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申请/专利权人：阿维纳斯运营公司;基因泰克公司

摘要：本公开涉及双官能化合物，其可用作SMARCA2或BRM靶蛋白的调节剂。特别地，本公开涉及双官能化合物，其在一端含有结合至VonHippel‑LindauE3泛素连接酶的配体，并且在另一端含有结合所述靶蛋白的部分，使得所述靶蛋白被置于所述泛素连接酶附近以实现靶蛋白的降解和抑制。本公开表现出与靶蛋白的降解抑制相关的广泛的药理活性。用本公开的化合物和组合物治疗或预防由所述靶蛋白的聚集或累积引起的疾病或病症。

主权项：1.一种具有以下化学结构的双官能化合物：PTM―L―ULM，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中：aL是连接ULM和PTM的化学连接部分，并且包含由下式表示的化学结构单元：-ALq-，其中：ALq是与所述ULM和所述PTM连接的基团；q是大于或等于1的整数；每个AL独立地选自由以下各项组成的组：CRL1RL2、O、SO2、NRL3、CONRL3、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、任选地被1-6个RL1和或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个RL1和或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选被1-6个RL1和或RL2基团取代的芳基和任选地被1-6个RL1和或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立任选地连接至其他基团以形成任选地被1-4个RL5基团取代的环烷基和或杂环基部分；并且RL1、RL2、RL3和RL5各自独立地为卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、NHC1-8烷基、NC1-8烷基2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC3-8环烷基、NHC3-8环烷基、NC3-8环烷基2、NC3-8环烷基C1-8烷基、OH、NH2、C≡C-C1-8烷基、C≡CH、CH＝CHC1-8烷基、CC1-8烷基＝CHC1-8烷基、CC1-8烷基＝CC1-8烷基2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CONHC1-8烷基或CONC1-8烷基2；b所述ULM是结合VonHippel-LindauE3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分，并且由以下化学结构表示： 其中：W3选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或的组；R9和R10独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的羟烷基、任选取代的杂芳基或卤代烷基，或者R9、R10和它们所附接的碳原子形成任选取代的环烷基；R11选自任选取代的杂环基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、的组；R12选自由H或任选取代的烷基组成的组；R13选自由H、任选取代的烷基、任选取代的烷基羰基、任选取代的环烷基烷基羰基、任选取代的芳烷基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂环基羰基或任选取代的芳烷基组成的组；R14a和R14b各自独立地选自H、胺、卤代烷基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的羟烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的酰胺、任选取代的烷基-酰胺、任选取代的烷基-氰基、任选取代的烷基-磷酸酯、任选取代的杂烷基、任选取代的烷基-杂环烷基、任选取代的烷氧基-杂环烷基、COR26、烷基-COR26、CONR27aR27b、NHCOR26或NHCH3COR26，并且R14a和R14b中的另一者是H；或者R14a、R14b与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的3至5元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中所述螺杂环基不是环氧化物或氮丙啶；W5是任选取代的苯基、任选取代的萘基或任选取代的5-10元杂芳基；R15选自由H、卤素、CN、C≡CH、OH、NO2、NR27aR27b、OR27a、CONR27aR27b、NR27aCOR27b、SO2NR27aR27b、NR27aSO2R27b、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的环烷基；或任选取代的杂环基组成的组；每个R16独立地选自由卤代基、CN、任选取代的烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的卤代烷基、羟基或任选取代的卤代烷氧基组成的组；o是0、1、2、3或4；R18独立地选自由H、卤代基、任选取代的烷氧基、氰基、任选取代的烷基、卤代烷基或卤代烷氧基组成的组；每个R26独立地选自H、OH、任选取代的烷基或NR27aR27b；每个R27a和R27b独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基，或者R27a和R27b与它们所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；并且p是0、1、2、3或4，并且所述ULM的表示将所述PTM偶联到所述ULM的化学连接部分的附接位点；并且c所述PTM是具有选自以下各项的化学结构的SMARCA2蛋白靶向部分：i化学结构： 其中：WPTM1是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基，其中所述苯基的羟基任选地被磷酸酯基团取代；WPTM2是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基；WPTM3A是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基、或任选取代的3-12环烷基或杂环基例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-12环烷基或杂环基，诸如任选取代的桥连双环烷基和桥连双杂环基环、任选取代的6-11元稠合双环烷基或稠合双杂环烷基环例如具有0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基的6-11元稠合双环烷基或稠合双杂环烷基环、任选取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环；WPTM5A不存在使得WPTM3A直接连接到所述化学连接部分L，是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基或任选取代的3-7环烷基或杂环烷基例如任选取代的5-7元环烷基或杂环基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或5-7环烷基或杂环烷基；并且 是与所述化学连接部分的附接点，其中满足以下各项中的至少一项：WPTM3A是任选取代的6-11元稠合双环烷基环、任选取代的6-11元稠合双杂环烷基环、任选取代的6-12元螺环烷基或任选取代的6-12元螺杂环基环例如各自任选地被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代；或者WPTM5A是任选取代的3-7环烷基或杂环烷基例如任选取代的5-7环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或5-7环烷基或杂环烷基；ii化学结构： 其中，WPTM1是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基；WPTM2是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基；WPTM5A是任选取代的3-7环烷基或杂环烷基例如任选取代的3-6环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或3-6环烷基或杂环烷基；LPTM选自由以下各项组成的组：任选地被1-2个独立选自甲基、氟或卤代烷基的取代基取代的C2-4炔烃例如C2-3或C2炔烃或C2-4烯烃例如C2-3或C2烯烃；任选地被1-2个选自甲基、氟或卤代烷基的取代基取代的C1-C2烷基；或者任选地被1-2个选自甲基、氟或卤代烷基的取代基取代的环丙基；并且 是与所述化学连接部分的附接点；或者iii化学结构： 其中：WPTM1是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基；WPTM2是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基；WPTM3B是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基、或任选取代的3-12元环烷基或杂环烷基例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-12元环烷基或杂环烷基、任选取代的3-10元稠合双环烷基和稠合双杂环基环例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-10元稠合双环烷基和稠合双杂环基环、任选取代的3-12元桥连双环烷基或桥连双杂环基环例如具有0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-12元桥连双环烷基或桥连双杂环基环、任选取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环；WPTM5A是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基或任选取代的3-7环烷基或杂环烷基例如任选取代的5-7环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或5-7环烷基或杂环烷基；LPTM是O，或者任选地被0、1、2或3个选自C1-C4烷基例如甲基或乙基、C1-C3烷氧基例如甲氧基或乙氧基、卤素例如F或Cl和＝O的基团取代的C1-C2烷基例如亚甲基；并且 是与所述化学连接部分的附接点，其中满足以下各项中的至少一项：WPTM3B是任选取代的3-10元稠合双环烷基环、任选取代的3-10元稠合双杂环基环、任选取代的6-12元螺环烷基环或任选取代的6-12元螺杂环基环例如每个任选地被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代；或WPTM5A是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基；或iv选自以下各项的化学结构： 其中：式IXa的是与接头、ULM基团、ULM’基团、VLM基团、VLM’基团的附接点；并且式IXb中与所述接头、ULM基团、ULM’基团、VLM基团、VLM’基团的所述附接点是与RPTM5取代或RPTM6取代例如经取代的RPTM5或RPTM6或者在所述位置RPTM5位置或RPTM6位置，使得所述RPTM5或所述RPTM6是键，RPTM4选自H、-NH2、-OH或-NRPTM7RPTM8，其中RPTM7和RPTM8独立选自C1-4烷基；并且RPTM5和RPTM6中的一者是H或在附接点的情况下时是键，并且另一者选自H、在附接点的情况下时是键、5或6元芳基、5或6元杂芳基例如或其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基例如甲基、甲氧基、任选取代的5或6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基例如、任选取代的4-6元环烷基例如任选取代的4或6元环烷基、任选取代的4-6杂环烷基例如任选取代的4或6元杂环烷基、任选取代的-O-4-6元环烷基例如-O-任选取代的4或6元环烷基、任选取代的-O-4-6杂环烷基例如-O-任选取代的4或6元杂环烷基或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基基团，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。

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