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申请/专利权人：巴拉特生物技术国际有限公司

摘要：公开了用于针对伤寒沙门氏菌Salmonellatyphi的保护的稳定的缀合物疫苗制剂，以及将伤寒沙门氏菌的Vi‑多糖缀合至作为载体蛋白的破伤风类毒素的方法，所述缀合导致产生改善的抵抗由伤寒沙门氏菌引起的伤寒症的T‑依赖性免疫应答。在本发明中公开的方法以及得到的制剂能够通过构成完整的疫苗接种时间表的仅单次注射引起抵抗伤寒症的免疫，包括在小于2岁的儿童中。

主权项：1.一种用于预防由伤寒沙门氏菌Salmonellatyphi引起的伤寒症的疫苗制剂，所述疫苗制剂包含部分脱O-乙酰化的伤寒沙门氏菌的荚膜Vi-多糖ViP，所述荚膜Vi-多糖ViP缀合至作为载体蛋白的破伤风类毒素，形成Vi-多糖ViP-破伤风类毒素缀合疫苗抗原，其中，所述Vi-多糖ViP-破伤风类毒素缀合疫苗抗原包含活化的部分脱O-乙酰化荚膜Vi-多糖ViP，所述活化的部分脱O-乙酰化荚膜Vi-多糖ViP与破伤风类毒素缀合，其中所述破伤风类毒素没有用ADH衍生化，并且没有游离的ADH附接至所述破伤风类毒素；其中，所述疫苗制剂包含每剂5µg至25µg的所述缀合疫苗抗原；并且其中，所述疫苗制剂的单个剂量通过仅一次注射构成完整的疫苗接种时间表，引发所需要的抵抗伤寒沙门氏菌的T依赖性免疫应答，所述引发包括在两岁以下的儿童中引发抵抗伤寒沙门氏菌的T依赖性的免疫应答；其中所述缀合疫苗抗原通过包括以下步骤的方法制备：a使用进料培养基进行分批进料模式的培养以获得纯化的Vi-多糖ViP，所述进料培养基包括进料包含1mgmL至2mgmL浓度范围的葡萄糖的溶液、pH保持在6.90至7.20的范围内并且溶解氧水平保持在40%-60%之间，其中与所述进料培养基一起，供给50%氨溶液作为氮源；b任选地减小Vi-多糖ViP的大小，其中使5-7.5mgml的浓度的所述Vi-多糖ViP在1500巴、2-8℃经受高压均质化并且重复相同的活动至少45次，或者通过微波炉，以获得250kDa的相应分子大小的纯化的Vi-多糖ViP；c使用交联剂EDAC处理步骤a或步骤b的所述纯化的Vi-多糖ViP；d在交联剂EDAC的存在下，以1mgml至5mgml的900kDa的纯化的Vi-多糖ViP的浓度或以5mgml至7.5mgml的250kDa的纯化的Vi-多糖ViP的浓度，用步骤c的Vi-多糖ViP处理破伤风类毒素，以形成Vi-多糖ViP-破伤风类毒素缀合物；e通过使用1000kDa膜与磷酸盐缓冲盐水进行连续的缓冲液交换来渗滤步骤d的所述Vi-多糖ViP-破伤风类毒素缀合物，以获得纯化的Vi-多糖ViP-破伤风类毒素缀合疫苗抗原。

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