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申请/专利权人：鲁南制药集团股份有限公司

摘要：本发明公开了一种口含片的制剂方法，具体公开了一种抑制口含片中易升华成分升华析出的方法，属于药物制剂领域。将口含片中薄荷、冰片等易升华成分与比表面积大、具有强吸附作用的吸附剂混合，粉碎处理，置密闭容器内静置，然后加入到颗粒或粉末中混匀，进行压片即可。以本发明方法所得含有易升华成分的口含片进行加速试验，结果无结晶析出。本发明方法具有操作简便，耗时短，成本低的优点，能很好的解决口含片中薄荷、冰片等易升华成分在储存过程中升华、析出结晶等共性技术问题，大幅提高了口含片质量的稳定性，确保临床用药的疗效，具有广阔的推广应用前景。

主权项：1.一种口含片的制剂方法，其特征在于，包括以下步骤：1将1重量份的薄荷脑或冰片与1-6重量份的吸附剂混合均匀，进行粉碎操作，粉碎时间为1-25min；2将步骤1）粉碎后的物料密闭，在20-30℃条件下静置5-30min；3将步骤2）密闭处理后的物料与压片所用的颗粒或粉末混匀，压片，即得；所述吸附剂的比表面积为100-1700m2g，粉碎时间为1-10min；所用的吸附剂为微粉硅胶、蒙脱石和活性炭中的一种或几种。

全文数据：一种口含片的制剂方法技术领域本发明涉及一种口含片的制剂方法，具体涉及一种抑制口含片中易升华成分升华析出的方法，属于药物制药领域。背景技术片剂指药物与适宜辅料通过制剂技术制成的片状制剂，是应用最广泛的药物剂型之一，按用途和用法的不同，片剂可分为口服片剂、口腔用片剂和其他途径应用的片剂。其中，口含片是口腔用片剂的一种，是指含在口腔内，药物缓缓溶解而产生持久局部或全身作用的片剂，多用于口腔及咽喉疾患。目前，很多口含片制剂都加入了薄荷脑、冰片等成分，不仅起到治疗作用，还可以调节口感。但是此类成分在常温条件下就容易升华析出，导致其在制剂中含量下降，且此类成分在口含片剂中本身含量就很低，一般千分之几左右，如果长时间储存，升华现象甚至会导致此类成分几乎完全升华散失，不仅影响口含片的口感，也会影响产品制剂的稳定性和疗效。另外，此类成分升华后经常导致口含片铝塑泡罩包装上出现薄荷脑或冰片等成分的结晶，影响产品外观。现有的解决口含片中易升华成分升华析出的方法主要有缩短包装前放置时间，储存时候注意控制温度，或采用β-环糊精将此类成分包合后再与颗粒混合压片等方法。其中，前两种方法只能在一定程度上减少易升华成分的升华析出，但效果有限。采用β-环糊精包合法虽然可以起到一定的抑制该类成分升华析出的作用，但其包合工艺较为繁琐，需要经过药物溶解、包合、干燥等工序，耗时较长，生产成本会增加很多。此外，采用β-环糊精包合，会影响薄荷、冰片等成分在口腔的溶出，制得的口含片中薄荷、冰片味道也会明显减弱。鉴于现有技术的不足，有必要寻找一种新的方法，使之既能最大程度抑制口含片中易升华成分的升华析出，又能尽量减少对成分释放的影响，并且便于工业化生产。发明内容本发明的目的是提供一种口含片的制剂方法，具体提供一种抑制口含片中易升华成分升华析出的方法，将吸附剂与易升华成分混合、粉碎，再将粉碎后的物料密闭静置，让易升华成分充分吸附在吸附剂的表面，然后将密闭处理后的物料与压片所用颗粒、粉末等混匀压片即可。本发明一种口含片的制剂方法，包括以下步骤：1将1重量份的易升华成分与1-6重量份的吸附剂混合均匀，进行粉碎操作，粉碎时间为1-25min；2将步骤1粉碎后的物料密闭，在10-41℃条件下静置5-120min；3将步骤2密闭处理后的物料与颗粒或粉末混匀，压片，即得。优选地，步骤1所述易升华成分为薄荷脑、冰片，所用的吸附剂为微粉硅胶、蒙脱石和活性炭。优选地，步骤1所述吸附剂的比表面积为100-1700m2g。优选地，步骤1加入吸附剂的量是易升华成分的1-3倍，粉碎时间为1-10min。优选地，步骤2是将粉碎后的物料密闭，在20-30℃条件下静置5-30min。优选地，步骤1采用超微粉碎法进行粉碎操作。与现有技术相比，本发明采用吸附剂与薄荷脑、冰片等易升华成分混合、粉碎，将粉碎后的物料置密闭容器中静置，吸附剂会对薄荷脑、冰片等易升华成分进行充分吸附，进一步加强吸附效果。处理后的含有薄荷脑、冰片等成分的物料与压片所用的颗粒或和粉末混合后压片，即得口含片。本发明方法可以有效的防止口含片中易升华成分在储存过程中的升华和析出，且不影响易升华成分在服用时的释放，也不影响此类成分在口含片剂中所起的矫味作用，从而大幅提高了口含片的质量的稳定性，确保临床用药的安全性、有效性。本发明抑制口含片中易升华成分升华析出的方法操作简单，生产周期短，成本低，具很强的实用性和推广应用前景。具体实施方式以下通过具体实施方式对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。实施例1口含片制剂方法的确定和优选1吸附、包合方法选比较发明人对β-环糊精包合法进行研究，并对环糊精包合法中的饱和水溶液法和研磨法进行了比较研究，结果显示，β-环糊精包合法周期长，操作繁琐，效果一般，不利控制口含片的制剂质量和生产成本。有报道采用超微粉碎法进行β-环糊精包合，包合效果较好，相对于饱和水溶液法和研磨法，超微粉碎方法简单，时间短，便于生产，因此作为重点研究的对象。发明人将药物和β-环糊精混合后采用超微粉碎机进行研磨包合，置加速试验器中考察有无结晶析出，结果样品有大量结晶析出，采用该法效果并不理想。发明人创造性地采用微粉硅胶等为吸附剂，采用吸附法进行试验，将药物和吸附剂一起研磨后静置，使药物充分吸附，然后置加速试验器中进行稳定性考察，放置一段时间取出，结果显示，室温冷却后基本无结晶析出，置冰箱中冷藏后观察，也无结晶或有很少结晶析出，效果显著好于β-环糊精包合法。吸附、包合方法的比较试验结果见下表1。表1吸附、包合试验结果由试验结果可得，采用吸附法对易升华成分进行吸附，其生产周期短，便于操作，吸附效果好，生产成本低，技术方案可行。2吸附法工艺参数的优化2.1吸附剂的选择对常用的吸附剂微粉硅胶比表面积100-350m2g、蒙脱石比表面积100-240m2g、活性炭比表面积500-1700m2g进行试验，药物与吸附剂按1：5的重量比混合，研磨，置加速试验器中进行试验，未出现结晶升华析出的情况。3种吸附剂的使用效果见下表2。表2三种吸附剂使用效果一览表由试验结果可得，以微粉硅胶、蒙脱石、活性炭作为吸附剂均未出现结晶析出现象，因此3种吸附剂均可作为本方法的吸附剂使用。2.2吸附剂用量的选择药物与3种吸附剂按1：0.5，1：0.75，1：1，1：1.5，1：2的重量比混合，研磨，置加速试验器中进行试验，结果1：0.5和1：0.75在室温冷却后没有结晶析出，但从加速试验器拿出放入冰箱冷藏静置后有结晶析出，而且粉碎后的物料容易再聚集成团。加入1倍以上吸附剂，没则有出现析晶现象，粉碎后的物料也没再聚集成团，因此确定加入的吸附剂用量至少应为药物的1倍以上。3种吸附剂用量选择结果见下表3。表3吸附剂用量选择结果2.3粉碎方式的选择本方法的原理是将药物粉碎后被吸附剂吸附，不同的粉碎方式粉碎效果不同，发明人对粉碎方式进行了比较。将药物与吸附剂按1：1混合后，分别采用超微粉碎、普通粉碎机粉碎和研钵研磨3种粉碎方式将混合物进行粉碎，时间2min，粉碎后的物料置密封玻璃瓶中，置加速试验器中进行试验。试验结果表明，3种粉碎样品都没有出现析晶现象，这3种粉碎方式都可以用于样品的制备。粉碎方式选择试验结果见表4。表4粉碎方式选择试验结果2.4粉碎时间的选择将药物与吸附剂按1：1混合，共5份，采用粉碎机分别粉碎1min，2min，3min，4min，5min，粉碎后置密封玻璃瓶中，先静置30min看有无从新聚集成团现象，然后置于密封玻璃瓶，并置加速试验器中进行试验。粉碎时间选择试验结果见表5。表5粉碎时间选择试验结果由试验结果可得，静置后无聚集成团现象，药物粉碎比较彻底。由于本身薄荷脑和冰片也质地松脆，因此只要粉碎时间超过1min，且样品加速试验后都没有出现析晶现象。因此确定粉碎时间超过1min即可。2.5粉碎后静置时间的考察物料粉碎时，温度升高很多，成分很容易挥发到空气中，造成损失，因此需要密封静置一段时间，让物料冷却，还可以在物料冷却的过程中让吸附剂充分吸附挥发到空气中的药物。由于粉碎的时间下限是1min，因此，试验以高速粉碎机粉碎1min后的温度作为起始温度，考察多长时间能恢复到室温。经测量，5min左右基本能冷却到室温，因此，确定静置时间为不低于5min。2.6静置温度薄荷脑的熔点是42-44℃，当温度超过45℃后，薄荷脑会变成液体，因此温度不能超过42℃。为保证制剂的质量，将静置温度设置为10-41℃。实施例2蒙脱石吸附法制备口含片剂称取5g薄荷脑，加入2倍量的微粉硅胶，超微粉碎1min，24℃密闭静置5min，与颗粒混合，压片。实施例3微粉硅胶吸附法制备口含片剂称取10g冰片，加入3倍量的微粉硅胶，研钵研磨5min，11℃密闭静置30min，与颗粒混合，压片。实施例4微粉硅胶、蒙脱石合用吸附法制备口含片剂称取10g冰片，加入1倍量蒙脱石和3倍量的活性炭，粉碎机粉碎25min，15℃密闭静置50min，与颗粒混合，压片。实施例5活性炭吸附法制备口含片剂称取6g的薄荷脑，加入2倍量的微粉硅胶和4倍量的蒙脱石，超微粉碎10min，38℃密闭静置120min，与颗粒混合，压片。实施例6微粉硅胶、活性炭合用吸附法制备口含片剂称取3g冰片和5g薄荷脑，加入1倍量的微粉硅胶、2倍量的蒙脱石和3倍量的活性炭，超微粉碎15min，41℃密闭静置12min，与颗粒混合，压片。实施例7微粉硅胶吸附法制备口含片剂称取10g薄荷脑和冰片，加入3倍量的微粉硅胶和2倍量的活性炭，粉碎机粉碎20min，25℃密闭静置80min，与颗粒混合，压片。实施例8微粉硅胶、蒙脱石合用吸附法制备口含片剂称取8g冰片，加入2.5倍量的蒙脱石，研钵研磨18min，17℃密闭静置100min，与颗粒混合，压片。实施例9微粉硅胶、活性炭合用吸附法制备口含片剂称取5g冰片和5g薄荷脑，加入2倍量的微粉硅胶、2倍量的蒙脱石，研钵研磨6min，12℃密闭静置7min，与颗粒混合，压片。实施例10微粉硅胶、活性炭合用吸附法制备口含片剂称取6g冰片和5g薄荷脑，加入3倍量的活性炭，超微粉碎3min，10℃密闭静置20min，与颗粒混合，压片。实施例11微粉硅胶、活性炭合用吸附法制备口含片剂称取3g冰片和7g薄荷脑，加入5倍量的微粉硅胶，超微粉碎5min，24℃密闭静置18min，与颗粒混合，压片。实施例12微粉硅胶、活性炭合用吸附法制备口含片剂称取10g冰片和5g薄荷脑，加入5倍量的蒙脱石，研钵研磨10min，20℃密闭静置10min，与颗粒混合，压片。实施例13微粉硅胶、活性炭合用吸附法制备口含片剂称取5g薄荷脑，加入2倍量的蒙脱石，超微粉碎12min，25℃密闭静置5min，与颗粒混合，压片。

权利要求：1.一种口含片的制剂方法，其特征在于，包括以下步骤：1将1重量份的易升华成分与1-6重量份的吸附剂混合均匀，进行粉碎操作，粉碎时间为1-25min；2将步骤1粉碎后的物料密闭，在10-41℃条件下静置5-120min；3将步骤2密闭处理后的物料与颗粒或粉末混匀，压片，即得。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述易升华成分为薄荷脑、冰片中的一种或两种，所用的吸附剂为微粉硅胶、蒙脱石和活性炭中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1所述吸附剂的比表面积为100-1700m2g。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤1加入吸附剂的重量是易升华成分的1-3倍，粉碎时间为1-10min。5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，步骤2在20-30℃条件下静置5-30min。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤1采用超微粉碎法进行粉碎操作。

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