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申请/专利权人：广东东阳光药业有限公司

摘要：一种制备式A5化合物的方法，其包括：步骤1碱性条件下，式A4化合物与三氟异丙醇式B1在有机溶剂中进行反应步骤2式A3化合物经酰化后和式C3化合物发生缩合反应制备式A4化合物本发明所述的制备式A5化合物的方法，反应条件温和，避免使用强碱如KOtBu，反应温度较低，步骤1A4化合物与三氟异丙醇在90摄氏度下反应即可，步骤2在室温下进行；产率高，步骤1和步骤2的产率在85％以上。

主权项：1.一种制备式A5化合物的方法， 其包括：碱性条件下，式A4化合物与三氟异丙醇式B1在二氯甲烷中进行反应 其中，所述的碱是氢氧化钾，所述反应的反应温度为80摄氏度以下，反应时间为1分钟至12小时；和式A3化合物经酰化后和式C3化合物发生缩合反应，制备得到化合物A4 其中，加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺催化缩合反应，所述的缩合反应在室温下进行。

全文数据：一种制备GLYT-1抑制剂的方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种口服的小分子GlyT1抑制剂[4-3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮的制备方法。背景技术[0002]罗氏及其日本子公司CHUGAI共同研发的bitopertin是一种口服的小分子GlyT1抑制剂，其化学名称为：[4-3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮，结构如式（A5所示，具有潜在的治疗精神分裂症，包括阴性症状和适度可控的阳性症状，[0003][0004]PCT申请W02008107334公开了式（A5化合物的制备方法，其包括a将式（A3的化合物与式（B1的化合物反应得到式（A4的化合物；和b将式（A4的化合物与式（C3的化合物偶联得到式（A5化合物；其中，步骤a中（A3与（B1的反应条件苛刻，如需要在高压釜中在N，N-二甲基乙酰胺和碳酸铯的存在下，在100-150°C的温度下在1.5巴下，反应16-18小时或者用KOtBu在THF中在室温下进行；步骤b在甲苯、DMF、THF或012：12中在室温下在1小时内，在存在草酰氯、亚硫酰氯、氯甲酸乙酯、TBTU、HBTU⑶I或EDCI存在的情况下进行，发明内容[0006]本发明的目的是开发一条更适于工业化生产的工艺路线，该工艺路线反应条件温和，操作简便，反应时间短，能耗小。[0007]发明概述[0008]本发明第一方面提供一种制备式（A5化合物的方法，[0009][0010]其包括：碱性条件下，A4化合物与三氟异丙醇（式B1在有机溶剂中进行反应[0011][0012]本发明第二方面提供一种制备式（A4化合物的方法，[0013][0014]其包括：式（A3化合物经酰化后和式（C3化合物发生缩合反应[0015][0016]本发明第三方面提供一种制备式（A5化合物的方法，[0017][0018]其包括：[0019]步骤1碱性条件下，式（A4化合物与三氟异丙醇（式B1在有机溶剂中进行反应[0020][0021]步骤2式（A3化合物经酰化后和式（C3化合物发生缩合反应制备式（A4化合物[0022][0023]术语定义[0024]术语"式（A4化合物"是指[4-3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌嗪-1-基]-[2-氟-5-甲磺酰基苯基]-甲酮。[0025]术语"式（A5化合物"是指[4-3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮。[0026]术语"反应完毕"指所述反应步骤反应到一定程度如经检测反应原料消耗大约大于90%，大于95%，或经检测反应原料基本消失。可以通过常规的方法如薄层层析法TLC、高效液相色谱法法（HPLC、气相色谱法（GC等检测反应程度。本发明可以采用HPLC监测反应程度，当峰面积小于10%，小于5%或者小于1%时视反应完毕。[0027]术语"包括"为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。[0028]术语"约"或"大约"通常是指在给定的值或范围的10%以内，适当地在5%以内或者是在3%以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语"约"或"大约"表示在平均值的可接受的标准误差范围内。[0029]发明详述[0030]本发明第一方面提供一种制备式（A5化合物的方法，[0031][0032]其包括：碱性条件下，式（A4化合物与三氟异丙醇式（B1在有机溶剂中进行反应[0033][0034]在一些实施例中，所述的碱是氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、乙酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钾、氢氧化铯、碳酸钠、氢氧化钠、硅酸钠、磷酸三钠、氢氧化钙、磷酸钾的一种或几种；在一些实施例中，所述的碱是氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢氧化妈的一种或几种。[0035]在一些实施例中，所述的有机溶剂是甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯苯、乙腈、丙酮的一种或几种。[0036]在一些实施例中，所述反应的反应时间为大约1分钟至大约12小时。[0037]在一些实施例中，所述反应的反应温度为90摄氏度以下，优选80摄氏度以下。[0038]本发明第二方面提供一种制备式（A4化合物的方法，[0039][0040]其包括：式（A3化合物经酰化后和式（C3化合物发生缩合反应[0041][0042]在一些实施例中，所述的缩合反应的反应溶剂是甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯苯、乙腈、丙酮的一种或几种。在某些实施例中，以四氢呋喃、二氯甲烷等为溶剂。[0043]在一些实施例中，所述的缩合反应在室温下进行。[0044]在一些实施例中，加入催化量（大约1滴至十滴）的N，N_二甲基甲酰胺催化缩合反应，其中1滴约为0.02mL。[0045]在一些实施例中，所述的酰化反应的酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜等。[0046]在一些实施例中，所述的缩合反应在碱金属碳酸盐或有机胺盐存在下进行，在一些实施例中，所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾；所述的有机胺盐三乙胺或二丙基乙胺。[0047]本发明第三方面提供一种制备式（A5化合物的方法，[0048][0049]其包括：[0050]步骤1碱性条件下，式（A4化合物与三氟异丙醇（式B1在有机溶剂中进行反应[0051][0052]步骤2式（A3化合物经酰化后和式（C3化合物发生缩合反应制备式（A4化合物[0053][0054]在一些实施例中，步骤1所述的碱是氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、乙酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钾、氢氧化铯、碳酸钠、氢氧化钠、硅酸钠、磷酸三钠、氢氧化钙、磷酸钾、叔丁醇钾的一种或几种；在一些实施例中，步骤2所述的碱是氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢氧化妈的一种或几种。[0055]在一些实施例中，步骤1所述的有机溶剂是甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯苯、乙腈、丙酮的一种或几种。[0056]在一些实施例中，步骤1所述反应的反应时间为大约1分钟至大约12小时。[0057]在一些实施例中，步骤1所述反应的反应温度为90摄氏度以下，优选80摄氏度以下。[0058]在一些实施例中，步骤2所述的缩合反应的反应溶剂是甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯苯、乙腈、丙酮的一种或几种。在某些实施例中，以四氢呋喃、二氯甲烷等为溶剂。[0059]在一些实施例中，步骤2所述的缩合反应在室温下进行。[0060]在一些实施例中，加入催化量（大约1滴至十滴）的N，N-二甲基甲酰胺催化缩合反应。[0061]在一些实施例中，步骤2所述的酰化反应的酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜等。[0062]在一些实施例中，步骤2所述的缩合反应在碱金属碳酸盐或有机胺盐存在下进行，在一些实施例中，所述的碱金属碳酸盐或有机胺盐为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二丙基乙胺。[0063]本发明所述的制备式（A5化合物的方法，反应条件温和，避免使用强碱如KOtBu，反应温度较低，步骤1A4化合物与三氟异丙醇在90摄氏度下反应即可，步骤2在室温下进行；产率高，步骤1和步骤2的产率均在85%以上。具体实施方式[0064]为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。[0065]本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。[0066]本发明中，mmol表不_摩尔，h表不小时，g表不克，ml表不毫升。[0067]实施例1合成2-氟-5-甲烷磺酰基苯甲酸[0068]反应式如下所示：[0070]在1L的烧瓶中加入亚硫酸钠（29.05g，230mmol、碳酸钠（73.29g，691mmol和水（510mL混合0~5°C搅拌，A050g，209mmol分批加入混合物中，加完料后反应2h取样中控至原料A0反应完，加入氯乙酸钠，搅拌2h，滴加4N稀硫酸调pH至酸性，然后升温至100-102°C反应至A1反应完，乙酸乙酯萃取浓缩得到白色至类白色2-氟-5-甲烷磺酰基苯甲酸41.0g，收率90%。[0071]实施例2合成1-3-氟-5-三氟甲基）吡啶-2-基）哌嗪[0072]反应式如下所示：[0073][0074]在装有聚四氟乙稀磁子，250mL三口圆底烧瓶中，哌嗪（8.61g，lOOmmol加入四氢咲喃（36mL中，于0°C搅拌，Cl3.66g，20mmol溶于四氢咲喃（18mL滴加入上述反应体系，〇°C搅拌4h。反应结束减压蒸掉四氢呋喃，加50mL水，用乙酸乙酯（50mLX2萃取，旋干乙酸乙酯得到白色固体4.5g，收率90%。[0075]实施例3合成[4-3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌嗪-1-基]-[2-氟-5-甲磺酰基苯基]-甲酮[0077]在装有聚四氟乙烯磁子，100mL圆底烧瓶中，2-氟-5-甲烷磺酰基苯甲酸（2.18g，lOmmol溶于二氯甲烷，室温搅拌，草酰氯（1.4mL，15mmol，DMFl滴）加入反应体系，室温搅拌lh;1-3_氟-5-三氟甲基）吡啶-2-基）哌嗪（2.49g，10mmol，二异丙基乙胺（2mL，llmmol加入反应体系，室温搅拌，待反应结束，蒸掉二氯甲烷，加入20mL水，乙酸乙酯20mlX3萃取，合并有机相，在45°C下蒸发溶剂至约20ml，将溶液加热至60°C，缓慢加入30ml的庚烷并在4小时内冷却至20°C，将白色混悬液在改温度下搅拌过夜，冷却至0°C下搅拌1小时，过滤，用乙酸乙酯和庚烷洗涤分离得到[4-3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌嗪-1-基]-[2-氟-5-甲磺酰基苯基]-甲酮，收率86%。LC-Ms:mzESI:449.9M+H+，1H匪R400MHz，DMS0δ8.37d，J=6·7Ηζ，1Η,8.13-8.03m，2H,7.99dd，J=13.7,1.6Hz,1H,7.64t,J=8.9Hz,1H,3.78dd,J=29.3,4.0Hz,4H,3.67-3.39m,5H，3.30s,3H·MS:450+H。[0078]实施例4合成S-三氟异丙醇[0079]反应式如下所示：[0080][0081]在装有聚四氟乙烯磁子的300mL高压釜中加入Ru络合物（0.084g，0.13mmol、甲酸钾（13.778，164_31、四丁基溴化铵（1.298,0.05_31、水（451111^和甲酸（0.38区，0.lmmol后；加入三氟丙酮（9.2g，80mmol，密闭升温至30°C搅拌反应37.5h。反应结束，加入二氯甲烷萃取，蒸馏收率馏分得到S-三氟异丙醇的二氯甲烷溶液收率80%。[0082]实施例5合成[4-3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基）_哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮[0083]反应式如下所示：[0085]在装有聚四氟乙烯磁子的50mL单口圆底烧瓶中，称入S-三氟异丙醇的二氯甲烷溶液（10mL，5.32mmol，开动搅拌，加入[4-3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌嗪-1-基]-[2-氟-5-甲磺酰基苯基]-甲酮（式A40·47g，1.06mmol，氢氧化钾（0·18g，3.18mmol，加热回流反应。反应结束，蒸掉反应混合物的溶剂，用20ml二氯甲烧和10mL水处理残余物，加入稀盐酸调节水相的pH调至1.5,水相用二氯甲烷（20mlX3萃取，将合并的有机相蒸发，往所得的浓缩物中加入乙酸乙酯，将所得溶液加热至60°C，缓慢加入30ml的庚烷并在4小时内冷却至20°C，将白色混悬液在改温度下搅拌过夜，冷却至0°C下搅拌1小时，过滤，用乙酸乙酯和庚烷洗涤，得到类白色固体[4-3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-甲酮（A5，产率89.1%[0086]本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

权利要求：1.一种制备式（A5化合物的方法，其包括：碱性条件下，式（A4化合物与三氟异丙醇式（B1在有机溶剂中进行反应2.根据权利要求1所述的方法，所述的碱是氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、乙酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钾、氢氧化铯、碳酸钠、氢氧化钠、硅酸钠、磷酸三钠、氢氧化钙、磷酸钾的一种或几种；或者所述的碱是氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢氧化妈的一种或几种。3.根据权利要求1或2任一所述的方法，所述的有机溶剂是甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯苯、乙腈、丙酮的一种或几种。4.根据权利要求1-3任一所述的方法，所述反应的反应时间为大约1分钟至大约12小时。5.根据权利要求1-4任一所述的方法，所述反应的反应温度为90摄氏度以下，或者80摄氏度以下。6.-种制备式（A4化合物的方法，其包括：式（A3化合物经酰化后和式（C3化合物发生缩合反应7.根据权利要求6所述的方法，所述的缩合反应的反应溶剂是甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯苯、乙腈、丙酮的一种或几种或者是四氢呋喃、二氯甲烷。8.根据权利要求6或7任一所述的方法，所述的缩合反应在室温下进行。9.根据权利要求1-8任一所述的方法，其进一步包括加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺催化缩合反应。10.根据权利要求6-9任一所述的方法，所述的酰化反应的酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜。11.根据权利要求6-10任一所述的方法，所述的缩合反应在碱金属碳酸盐或有机胺盐存在下进行，或者所述的碱金属碳酸盐或有机胺盐为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二丙基乙胺。12.-种制备式（A5化合物的方法，其包括：步骤1碱性条件下，式（A4化合物与三氟异丙醇式（B1在有机溶剂中进行反应步骤2式（A3化合物经酰化后和式（C3化合物发生缩合反应制备式（A4化合物13.根据权利要求12所述的方法，步骤1和步骤2的反应溶剂是甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯苯、乙腈、丙酮的一种或几种。14.根据权利要求12或13任一所述的方法，步骤1所述反应的反应温度为90摄氏度以下，优选80摄氏度以下，步骤2所述的缩合反应在室温下进行。15.根据权利要求12-14任一所述的方法，进一步包括加入催化量约1滴至10滴的N，N-二甲基甲酰胺催化缩合反应。

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