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申请/专利权人：詹森药业有限公司

申请日：2004-12-15

公开（公告）日：2009-07-01

公开（公告）号：CN100506823C

专利技术分类：..桥系[2006.01]

专利摘要：本发明涉及式I的化合物、其N-氧化物形式、药学可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中a1-a2＝a3-a4表示选自下列的二价基：N-CH＝CH-CH，N-CH＝N-CH或CH-CH＝N-CH；Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6烷基-；X1表示-O-或-NR11-；X2表示-C1-2烷基-，-O-C1-2烷基，-O-或-O-CH2-；R1表示氢或卤素；R2表示氢，氰基，卤素，羟基羰基-C1-4烷基氧基羰基-，Het16-羰基-或Ar5；R3表示氢；R4表示羟基，C1-4烷基氧基-，Ar4-C1-4烷基氧基或R4表示被一个或在可能时两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；R11表示氢；R12表示氢，C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；R13表示Het14-C1-4烷基，尤其是吗啉基-C1-4烷基；Het2表示选自任选被C1-4烷基-优选甲基取代的吗啉基或哌啶基的杂环；Het14表示吗啉基；Het16表示选自吗啉基或吡咯烷基的杂环；Ar4表示苯基；Ar5表示任选被氰基取代的苯基。

专利权项：1.具有下式的化合物其N-氧化物形式、药学可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中：a1-a2＝a3-a4表示选自下列的二价基：N-CH＝CH-CH，N-CH＝N-CH或CH-CH＝N-CH；Z表示O，NH或S；Y表示-C3-9烷基-，-C3-9烯基-，-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-，-C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基-，-C1-6烷基-CO-NH-，-C1-6烷基-NH-CO-，-CO-NH-C1-6烷基-，-NH-CO-C1-6烷基-，-CO-C1-7烷基-，-C1-7烷基-CO-，C1-6烷基-CO-C1-6烷基；X1表示直接键，O，-O-C1-2烷基-，CO，-CO-C1-2烷基-，NR11，-NR11-C1-2烷基-，NR16-CO-，NR16-CO-C1-2烷基-，-O-N＝CH-或C1-2烷基；X2表示直接键，O，-O-C1-2烷基-，CO，-CO-C1-2烷基-，NR12，NR12-C1-2烷基-，NR17-CO-，NR17-CO-C1-2烷基-，Het20-C1-2烷基-，-O-N＝CH-或C1-2烷基；R1表示氢，氰基，卤素，羟基，甲酰基，C1-6烷基氧基-，C1-6烷基-，被卤素取代的C1-6烷基氧基-，被一个或在可能时两个或更多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；R2表示氢，氰基，卤素，羟基，羟基羰基-，Het16-羰基-，C1-4烷基氧基羰基-，C1-4烷基羰基-，氨基羰基-，单或二C1-4烷基氨基羰基-，Het1，甲酰基，C1-4烷基-，C2-6炔基-，C3-6环烷基-，C3-6环烷基氧基-，C1-6烷基氧基-，Ar5，Ar1-氧基-，二羟硼烷，被卤素取代的C1-6烷基氧基-，被一个或在可能时两个或更多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基，C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或在可能时两个或更多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R3表示氢，C1-4烷基，氰基或被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基：卤素，C1-4烷基氧基-，氨基-，单或二C1-4烷基氨基-，C1-4烷基-磺酰基-或苯基；R4表示氢，羟基，Ar3-氧基，Ar4-C1-4烷基氧基-，C1-4烷基氧基-，任选被Het12取代的C2-4烯基氧基；或R4表示被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基氧基：C1-4烷基氧基-，羟基，卤素，Het2-，-NR7R8，-羰基-NR9R10或Het3-羰基-；R5和R6各自独立地选自氢或C1-4烷基；R7和R8每个独立地选自氢，C1-4烷基，Het8，氨基磺酰基-，单或二C1-4烷基-氨基磺酰基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，羟基羰基-C1-4烷基-，C3-6环烷基，Het9-羰基-C1-4烷基-，Het10-羰基-，多羟基-C1-4烷基-，Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；R9和R10每个独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基，Het4，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；R11表示氢，C1-4烷基，Het5，Het6-C1-4烷基-，任选被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-，C2-4烯基磺酰基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基-或任选被一个或在可能时两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-取代的苯基；R12表示氢，C1-4烷基，C1-4烷基-氧基-羰基-，Het17，Het18-C1-4烷基-，任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-，C2-4烯基磺酰基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基-或任选被一个或在可能时两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R13表示氢，C1-4烷基，Het13，Het14-C1-4烷基-或任选被一个或在可能时两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R14和R15每个独立地选自氢，C1-4烷基，Het15-C1-4烷基-或C1-4烷基氧基C1-4烷基-；R16和R17每个独立地选自氢，C1-4烷基，Het21-C1-4烷基-或C1-4烷基氧基C1-4烷基-；Het1表示选自下列的杂环：哌啶基，吗啉基，哌嗪基，呋喃基，吡唑基，二氧戊环基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：氨基，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基-，苯基，苯基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，单或二C1-4烷基氨基-或氨基-羰基-；Het2表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述Het2任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，卤素，氨基，C1-4烷基-，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，单或二C1-4烷基氨基-，单或二C1-4烷基氨基-C1-4烷基-，氨基C1-4烷基-，单或二C1-4烷基氨基磺酰基-，氨基磺酰基-；Het3、Het4和Het8每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基，呋喃基，吡唑基，二氧戊环基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het3、Het4或Het8任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基-，氨基-，C1-4烷基-，C3-6环烷基-C1-4烷基-，氨基磺酰基-，单或二C1-4烷基氨基磺酰基或氨基-C1-4烷基-；Het5表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het6和Het7每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述Het6和Het7任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het9和Het10每个独立地表示选自下列的杂环：呋喃基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡唑基，二氧戊环基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het9或Het10任选被下列取代：C1-4烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-；Het11表示选自吲哚基或下式的杂环；Het12表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述Het12任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，卤素，氨基，C1-4烷基-，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，单或二C1-4烷基氨基-或单或二C1-4烷基氨基-C1-4烷基-；Het13表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het14表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het15和Het21每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15或Het21任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het16表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷或哌啶基，其中所述杂环任选被一个或多个选自C1-4烷基的取代基取代；Het17表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het18和Het19每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述Het18和Het19任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；Het20表示选自下列的杂环：吡咯烷基，2-吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基或吡唑烷基，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；和Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5每个独立地表示任选被下列取代的苯基：氰基，C1-4烷基磺酰基-，C1-4烷基磺酰基氨基-，氨基磺酰基氨基-，羟基-C1-4烷基，氨基磺酰基-，羟基-，C1-4烷基氧基-或C1-4烷基。

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