rC；mU；rA；mC；rG；mU；rC；mC；rA；mG；rG；mA；rG；mC；rG；mC；rA；mC；rC$；[0844]反义链：[0845]mG；rG；mU；rG；mC；rG；mC；rU；mC；rC；mU；rG；mG；rA；mC；rG；mU；rA；mG；rC；mC$；[0846]mC、mG、mA和mU表示2’OMe糖修饰的核糖核苷酸;C、G、A和U表示未修饰的核糖核苷酸;$表示没有末端Pi，[0847]iii10ug、20ug或40ug的dsRhoA化合物RH0A_4_S500，还指定为“第1批RhoA”：[0848]有义链：[0849]rG；mC；rC；mA；rC；mU；rU；mA；rA；mU；rG；mU；rA；mU；rG；mU；rU；mA；rC[0850]反义链：[0851]mG；rU；mA；rA；mC；rA；mU；rA；mC；rA；mU；rU；mA；rA；mG；rU；mG；rG；mC[0852]mC、mG、mA和mU表示2’OMe糖修饰的核糖核苷酸;C、G、A和U表示未修饰的核糖核苷酸；[0853]iv10ug、20ug或40ug的dsRhoA化合物RH0A_29_S73，“第2批RhoA2”：[0854]有义链：[0855]U；mC；G；mA；C；mA；G；mC；C；mC；U；mG；A；mU；A；mG；U；mU；U$[0856]SEQIDNO：166[0857]反义链：[0858]mA；A；mA；C；mU；A；mU；C；mA；G；mG；G；mC；U；mG；U；mC；G；mA$[0859]SEQIDNO：170[0860]mC、mG、mA和mU表示2’OMe糖修饰的核糖核苷酸;C、G、A和U表示未修饰的核糖核苷酸;$表示没有末端Pi;或者[0861]v5ygCNTFPeprotechLtd,London,UK；[0862]在ONC后30天时，通过暴露于⑶2处死动物并用4%的甲酸（TAABLaboratories，Aldermaston，UK心内（intracardiaIIy灌注。剖出视网膜并在4%的甲醛（TAABLaboratories中浸没固定30分钟，然后在PBS中洗涤3次，每次30分钟。然后在10%、20%和30%的蔗糖中对眼睛和ON进行冷冻保护，各持续2小时，之后在0.C.T化合物中封闭样品，并在干冰上冷冻。使用低温恒温器切割15μπι厚的切片并将其粘贴到Superfrost载玻片上并储存在-20°C下直到需要。[0863]RGC计数[0864]促使在可看到视盘的点获取的眼睛切片在室温融化30分钟，之后在HaemotoxylinSigma，Poole，UK中染色2分钟，在流动的自来水中洗涤2分钟，在Scotts自来水中洗涤1分钟，之后在曙红Sigma中染色30秒钟。然后在流动的自来水中洗涤切片2分钟并通过分梯度的一系列醇各自脱水1分钟并浸没在Histoclear中1分钟和3分钟，之后在VectamountVectorLabs,Peterborough，·中封固。使用每个视网膜的五个彼此等距离并覆盖视网膜的整个圆周的区域对神经节细胞层中存在的RGC数目计数。将来自4个视网膜的、5个区域条件的计数加在一起并计算平均数以表示平均的RGC计数视网膜±SD。[0865]免疫组织化学[0866]对于免疫荧光双染，将切片后固定在100%乙醇中1分钟，在磷酸盐缓冲盐水PBS中洗涤3次，在0.1%TritonX-100中透化，洗涤，封闭并用稀释在包含0.5%牛血清白蛋白BSA;Sigma和0·05%Tween20的PBSPBST-BSASigma中的合适一抗表3在4°C下孵育过夜。[0867]表3-所使用的抗体的性质。[0868][0869]然后在PBS中洗涤切片并用1:400稀释在PBST-BSA中的合适的荧光标记的二抗Alexa-488或TexasRed;MolecularProbes,Oregon，USA在室温下解育1小时并之后在PBS中进一步洗涤，封固在包含DAPI的VectashieldVectorLabs，Peterborough，UK中。对照包括省略了一抗或特定IgG对照的切片。在Zeiss落射荧光显微镜（Zeiss，Hertfordshire，UK下观察切片并使用由Axi〇v】_si〇ll®软件（Zeiss，版本4,2控制的AxioCam®HRc在xlO放大倍数xlOO原始放大倍数下捕捉图像。在AdobePhotoshopCS3AdobeSystems，SanJose，CA，USA中编辑所有图像。[0870]结果：图2中示出了dsRhoA治疗之后的平均RGC存活。[0871]图3中示出了与dsEGFP化合物相比，RhoAdsRNA化合物对RGC存活的促进。[0872]结果表明还被指定为“第2批RhoA”的dsRhoA化合物RH0A_29_S73在30天时促进显著的RGC存活。经用该dsRhoA化合物治疗后，在损伤后30天时，观察到与PBS处理的对照相比，50%以上的RGC存活并观察到与CNTF处理的对照相比，约20%以上的RGC存活，这表现出对目前的神经保护治疗的显著提高。[0873]受试dsRhoA化合物在大鼠视网膜及其组织分布中的剂量依赖性药物动力学效应:[0874]用递增剂量的受试dsRhoA化合物或对照dsRNA化合物（siCNL5、10、20和40ygIVT注射数组8只完好的大鼠（n=8并在24小时后将其处死。摘除每组6只大鼠的眼睛，切下视网膜并用于dsRNA定量，mRNA敲减测量和使用RLM-RACE的RNAi确认。用4%PFA穿心灌注每组剩余的两只大鼠，摘除眼睛，后固定，石蜡包埋并用于dsRNA在眼睛中的分布的原位杂交检测。[0875]实施例6:每种模型每种递送途径的最佳剂量的选择[0876]对dsRNA作用的持续时间的评价:[0877]在所发现的如上所述的最佳条件下分析受试dsRhoA化合物的单次施用的治疗作用的持续时间。评价终点是青光眼模型中降低IOP的活性的持续时间和视网膜中RhoA敲减作用的持续时间。[0878]高IQP模型中dsRhoA受试化合物作用的持续时间:[0879]如上所述地诱导高IOP模型。用最佳剂量的受试dsRhoA化合物经IVT注射或用所发现的如上所述的最佳ED方案一天之内）处理大鼠（n=4。用SiCNL类似地处理对照动物。受试dsRhoA候选化合物的作用的功效和持续时间通过每天监测IOP来检查直到其在dsRhoA组中在药物停止工作后再次升高。不被理论束缚地，认为该时间间隔等于小梁网中dsRhoARNAi作用的持续时间。[0880]视网膜中dsRhoA受试化合物药物动力学RNAi作用的持续时间:[0881]为确定视网膜中受试dsRhoA候选化合物的作用的持续时间，将所发现的如上所述的最佳IVT剂量的dsRhoA化合物经单次IVT注射对首次用于实验的大鼠施用。对单独的一组大鼠施用同一IVT剂量的SiCNL。在注射后I、2、3、5、7、IO和14时处死动物每个时间点η=6。摘除眼睛，切下视网膜并用于⑴使用StemLoopqPCR的dsRNA定量；（2使用qPCR的靶敲减测量；以及⑶使用RLM-RACE的RNAi确认。[0882]实施例7:大鼠视神经挤压ONC模型中靶向RhoA的dsRNA化合物对神经元存活和轴突再生的作用[0883]研究设计:对于各个组的结束是ONC后30或50天。通过双侧玻璃体内注射（IVT每10天对所有组施用dsRNA。[0884]第I-12组进行双侧ONC。每双眼睛接受同样的治疗。[0885]表4-研究设计[0886][0888]实验设计[0889][0890]测量终点：[0891]组织学固定的和冷冻组织的切片：[0892]aGAP43用于视神经中的RGC轴突再生[0893]bTUJl用于视网膜中的RGC存活[0894]遍布本申请公开了受试dsRNAXNTF-注射的组用作阳性对照。对于除第2组以外的所有组，实验在第30天结束，第2组在第50天结束。[0895]ONC和siRNA注射[0896]用HypnormHypnovel麻醉剂（JanssenPharmaceuticals，Oxford，UK腹膜内麻醉成体的雌性200-250gWistar大鼠，并眼窝内挤压两只眼睛的视神经ONONC以完全横切所有RGC轴突。使用玻璃微量移液器以1Ομί的终体积玻璃体内注射所有试剂。根据表4中的研究设计处理动物。[0897]在ONC后30天或ONC后50天根据研究设计时，通过暴露于CO2处死动物并用4%的甲酸（TAABLaboratories，Aldermaston，UK心内灌注。剖出视网膜并在4%的甲酸（TAABLaboratories中浸没固定30分钟，然后在PBS中洗涤3次，每次30分钟。然后在10%、20%和30%的蔗糖中对眼睛和ON进行冷冻保护各持续2小时，之后在OCT中封闭样品，并在干冰上冷冻。使用低温恒温器切割15wii厚的切片并将其粘贴到Superfrost载玻片上并储存在-20°C下直到需要。[0898]RGC计数[0899]促使在可看到视盘的点获取的眼睛切片在室温化融化30分钟，之后在HaemotoxylinSigma，Poole，UK中染色，在流动的自来水中洗涤2分钟，在Scotts自来水中洗涤1分钟，之后在曙红Sigma中染色30秒钟。然后在流动的自来水中洗涤切片2分钟并通过分梯度的一系列醇各自脱水1分钟并浸没在HistoeIear中1分钟和3分钟，之后在VectamountVectorLabs,Peterborough，UK中封固。使用每个视网膜的五个彼此等距离并覆盖视网膜的整个圆周的区域对神经节细胞层中存在的RGC数目计数。将来自4个视网膜的5个区域条件的计数加在一起并计算平均数以表示平均的RGC计数视网膜±SD。[0900]免疫组织化学[0901]对于免疫荧光双染，将切片后固定在100%乙醇中1分钟，在磷酸盐缓冲盐水PBS中洗涤3次，在0.1%TritonX-100中透化，洗涤，封闭并用稀释在包含0.5%牛血清白蛋白BSA;Sigma和0·05%Tween20的PBSPBST-BSASigma中的合适一抗表3在4°C下孵育过夜。[0902]然后在PBS中洗涤切片并用1:400稀释在PBST-BSA中的合适的荧光标记的二抗Alexa-488或TexasRed;MolecularProbes，Oregon，USA在室温下孵育1小时，在PBS中进一步洗涤之后，封固在包含DAPI的Vectashield中（VectorLabs，Peterborough，UK。对照包括省略了一抗或特定IgG对照的切片。在Zeiss落射焚光显微镜Zeiss,Hertfordshire，UK下观察切片并使用由Axiovision®软件Zeiss，版本4,2控制的.AxioCam®HRc在xlO放大倍数xlOO原始放大倍数）下捕捉图像。在AdobePhotoshopCS3AdobeSystems，SanJose，CA，USA中编辑所有图像。[0903]在该实验中测试本文公开的dsRhoA化合物且表明其诱导神经保护。相比于用dsEGFP对照dsRNA处理的组，在dsRhoA处理的组中，ONC后挽救的RGC的数目明显更高。[0904]实施例8:对皮层神经元的保护[0905]为评估dsRhoA化合物的体外神经保护作用，将生长在培养物中小鼠皮质神经元暴露于NMDA5分钟，并通过测量乳酸脱氢酶LDH的释放监测24小时后的细胞死亡Choi等人，J.Neurosci.7:357，1987。确定潜在的治疗功效的另外的测试涉及体内中风模型。在这些模型中，通过夹紧通往脑的主要动脉暂时阻断大脑的血液供应。[0906]实施例9:用于梅尼尔病的模型系统[0907]本文公开的dsRhoA化合物在减轻或治疗患梅尼尔病的患者的听力损失方面是有效的，并且，不希望被理论约束，起到保护听觉神经元免受与梅尼尔病有关的神经元损伤的作用。用于测试dsRhoA化合物在治疗梅尼尔病方面作为梅尼尔病中的神经保护和或神经再生因子的功效的示例性模型如下：[0908]SheykholeslamiK,MegerianCA,ZhengQY.VestibularevokedmyogenicpotentialsinnormalmiceandPhexmicewithspontaneousendolymphatichydrops.OtolNeurotol.2009年6月；304:535-44;MegerianCA，SemaanMT，AftabS，KisleyLB,ZhengQY,PawlowskiKS,WrightCG,AlagramamKN.Amousemodelwithpostnatalendolymphatichydropsandhearingloss.HearRes·2008年3月；2371-2:90-105；SemaanMT,AlagramamKN,MegerianCA.ThebasicscienceofMeniere'sdiseaseandendolymphatichydrops.CurrOpinOtolaryngolHeadNeckSurg.2005年10月；135:301-7。[0909]实施例10:在梅尼尔病的小鼠模型中测量dsRhoA化合物在减轻或治疗听力损失方面的功效的体内研究[0910]研究目的:[0911]通过使用功能和组织学评价在梅尼尔病的小鼠遗传模型中评估所选择的四种dsRNA化合物的功效。[0912]研究设计[0913]表5:研究设计。[0914][0915]注意：“P”是“出生后第…天postnatalday”的缩写。[0916]从施用受试或对照制品的当天即第29天起以及在其施用之前每周进行功能测试。dsRNA施用需要动物固定麻醉40-60分钟。相同年龄的完好、未处理的小鼠中的功能测试作为基线对照。[0917]通过滴耳剂应用受试物[0918]麻醉:用4mlkg体重的Equithesine腹膜内，I.P.麻醉小鼠。[0919]外听道右侧REAC滴耳剂ErD递送:使用钝性移液器吸头将3yL的样品体积暖的基于10%甘油的滴耳剂，37°C慢慢地灌输到右外听道REAC。在REACErD施用期间和之后，使小鼠保持对侧侧卧持续一小时，并在它们恢复意识后送回其笼子。[0920]制备在10%甘油中的所配制的受试物-对受试材料的描述：[0921]在无菌条件下，通过冷冻干燥沉淀dsRNA。[0922]将10%甘油溶液加入到受试化合物中并使其静置15分钟。然后将其漩涡混合10秒钟。在应用之前使滴耳剂达到37°C的温度。[0923]结束后，切下小鼠的内耳，固定，包埋在石蜡中并切片以代表听觉和前庭区室以及螺旋神经节。这些载玻片被用于内耳形态学的组织学评价。[0924]每只耳朵的6片载玻片包括每片载玻片两个5微米切片）用于dsRNA在内耳中的分布的原位杂交分析。未处理的、完好的小鼠耳朵的十五15片载玻片被用于系统校准。[0925]在该研究中测试本文公开的RhoAdsRNA化合物，该研究表明模型产生6周时，与媒介物处理的组相比以及与对照dsRNA处理的组相比，RhoAdsRNA在RhoAdsRNA处理的小鼠的所有功能测试中引发显著改善。这种改善被保持至直到研究结束。这些结果表明，本文公开的RhoAdsRNA化合物在治疗梅尼尔病方面是有用的。[0926]实施例11:用于角膜新血管形成的模型系统[0927]本研究的目的是在角膜新血管形成的小鼠缝合模型中评估通过结膜下注射应用的RhoAdsRNA化合物的治疗作用。[0928]研究设计包括各包含6只小鼠的9个实验组。用11-0尼龙在2个点缝合每只小鼠的两个眼睛的角膜来诱导角膜新血管形成。与刮擦相比，缝合在约2周内提供新血管形成，其在眼睛之间提供血管生长方面的更大的一致性;并诱导更多的新血管形成。角膜缝合后一天，对两只眼睛结膜下注射受试物dsRhoA化合物或对照PBS媒介物。此后，在第3、7和10天每周两次注射dsRhoA化合物或对照PBS媒介物总共4次应用）。[0929]为控制结膜下注射诱导新血管形成的可能性，包括了使用不含dsRNA化合物的媒介物注射的对照组#9表6。[0930]表6.研究设计[0931][0932]麻醉:小鼠用氯胺酮甲苯噻嗪或阿佛丁麻醉。用5微升丙美卡因麻醉所有小鼠的角膜局部麻醉）。[0933]角膜缝合程序:用11-0尼龙线在2个点缝合每只小鼠的两个眼睛的）角膜。角膜缝合的目的是诱导角膜新血管形成。缝合在约2周内提供新血管形成。（与刮擦相反，缝合在眼睛之间提供血管生长方面的更大的一致性并且其诱导更多的新血管形成）。[0934]手术程序：[0935]A用阿佛丁麻醉小鼠。[0936]B用剪刀剪去小鼠的胡须和过长的眼睫毛。[0937]C在角膜中心和角膜缘之间的12点钟位置使用2-1-1结进行第1次11-0尼龙缝合。角膜内皮穿刺缝合意在诱导新血管形成并维持缝合在适当位置。[0938]D在角膜中心和角膜缘之间的6点钟位置第一次缝合的相反位置使用2-1-1结进行第2次11-0尼龙缝合。[0939]E对眼睛表面应用局部杆菌肽抗生素软膏。[0940]F将小鼠放回其笼子并监控直到能走动。[0941]G下一日对小鼠进行检查并再次应用抗生素软膏。[0942]结膜下注射：[0943]缝合后一天和此后在第3、7、和10天每周两次。如下给予小鼠双侧结膜下注射：[0944]a.用阿佛丁麻醉小鼠。[0945]b.将小鼠放置在JMECA0612手术用显微镜下的水再循环加热垫上。[0946]c.使用微量移液器对每只眼睛局部施用5微升的托吡卡胺扩张5微升的丙美卡因（局部麻醉剂）。[0947]d.用vannas剪刀修剪任何过长的眼睫毛。[0948]e.将32标准尺寸gauge的气密性微量注射器HamiltonCompany插入到结膜下以将dsRhoA化合物或PBS对照组递送到两只眼睛内的角膜缘后方1毫米处。[0949]f.取出针头，并对眼睛表面应用局部杆菌肽抗生素软膏。[0950]g.将小鼠放回其笼子并监控直到能走动。[0951]h.下一日对小鼠进行检查并再次应用抗生素软膏。[0952][0953]数据产生和分析[0954]角膜血管结构新血管形成）的图像:用连接到手术用显微镜的摄像机捕获显微照片。在研究的每一步骤对比同一位置每周，两只眼睛的角膜缝合线周围）。根据血管面积和密度从0到5对角膜新血管进行分级。[0955]a.0_无新血管形成）；[0956]b.l-来自角膜缘的脆弱且细小的血管）；[0957]c.2-在角膜缘和角膜缝合处之间生长的新血管）；[0958]d.3-—直到缝合处为止和缝合处周围的新血管）；[0959]e.4_—直到缝合处为止和缝合处周围的厚、弯曲的新血管），以及[0960]f.5-越过缝合处并朝向角膜中心的厚、弯曲的新血管）。[0961]血管内皮细胞的免疫组织化学染色:收集小鼠眼睛双眼并修剪角膜的剩余角膜缘和虹膜。由不知情的研究者在角膜平面封片上进行血管内皮细胞的免疫组织化学染色。切除新鲜的角膜，在磷酸盐缓冲盐水PBS中清洗30分钟，并在100%丙酮Sigma中固定20分钟。在PBS中洗涤后，在4°C温度下用0.IMPBS和2%白蛋白（Sigma阻断非特异性结合，持续3晚。在4°C用在0.IMPBS和2%白蛋白中的1:500浓度的异硫氰酸荧光素FITC-偶联的单克隆抗小鼠CD31抗体BDPharmingen和在0.IMPBS和2%白蛋白中的1:200浓度的LYVE-1兔，abl4917孵育过夜，接下来用1:1000的抗兔抗体-A546AllOlO孵育1小时并随后在室温下的PBS中洗涤。用抗褪色剂Gelmount;Biomeda，SanFrancisco，CA封固角膜并用焚光显微镜观察。[0962]新血管形成的数字定量:在对血管内皮细胞免疫化学染色并对角膜平面封固后，用附接到荧光显微镜的摄像机捕获角膜血管结构的图像。用商购软件（MicroscopeSoftwareAxioVisionLE在计算机上分析该图像并对角膜的新血管形成定量。进行角膜新血管形成的数字定量。使用附接到荧光显微镜的CD-330电荷耦合的设备CCD的摄像机捕获角膜血管结构的图像。使用在6243480像素下分辨的LSM-5ImageExaminerZeiss，Hamburg,Germany分析这些图像并将其转化成标记图像文件格式TIFF的文件。通过设置荧光阈值水平对新血管形成和淋巴管发生进行定量，在所述阈值水平以上只有血管被捕获。分析整体封固的角膜以将抽样偏差降至最小。以盲法方式进行新血管形成和淋巴管发生的定量。使用角膜缘（角膜的边缘）的拱形边的最里面血管作为边界，标出整个角膜区域的轮廓。将新血管形成和淋巴管发生的总面积标准化成总的角膜面积。[0963]在该模型中测试利用了本文提供的寡核苷酸序列和结构的dsRhoA化合物并发现其在诱导发生CNV的眼睛中的新血管形成减少方面是有用的。当与dsEGFP化合物处理的组相比时，在dsRhoA化合物处理的组中计数的血管的数目明显较低。[0964]实施例12:遵循不同的施用方式在正常大鼠中评估靶向RhoA的dsRNA化合物在视网膜神经节细胞RGC中对RhoAmRNA的裂解[0965]本研究的目的是使用本文所述的dsRhoA化合物获得对大鼠视网膜神经节细胞RGC中的RhoAmRNA的定向裂解的证据。本文描述的dsRhoA化合物的三种不同的施用方式:经鼓膜TT、滴耳剂ErD或玻璃体内注射（IVT之后，进行RACEcDNA末端快速扩增测定。_6]受试物品[0967]⑴物质未配制的化合物针对RhoAmRNA的本文所述的dsRNA化合物[0968]ii配制的（配制的化合物对于IVT组1-6为在I3BS中的2mgml的dsRNA化合物在672μ1PBS溶液中的1344ygdsRNA化合物2mgml分成六个112μ1的管）[0969]iii配制的配制的化合物）（400yg30yl耳朵在PBS中的dsRNA化合物-对于TT组7-10四个包含在168μ1PBS溶液中的4.48mgsiRNA13.3mgml的管）[0970]以配制的（配制的化合物）（20^1^1耳朵在10%甘油中的181^化合物-对于ErD组11-14四个管，各包含在56μ110%甘油溶液中的2.24mgsiRNA20mgml。[0971]对照物品包括阳性阴性对照和媒介物[0972]⑴媒介物PBSxl-对于TT和IVT[0973]ii媒介物-为实验新鲜制备在无热原水中的10%无菌甘油溶液-对于ErD[0974]测试系统[0975][0976]动物饲养：饮食：为动物提供随意的商购啮齿动物饮食（啮齿动物的HarIaηTeklad饮食和对饮用水的自由获取。[0977]环境：⑴至少5天的驯化。（ii在整个研究期间将所有动物限制在具有环境控制的居住条件的进入受限的设施中，并按照批准的标准操作程序SOP维持。自动控制的环境条件被设置为研究室内维持温度在20-24°C，相对湿度RH为30%-70%，12-小时光12小时暗周期和15-30次空气交换小时。通过控制设备监控温度、RH和光周期。[0978]实验设计[0979]原则:实验设置包括16个实验组各4或12只大鼠；（研究设计表7。对来自实验组1-6的大鼠双侧注射IVT20yg1Ομί的RhoAdsRNA化合物。对来自实验组7-10的大鼠单侧注射TT左耳在30yiroSxl中的400ygRhoAdsRNA化合物。通过在右耳REAC中单次单侧应用滴耳剂ErD治疗来自实验组11-14的大鼠：用在10μ1甘油10%中的200ygRhoAdsRNA化合物。组15-16作为完好的对照进行。根据研究设计表7完成安乐死和样本收集。如在表7中所述，将切除的视网膜转移至阳性细胞分离或qPCR分析。[0980]表7:研究设计[0981][0982][0983]麻醉术前用药:[0984]对于IVT注射：通过使用异氟烧专用回路系统（IsofluranespecialcircuitsystemStoe11ing，USA麻醉动物;工作设置:〇2流速为600-200mlmin的〇2中的3-4·5%异氣知1〇[0985]对于ErD和TT治疗:在全身麻醉前，使用异氟烷专用回路系统（Stoelting，USA对所有动物进行轻度麻醉;工作设置:O2流速为600-800mlmin的O2中的3-4.5%异氟烷3-4分钟），并此后通过Equithesin腹膜内，I.P;4mlkg深度麻醉。[0986]经鼓膜注射TT:使用0.3毫升缓慢地TT灌注30μ1的样品体积温暖的受试制品）。将该体积递送到左中耳腔。在TT灌注期间和之后，使大鼠保持对侧侧卧约一小时，并在其恢复意识后放回笼子。在双目显微镜下进行TT灌注。[0987]右外耳道REAC的ErD应用:使用钝性移液器吸头将10μ1的样品体积温暖的基于10%甘油的滴耳剂缓慢地灌注到REAC中。在REAC灌注期间和之后，随后的约一小时使大鼠保持对侧侧卧，并在其恢复意识能力后放回笼子。[0988]计划的安乐死:通过Equithesin4mlkg;I.Ρ深度麻醉所有动物并根据研究设计进行安乐死表7;时间点）[0989]组织收集:将双眼摘除，并将切除视网膜并处理视网膜以便进一步分析如下：[0990]“破碎处理”：将来自组“视网膜分析处理A”的双眼摘除并储存在冰上。切除眼睛。每支管含有从一只动物切除的2个视网膜。将切除的视网膜转移到填充有6ml的包含Ca+2和Mg+2的I3BS的15ml管中。在室温下转移这些管以分离RGC。[0991]RGC分离：使用“NeuralTissue-DissociationKit-PostnatalNeurons”MiltenyiBiotecCat#130-094-202按操作说明书描述离解来自视网膜管的细胞。然后按操作说明书描述使用抗CDllb微珠（BDIMag™，Cat#IMAG558013去除巨噬细胞并用抗CD90.1-PEAbeBioscience，CatN12-0900-83，LotNE0138-253对来自“CDllb未结合”部分的细胞染色用于通过PEJt珠BD頂ag™，Cat#557899分离RGC，以制备“CD90.1结合和“⑶90.1未结合”的群体。通过FACS测定RGC的纯度根据在“结合”群体中的⑶90.1纯度水平取消样品TBD的资格）。[0992]完整视网膜的处理：摘除来自组“视网膜分析处理B”的切除的视网膜并储存在冰上。切除眼睛并收集到合适的试管每支管含有从一只动物切除的2个视网膜）中并立即在液氮中冷冻，并转移以用于总RNA的提取和进一步分析。[0993][0994]将来自每个汇集的视网膜对的分析处理AB的所有样品转移以用于RNA提取，随后是RhoA的裂解产物的RACE分析或基因表达评估。[0995]RACE分析:在来自所有研究组的汇集的视网膜对中通过使用RACEcDNA末端快速扩增测定检测裂解产物确定dsRNA化合物对大鼠视网膜内的RhoA的定向裂解。裂解位点通过序列分析验证。[0996]样品的RNA分离:处理来自所有组的RNA，来自RGC结合的）和相应的未结合的样品的RNAFromallgroupsRNAisprocessedfrombothRGCsboundandunboundsamplesaccording。用EZRNA通过双提取分离总RNA。将部分RNA转移以用于cDNA制备和qPCR分析。[0997]在该研究中测试本文所描述的dsRNA化合物并发现其产生对RhoAmRNA的定向裂解。[0998]实施例13:dsRh〇A化合物在大鼠神经性疼痛的脊神经结扎（SNL或Chung模型中的抗伤害感受性anti-nociceptive活性和镇痛活性的体内研究[0999]本研究的目的是评价本文公开的dsRhoA化合物在用于大鼠神经性疼痛的脊神经结扎SNL或Chung模型中的抗伤害感受性活性和镇痛活性。[1000]在研究第〇天，对所有动物进行Chung手术，Chung手术由其中左侧L5-L6脊神经被隔离和切断的操作组成。在手术当天对来自组1M、5M、7M和9M的动物经皮下植入ALZET渗透栗并持续用受试物治疗。栗性能的持续时间是28天，但是从第0到第14天栗释放受试物而从第14至第28天释放盐水，或者从第0到第14天栗释放盐水而从第14至第28天释放受试物。在伤害后的第1天或第14天通过插入L4-L5层处脊椎空间内的鞘内（IT管缓慢地以推注形式inbolus将受试物对来自组2M、4M、6M和8M的动物用药。[1001]表8中提供了研究设计。缩写：IT栗-鞘内栗植入；IT腰椎注射-腰椎区域中的鞘内注射。[1002]表8:研究设计[1003][1005]*说明：在未施用TI的那些天对来自这些组的动物通过鞘内栗植入给予盐水。从第15天直到第28天，对组5M和9M经IT施用12μ1天的0.9%盐水。从第0天直到第13天对组7M经IT施用12μ1天的0.9%盐水。[1006]**说明：栗的速度是0.5μ1小时（±0.Ιμΐ小时）。栗性能的持续时间为14天。储存体积为200μ1。[1007]测试程序:[1008]Chung诱导模型的原理:Chung模型是用于神经性疼痛的可靠模型，其使得能够在动物从手术苏醒后立即测量动物疼痛的阈值。[1009]图4和图5中示出了操作和处理的图解说明。[1010]图4为通过it栗植入施用的受试物和加巴喷丁治疗。[1011]*说明：在最初的14天从第0天直到第14天期间应用盐水滴，而然后对于从第14天直到第28天的另外14天应用药物组7M。[1012]图5为通过it单次腰椎注射施用的受试物。[1013]表9:研究的时间安排研究第1天至研究第28天）：[1014][1015]神经性疼痛诱导:在使用氯胺酮甲苯噻嗪钠的麻醉下的同时并在对该区域剃毛后，将大鼠放置在俯卧位并从L4-S2层处的棘突中分离左椎旁肌。用小的咬骨钳小心地取出L6脊椎横突以可视地识别出L5-L6脊神经。切除左侧L5-L6脊神经。然后用4-0丝缝合线闭合肌肉，并通过夹具闭合皮肤。手术后，将大鼠放回笼子，并将其保持在加热灯下直到其苏醒。[1016]用于预选的纳入排除标准:[1017]a.在研究第7天进行选择。[1018]b.当满足下述标准中的一个或多个时检测疼痛：[1019]c.舔被操作的爪子，伴随着用嘴轻柔地咬或扯拉指甲；[1020]d.将腿放在空中；[1021]e.使重量施加在与神经损伤对侧的一侧上；[1022]f.后爪的变形和异常的姿势和行走；[1023]g.左后爪的无力。[1024Ih.所有这些都是纳入标准。[1025]i.动物必须能够移动其腿部以保证L4是完好的。如果动物不能移动其腿部，则其被从研究中排除。[1026]另外，在测试日进行仔细的临床检查。观察包括皮肤、毛、眼睛、粘膜、分泌和排泄例如，腹泻）的发生以及自主性活动（例如，流泪、流□水、立毛、瞳孔大小、异常的呼吸方式的变化。还观察了步态、姿势和对触摸的响应的变化，以及怪异行为的存在、震颤、惊厥、睡觉和昏迷。从研究中去除表现出以上迹象中的一种或多种的动物。[1027]ALZET渗透栗制备和植入:在手术当天对来自组1M、5M、7M和9M的动物皮下植入渗透栗。然后用4-0丝缝合线闭合皮肤切口。将聚乙烯管植入到脊髓的鞘内空间，终止于脊椎的L4层。然后将插管连接到渗透栗上并用2周施用所需量的盐水填充。然后，用少量的空气填充插管。栗速为〇.5μ1小时（±0.Ιμΐ小时）。栗性能的持续时间为14天。用200μ1体积的TI填充栗。以尽可能地匹配小脑延髓池和L4椎骨之间的长度的长度插入鞘内导管使得TI被施用在L4区域。如表8中具体描述地处理来自组1M、5M、7M和9M的动物。[1028]腰椎注射:将鞘内管插入到L4-L5层处的脊椎空间内并且受试物以推注形式缓慢地给药。[1029][1030]治疗开始:使用ALZET栗通过IT途径连续治疗14天组5M、7M和9M。使用ALZET栗通过IT途径连续治疗28天组1M。[1031]腰椎区域中通过IT途径的急性单次治疗。[1032]在研究第1天，手术后24小时，使用腰椎区域的经鞘注射进行一次预防性治疗组4M和8M。[1033]在VF测试之前，在研究第14天，使用腰椎注射进行一次治疗性治疗组6M。[1034]在研究第14、21和28天的疼痛测试之前2小时，每天一次地施用阳性对照，加巴喷丁组3M。[1035]施用途径[1036]表10中描述了用于该研究中的施用途径。[1037]表10:施用途径[1038][1039]麵[1040]在研究结束时，用CO2安乐死动物。[1041]观察和计算[1042]疼痛反应评价:使用用于机械性触摸痛的VonFrey测试评价疼痛反应。用于机械性触摸痛的VonFrey测试基于对首次用于实验的动物施加无痛的短脉冲压力。实际上，为了实现首次用于实验的动物的爪回缩，所施加的压力有时高于60g。这经常需要研究者用VonFrey丝施加足以实际上抬起首次用于实验的动物的爪子的压力。然而，在患病条件下，动物对低得多的压力是敏感的并经历由正常情况下无痛刺激引起的疼痛。[1043]机械性触摸痛评价VonFrey测试）：使用VonFrey设备Touch®评估对触觉刺激的触摸痛反应。将大鼠放入围封装置内并放置在金属网表面上，但是允许其自由移动。用红色玻璃纸罩住大鼠的小柜以减少环境干扰。测试在试探行为结束后开始。如由VonFrey设备的制造商（UgoBasil提供的，一组VonFrey单丝提供约对数尺度（logarithmicscale的实际作用力和线性尺度linearscale的感受强度。[1044]操作原则：当抵着皮肤呈直角地按压给定长度和直径的纤维的尖部时，只要研究者继续使探针前行直到纤维弯曲，施加的力增加。纤维弯曲后，探针继续前进，导致纤维弯曲得更多，但是没有对爪子施加另外的力。[1045]表11示出了力g及其对应的单丝的尺寸。[1046]表11:力g及其对应的单丝的尺寸[1047][1048]当啮齿动物的爪子被出乎意料地触摸时，其表现出爪子回缩反射。可在大鼠足部的足底表面上使用TouchTest™SensoryEvaluator。动物将通过拉回其爪子表明感觉。提高回缩反射所需要的最小力被指定考虑为参考值。[1049]统计学数据评价:[1050]所有数据被呈现为平均值土SEM。使用单因素AN0VA、接下来是Tukey后-检验Tukeypost-test软件:GraphPadPrism对每个治疗组与其相关的媒介物组进行比较。使用单因素ANOVA重复测量、接下来是Tukey后-检验来比较对于每个测试组的治疗前疼痛反应和治疗后疼痛反应。认为P值0.05代表显著性差异。[1051]结果[1052]体重:在研究第_1、7、14、21和28天测量体重。[1053]VonFrey测试:结果被呈现为左腿回缩的平均力（g。随着在研究第14、16、21和28天的不同时间点动物对VonFrey丝的敏感性的增加观察机械性触摸痛。[1054]使用ALZET栗通过IT途径治疗的动物的VonFrey反应:测量了媒介物治疗的动物组1M的被操作的左腿的回缩所需要的基线平均力。在研究第14、21和28天，再次测量了左腿的回缩力，并与基线测量值比较。[1055]在该研究中测试了本文公开的dsRhoA化合物且发现当使用预防性治疗通过IT栗施用时，其在减少SNL引起的神经性疼痛方面是有效的。[1056]在该研究中测试了本文公开的dsRhoA化合物且发现当使用治疗性治疗通过IT栗施用时，其在减少SNL引起的神经性疼痛方面是有效的。[1057]实施例14:糖尿病性神经病变的模型系统[1058]本研究的目的是在角膜新血管形成的啮齿动物缝合模型中评估通过鞘内（IT栗植入或IT单次腰椎注射-腰椎区域的鞘内注射应用的RhoAdsRNA化合物的治疗作用。[1059]物种品系：SD大鼠[1060]总数量：120;每组的数量：12[1061]测试组：1个媒介物组[1062]2个dsRNA对照组[1063]6个受试物包括以不同给药方案途径的dsRhoA和dsTLR4化合物或组合）[1064]1个阳性对照组[1065]给药方案:在选择后在研究第16天一次[1066]链脲佐菌素（STZ-诱导的糖尿病大鼠的研究概要。在研究第0天经IV以STZ给药。在研究第3天测试BGL并此后每周一次。在研究第16天测试疼痛阈值。将表现出疼痛反应的动物纳入研究并使用IT途径用受试物给药。然后在研究第21和28天再次测试疼痛阈值。[1067]结束时，取出脊髓和DRG以便进一步分析如下：收集来自6只动物的组织用于组织学并收集来自6只动物的组织用于RNA分析。[1068]体重:每周一次地测量动物体重。[1069]读数:对VonFrey的反应[1070]在该模型系统中测试本文公开的dsRhoA化合物且表明当单独施用或与靶向TLR4基因的另一种dsRNA化合物组合施用时，其在减少神经性疼痛方面是有效的。[1071]实施例15:用于微血管疾患的模型系统[1072]在如下所述的一系列微血管疾患的动物模型中测试了本文公开的dsRhoA化合物。[1073]1.糖尿病性视网膜病[1074]在C57B16小鼠中诱导糖尿病，这些小鼠随后被用于玻璃体内注射本发明的dsRhoA化合物和对照dsRNA化合物。对于糖尿病的诱导，对小鼠注射链脲佐菌素（禁食过夜后，STZ90mgkg天，持续2天）。贯穿整个研究监测动物生理学以获得血糖、体重和血细胞比容的变化。媒介物注射的小鼠用作对照。通过玻璃体内注射Iug本发明的抗-RhoAdsRNA化合物或Iug抗-GFP对照dsRNA化合物治疗合适的动物。在研究过程中，dsRNA化合物被注射两次-进行第一次STZ注射的第0天和STZ注射后第14天。[1075]在糖尿病持续4周后，使用伊文思蓝EB染料技术对动物测量视网膜血管渗漏。在伊文思蓝EB测量前24小时，将导管植入小鼠的右颈静脉。对每只动物的双眼的视网膜渗透性测量遵循标准的伊文思蓝操作说明。[1076]在该模型系统中测试本文公开的dsRhoA化合物，并表明其在降低糖尿病引起的视网膜血管渗漏方面是有效的。[1077]2.早产儿视网膜病[1078]通过将受试动物暴露于低氧和高氧条件下诱导早产儿视网膜病，并随后测试对视网膜影响。在该模型系统中测试本文公开的dsRhoA化合物，并表明其在保护动物免受早产儿视网膜病方面是有效的。[1079]3.心肌梗塞[1080]通过小鼠的左前降动脉结扎诱导短期和长期心肌梗塞。在该模型系统中测试本文公开的dsRhoA化合物，并表明其在梗塞后24小时减少所测试的动物的血液中总肌酸磷酸激酶CPK-MB水平中的肌钙蛋白-TTnT和MB的分数方面是有效的。在梗塞后28天时，与用对照dsRNA化合物处理的动物相比，本文公开的dsRhoA化合物处理的动物具有更好的超声心动图（射血分数体积）。[1081]4.闭合性脑损伤ClosedHeadInjury,CHI[1082]实验TBI产生了促成神经性和神经代谢级联反应的一系列的事件，这些级联反应与行为缺陷的程度和范围有关。在麻醉下诱导CHI，同时允许重物从覆盖中间冠状面midcoronalplane中的左半球的被暴露的头骨上方的预先固定的高度处自由落下Chen等人，J.Neurotraumal3,557，1996〇[1083]在该模型系统中测试本文公开的dsRhoA化合物并表明其在治疗TBI方面是有效的。[1084]实施例16:黄斑变性模型系统[1085]在具有脉络膜新血管形成（CNV的以下动物模型中测试本文公开的dsRhoA化合物。在模型动物中通过激光处理诱导这一湿性AMD的标志。[1086]小鼠模型:脉络膜新血管形成CNV诱导[1087]由对药物组的分配不知情的一个人在第0天对每只小鼠的双眼进行激光光凝532nm，200mW，100ms，75ymOcuLightGL，Iridex，MountainView，CA激发脉络膜新血管形成CNV，即湿性AMD的标志。使用裂隙灯传递系统和盖玻片作为接触透镜，以标准化的方式将激光点应用于视神经周围。[1088]治疗组:在以下几组小鼠（年龄为6-8周的雄性小鼠）中诱导CNV:[1089]12只WT小鼠；[1090]在第0天和第7天一只眼睛中注射（IVT了0.25yg本文所述的RhoAdsRNA化合物而对侧眼睛中注射IVT了失活的抗-GFPdsRNA化合物（阴性对照）的12只WT小鼠；[1091]在第0天和第7天一只眼睛中注射（IVT了0.Iyg本文所述的RhoAdsRNA化合物而对侧眼睛中注射IVT了PBS阴性对照）的12只WT小鼠；[1092]在第0天和第7天一只眼睛中注射（IVT了0.05yg本文所述的RhoAdsRNA化合物而对侧眼睛中注射IVT了PBS阴性对照）的12只WT小鼠。[1093]对每只小鼠的双眼激光治疗。所注射的体积是2μ1。[1094][1095]在第14天结束实验。对于评价，摘除眼睛并在4°C下用4%的多聚甲醛固定30分钟。从视神经上分离并切除神经感受性视网膜。将剩余的RPE-脉络膜-巩膜复合体平面封固在Immu-MountVectashieldMountingMedium，Vector上和盖上盖玻片。用激光扫描共聚焦显微镜（TCSSP，Leica，Germany检查平面封片。通过用蓝色氩激光激发显现血管。获得来自RPE-脉络膜-巩膜复合体的表面的水平光学切片（Ιμπι步长step。其中可识别与病变连接的周围脉络膜血管网络的最深处的聚焦平面被判断为病变的底面。激光处理区域中和该参考平面表面的任何血管被判断为CNV。数字化存储每片切片的图像。使用LeicaTCSSP软件通过计算机化图像分析测量CNV相关荧光的面积。将每个水平切片中的全部荧光面积的总和用作CNV体积指数。[1096]单独的WT小鼠（每组5只眼睛被用于使用对从RPE脉络膜或从神经视网膜中提取的RNA的实时PCR来评价CNV中RhoAmRNA的表达（以及与AMD有关的其他基因的表达）（未处理的和本文公开的dsRNA化合物处理的）。[1097]在该模型系统中测试本文公开的dsRhoA化合物并表明其引起CNV体积的减少。[1098]实施例17:针对RHOA的dsRNA用于衰减肿瘤生长的评估[1099]方法：[1100]a皮下肿瘤异种移植:将约5X106A549细胞注入到雄性无胸腺裸鼠的后腿中并每周测量皮下肿瘤。使用下列公式测量肿瘤体积：[长度mmX宽mmX宽mmX0.52]。对于向皮下肿瘤体内递送dsiRNA，在PBS中稀释受试dsRNA双链体并使用胰岛素注射器以10μgml的浓度注射到后腿肿瘤中。在其他动物中，以40mgkg体重的剂量提供卡铂的腹膜内注射。每周两次地施用dsRNA和卡铂，持续4周。为了测试本发明的dsRNA的体内抗肿瘤活性，每周两次持续4周用受试dsRNA通过对肿瘤直接注射和通过卡铂治疗携带皮下肿瘤的小鼠，并在实验结束时测量肿瘤重量。[1101]b肺转移实验：对SCID-Beige小鼠（CharlesRiver，MA静脉内注射约2X106A549-C8-1uc细胞，并每周测量发育中的肺肿瘤。对于向肺肿瘤气溶胶递送受试或对照dsRNA，使用雾化器雾化在I3BS中稀释的IOOygdsRNA。每周给予小鼠三次剂量（IOOyg剂量）的dsRNA，持续4周。在对照小鼠中，两次周地以30mgkg体重的剂量提供卡铂的腹膜内注射。在实验结束时测量肿瘤重量。[1102]在这些动物模型中测试本文公开的dsRNA分子且其在体内减轻肿瘤负荷以及在治疗癌症方面是有效的。[1103]在如同每一份单独的出版物被明确且单独地指明被通过引用并入的相同程度上，本文提及或引用的文章、专利和专利申请以及所有其他文献和电子可利用的信息的内容在此被通过引用全部并入。[1104]申请人保留向本申请物理地并入来自任何这类文章、专利和专利申请或其他物理和电子文献的任何和全部材料及信息的权利。[1105]对于本领域技术人员将易于明白的是，可对本文公开的发明进行不同的替换和修改而不偏离本发明的范围和精神。因此，这些另外的实施方式落在本发明和下列权利要求的范围内。本发明教导本领域技术人员测试本文所述的化学修饰的不同组合和或替换来产生具有用于介导RNAi活性的提高的活性的核酸构建体。该提高的活性可包括提高的稳定性、提高的生物利用率和或改善的对介导RNAi的细胞反应的激活。因此，本文所述的具体实施方式不是限制性的且本领域技术人员可容易地理解对于鉴定具有提高的RNAi活性的核酸分子，可测试本文所述的修饰的特定组合而不需要过度的实验。[1106]本文示例性地描述的这些发明可适合在缺少本文未明确公开的任何一种要素element或多种要素、一种限制或多种限制时实践。因此，除非本文另外指明或与上下文明显抵触，否则例如，在描述本发明的上下文中（尤其是在下列权利要求的上下文中）术语“一个a”和“一个an”和“该（the”及类似的引述方式应解释为覆盖单数和复数。术语“包含comprising”、“具有having”、“包括（including”、“含有containing”等应被广泛而无限制地理解例如，意思是“包括，但不限于”）。除非本文另外指明，本文对值的范围的陈述仅意在用作单独地述及落在该范围内的每个单独的值的便捷方法，且每个单独的值被如同其被本文单独提到地并入到本说明书中。除非本文另外指明或在其他方面与上下文明显抵触，本文描述的所有方法可以任何合适的顺序进行。除非另外要求保护，本文提供的任何和所有实例或示例性语言例如，“例如”）的使用仅意在更好地阐述本发明而未对本发明的范围施加限制。本说明书中的语言都不应解释为表示任何未被要求保护的要素为对本发明的实践所必不可少的。另外，本文采用的术语和表达被用作描述性而不是限制性的术语，且不存在使用这些术语和表达排除所示出和描述的特征或其部分的任何等同物的意图，且应认识到在本发明要求保护的范围内不同的修改是可能的。因此，应当理解虽然已通过优选的实施方式和可选的特征特别地公开本发明，但是本领域技术人员可借助于其中体现的对本文公开的发明的修改和改变，且这些修饰和改变应被认为落在本发明的范围内。[1107]本文已概括性且一般性地描述了本发明。落在该一般性公开内容内的更狭窄的物种和亚属分组（subgenericgrouping中的每一种也形成本发明的一部分。这包括用将任何主题从该属中去除的附带条件或不利限制一般性地描述本发明，而不管所去除的材料是否被本文明确地提及。其他实施方式落在下列权利要求内。另外，在根据马库什组描述本发明的特征或方面时，则本领域技术人员应认识到因此还根据马库什组的任何单个的成员或成员的亚组描述本发明。

权利要求：1.一种用于下调基因RHOA的表达的双链核酸分子，其中所述双链核酸分子是描述为RH0A_48,包含有义链和反义链，其中所述有义链的寡核苷酸序列是SEQIDNO:79且所述反义链的寡核苷酸序列是SEQIDNO:113;或该核酸分子的药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的双链核酸分子，其中所述反义链的序列是5’UGUAGCAAGAUGACUUCUG3’（SEQIDN0:113且其中所述有义链的序列是5’〇八6六46101]〇]1«0^43’細〇10从:79，或该核酸分子的药学上可接受的盐。3.—种用于下调基因RHOA的表达的双链核酸分子，具有下列结构：其中每个“I”表示碱基配对；其中A、C、G和U中的每一个独立地是未修饰的核糖核苷酸、修饰的核糖核苷酸或非常规部分；其中Z和Z’中的每一个独立地存在或不存在，但是如果存在的话，则独立地是共价连接在其所存在的链的3’末端的1-5个连续的核苷酸或非核苷酸部分或其组合；其中z”可能存在或不存在，但是如果存在的话，则是共价连接在所述有义链的5’末端的封端部分；其中所述双链核酸分子被描述为RH0A_48_S1857、RH0A_48_S1873、RH0A_48_S1856SRH0A_48_S1872，其中在所述双链核酸分子RH0A_48_S1857中，所述反义链SEQIDN0:113包括5’3’位置1、3、11、14、15、17和18处的2’016糖修饰的核糖核苷酸，位置6处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且所述有义链SEQIDN0:79包括5’3’位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸，共价连接在3’末端的03?1以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分；其中在所述双链核酸分子RH0A_48_S1873中，所述反义链SEQIDN0:113包括5’3’位置1、3、11、14、15、17和18处的2’016糖修饰的核糖核苷酸，位置6处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且所述有义链SEQIDN0:79包括5’3’位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸，共价连接在3’末端的03?1以及共价连接在5’末端的镜像核苷酸L-脱氧核糖鸟苷-3’-磷酸；其中在所述双链核酸分子RH0A_48_S1856中，所述反义链SEQIDN0:113包括5’3’位置1、3、6、11、14、15、17和18处的2’016糖修饰的核糖核苷酸，位置7处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且所述有义链SEQIDN0:79包括5’3’位置1处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸，共价连接在3’末端的C3Pi部分以及共价连接在5’末端的倒置的脱碱基脱氧核糖核苷酸封端部分;并且其中在所述双链核酸分子RH0A_48_S1872中，所述反义链SEQIDN0:113包括5’3’位置1、3、6、11、14、15、17和18处的2’016糖修饰的核糖核苷酸，位置7处的2’-5’连接的核糖核苷酸和共价连接到3’末端的C3Pi-C30H部分;且所述有义链SEQIDN0:79包括5’3’位置1处的2’OMe糖修饰的核糖核苷酸以及位置15、16、17、18和19处的2’-5’连接的核糖核苷酸、共价连接在3’末端的C3Pi以及共价连接在5’末端的镜像核苷酸L-脱氧核糖鸟苷-3’-磷酸;或该核酸分子的药学上可接受的盐。4.一种药物组合物，包含权利要求1-3中任一项所述的核酸分子或该核酸分子的药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。5.—种药物组合物，包含有效地下调RHOA基因的表达的量的权利要求1-3中任一项所述的核酸分子或该核酸分子的药学上可接受的盐;以及药学上可接受的载体。6.权利要求1-3中任一项所述的核酸分子或该核酸分子的药学上可接受的盐在制备用于治疗处于经受与RHOA表达有关的损伤或疾病的风险下或患与RHOA表达有关的损伤或疾病的个体的药物中的用途。7.根据权利要求6所述的用途，其中所述与RHOA表达有关的损伤或疾病是中枢神经系统的损伤或疾病。8.根据权利要求7所述的用途，其中所述中枢神经系统的损伤或疾病包括神经元变性。9.根据权利要求6所述的用途，其中所述损伤或疾病选自由心脏停搏;创伤性损伤、脑缺血、中风、血栓栓塞性中风产生的脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、克雅病、贝尔面神经麻痹、多发性硬化、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、HIV感染、梅尼尔病、青光眼、黄斑变性、前部缺血性视神经病变和癌症组成的组。10.根据权利要求6所述的用途，其中所述损伤或疾病是神经损伤。11.根据权利要求6所述的用途，其中所述损伤或疾病是神经变性疾病。12.根据权利要求6所述的用途，其中所述损伤或疾病是脑血管疾病。13.根据权利要求6所述的用途，其中所述损伤或疾病是痴呆。14.根据权利要求6所述的用途，其中所述损伤或疾病是增生性疾病。15.根据权利要求6所述的用途，其中所述损伤或疾病选自由路易体痴呆、血管性痴呆、由帕金森病造成的痴呆、创伤性脑损伤、原发性开角青光眼、年龄相关性黄斑变性、非动脉炎性前部缺血性视神经病变和动脉炎性前部缺血性视神经病变组成的组。16.根据权利要求6所述的用途，其中所述损伤是颅-脑创伤性损伤。17.根据权利要求6所述的用途，其中所述损伤是脊髓损伤。18.权利要求1-3中任一项所述的核酸分子或该核酸分子的药学上可接受的盐在制备用于治疗处于经受与RHOA表达有关的紊乱的风险下或患与RHOA表达有关的紊乱的个体的药物中的用途。19.根据权利要求18所述的用途，其中所述与RHOA表达有关的紊乱是中枢神经系统的紊乱。20.根据权利要求19所述的用途，其中所述中枢神经系统的紊乱包括神经元变性。21.根据权利要求18所述的用途，其中所述紊乱选自由神经变性紊乱、脑血管紊乱、听力紊乱、神经性疼痛和触摸痛组成的组。22.根据权利要求21所述的用途，其中所述听力紊乱是听力损失。23.根据权利要求12所述的用途，其中所述听力损失是与神经元变性有关的听力损失。24.根据权利要求21所述的用途，其中所述紊乱是神经性疼痛或触摸痛。25.权利要求1-3中任一项所述的核酸分子或该核酸分子的药学上可接受的盐在制备用于实现对被中枢神经系统的损伤或疾病损害的或处于被其损害的风险之下的神经元的神经保护或神经再生的药物中的用途。26.权利要求1-3中任一项所述的核酸分子或该核酸分子的药学上可接受的盐在制备用于实现对被中枢神经系统的紊乱损害的或处于被其损害的风险之下的神经元的神经保护或神经再生的药物中的用途。

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