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申请/专利权人：吴正治;深圳市锦泰医药科技合伙企业(有限合伙)

摘要：本发明公开了一种CyclotheonellazoleA及其合成方法和应用，具有通式I所示结构的化合物及其药学上可接受盐，所述通式I的结构如下：其中，R1、R2、R3、R4独立的选自H、C1‑C6的烷基、C1‑C6的烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或巯基。本发明利用经典的逆合成分析，成功合成了CyclotheonellazoleA天然产物，确证了CyclotheonellazoleA天然产物的立体结构，并结合蛋白酶抑制活性实验，确证了CyclotheonellazoleA的极其优良的蛋白酶抑制活性，具有很强的医药工业的应用前景。

主权项：1.一种CyclotheonellazoleA的合成方法，其特征在于，所述方法包括： 二乙胺脱掉化合物2的Fmoc保护基，然后与化合物30发生接肽反应得到化合物31；然后用三氟乙酸脱掉化合物31的Boc保护基后，与化合物32发生接肽反应得到化合物33； 用氟化铵脱掉化合物33的TBDPS保护基，然后用MsCl活化羟基；用硫代乙酸钾发生SN2反应得到硫酯；用Oxone氧化硫酯得到磺酸；接着用三乙胺在甲醇回流条件下脱掉特戊酰基得到仲醇；然后用IBX氧化仲醇得到α-酮酰胺；用二氧化硒氧化脱掉两个烯丙基得到磺酸，最后向磺酸化合物中加入饱和的氯化钠溶液，得到CyclotheonellazoleA，其中，化合物2、化合物30和化合物32的结构如下： 所述化合物2的合成方法包括：取化合物19和化合物20进行缩合反应得到化合物21，然后用TBSCl保护化合物21的伯醇得到化合物22，用劳森试剂硫代化化合物22得到化合物23；用氟化铵脱掉化合物23的TBS保护基得到化合物24，用DAST关环，DBU和三氯溴甲烷氧化，最后上烯丙基得到化合物25；用硼氢化锂还原化合物25的甲酯，用IBX氧化化合物25的伯醇，再通过Wittig反应得到化合物26；用氢氧化钠水解化合物26的乙酯，再与三氯乙醇发生酯化反应得到化合物27； 用三氟乙酸脱掉化合物27的Boc保护基，然后与化合物18发生接肽反应得到化合物28；用三氟乙酸脱掉化合物28的Boc保护基，然后与化合物11发生接肽反应得到化合物29； 用锌粉在醋酸溶液中水解化合物29的三氯乙酯，接着用三氟乙酸脱掉Boc保护基，最后用HATU在二氯甲烷溶液中发生分子内的关大环反应得到化合物2； 其中，化合物11和化合物18的结构如下： 所述化合物18的合成方法包括：以化合物12为起始原料，首先甲酯化，再用Boc酸酐保护氨基，然后用硼氢化锂还原甲酯得到化合物13；接着用IBX氧化化合物13的伯醇得到醛，然后与丙酮氰醇反应，不经纯化直接用氯化氢的甲醇溶液回流水解后再用Boc酸酐保护氨基得到化合物14和化合物14’两个非对映异构体； 将化合物14与特戊酰氯反应得到化合物15，然后用三氟乙酸脱去化合物15的Boc保护基，再与化合物16发生接肽反应得到化合物17；最后用碘化锂在吡啶回流条件下水解甲酯得到化合物18； 其中，化合物16的结构如下： 所述化合物11的合成方法包括：用三氟乙酸脱化合物8的Boc保护基，然后与化合物9发生接肽反应得到化合物10；最后用锌粉在醋酸溶液中脱掉化合物10的Pac保护基得到化合物11； 其中，化合物9的结构如下： 所述化合物8的合成方法包括：以化合物6为起始原料，首先用Fmoc-OSu保护氨基得到化合物7，再进行Hoffman降解反应得到化合物3；然后用Boc酸酐保护化合物3的氨基，用PacBr保护化合物3的羧基得到化合物8；

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