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申请/专利权人：蒙特利尔大学

摘要：本发明提供了嘧啶并[4,5‑B]吲哚衍生物作为抗癌化合物的用途，更具体地，涉及UM171及其衍生物通过激活降解RCOR1的CULLIN3‑RING泛素连接酶复合物来治疗癌症的用途，RCOR1通常充当RCOR1LSD1和HDAC2复合物的支架蛋白，它本身在UM171存在下解离。因此，UM171像分子胶水降解剂一样起作用，抑制HDAC、RCOR1、CoREST和LSD1，从而产生抗癌活性。

主权项：1.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用至少一种式I的化合物或其盐或前药的步骤： 其中：每个Y独立地选自N和CH；m为0至3的整数或者，当在含取代基Z的环中Y为CH时，m为0至4；Z各自独立地选自：-CN-COOR1，-CONR1R3，-COR1，或-杂芳基，任选地取代有一个或多个RA或R4取代基，-芳基，任选地取代有一个或多个RA或R4取代基，其中，当R1和R3连接至氮原子时，它们任选地与该氮原子连接在一起形成3至7元环，该环任选地包含一个或多个选自N、O和S的其他杂原子，任选地该环取代有一个或多个RA或R4；W是-CN，-NR1R3，-COOR1，-CONR1R3，-NR1COR1，-NR1COOR1，-OCONR1R3，-OCOR1，-COR1，-NR1CONR1R3，-NR1SO2R1，-苄基，任选地取代有1、2或3个RA或R1取代基，-X-L-X-Ln-NR1R3，-X-L-X-Ln-杂芳基，任选地取代有一个或多个连接在L和或杂芳基上的RA或R4取代基，-X-L-X-Ln-杂环基，任选地取代有一个或多个连接在L和或杂环基上的RA或R4取代基，-X-L-X-Ln-芳基，任选地取代有一个或多个RA或R4取代基，-X-L-X-Ln-NR1RA，-NR1-Ln-N+R1R3R5R6-或-卤素；其中，n是等于0、1、2、3、4或5的整数，并且其中，当R1和R3连接到氮原子时，它们任选地与该氮原子连接在一起形成3至7元环，该环任选地包括一个或多个选自N、O和S的其他杂原子，任选地该环取代有一个或多个RA或R4；每个X独立地选自CH2、O、S和NR1；每个L独立地是-C1-6亚烷基，-C2-6亚烯基，-C2-6亚炔基，-C3-7亚环烷基，其任选地包含一个或多个选自N、O和S的其他杂原子，或-C3-7亚环烯基，其任选地包含一个或多个选自N、O和S的其他杂原子，其中所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基和亚环烯基各自独立地任选地取代有一个或两个R4或RA取代基；R1各自独立地是-H，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-7环烷基，-C3-7环烯基，-C1-5全氟烷基，-杂环基，-芳基，-杂芳基，或-苄基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烯基、全氟烷基、杂环基、芳基、杂芳基和苄基各自独立地任选地取代有1、2或3个RA或Rd取代基；R2是-H，-C1-6烷基，任选地取代有一个或多个RA取代基，-COR4，-L-杂芳基，任选地取代有一个或多个RA或R4取代基，-L-杂环基，任选地取代有一个或多个RA或R4，或-L-芳基，任选地取代有一个或多个RA或R4取代基，-NR1芳基，任选地取代有一个或多个RA或R4取代基，R3各自独立地是-H，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-7环烷基，-C3-7环烯基，-C1-5全氟烷基，-杂环基，-芳基，-杂芳基，-苄基，或甲基2-苄基-9H-吡啶并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸-4-基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、全氟烷基、杂环基、芳基、杂芳基和苄基各自独立地任选地取代有1、2或3个RA或Rd取代基；R4各自独立地是-H，-C1-6烷基，-C1-6卤代烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-7环烷基，-C3-7环烯基，-C1-5全氟烷基，-杂环基，-芳基，-杂芳基，或-苄基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、全氟烷基、杂环基、芳基、杂芳基和苄基各自独立地任选地取代有1、2或3个RA或Rd取代基；R5各自独立地是-C1-6烷基，-C1-6亚烷基-C2-6烯基，其任选地包含一个或多个选自N、O和S的其他杂原子，-C1-6亚烷基-C2-6炔基，其任选地包含一个或多个选自N、O和S的其他杂原子，-L-芳基，其任选地包括一个或多个RA或R4取代基，-L-杂芳基，其任选地包含一个或多个RA或R4取代基，-C1-6亚烷基-COO-，-C1-6亚烷基-COOR1，-C1-6亚烷基-CN，-C1-6亚烷基-CONR1R3，其中R1和R3任选地与氮原子连接在一起形成3至7元环，该环任选地包含一个或多个选自N、O和S的其他杂原子；或-C1-6亚烷基-OH；R6是-卤素-OCOCF3或-OCOR1；RA各自独立地是-卤素，-CF3，-OR1，-L-OR1，-OCF3，-SR1，-CN，-NO2，-NR1R3，-L-NR1R1，-COOR1，-SO2R4-CONR1R3，-NR1COR1，-NR1COOR1，-OCONR1R3，-OCOR1，-COR4，-NHCONR1R3，-NR1CONR1R3，-N3，或-CH2CH2O2-CH2CH2OH；其中R1和R3任选地与氮原子连接在一起形成3至7元环，该环任选地包括一个或多个选自N、O和S的其他杂原子；并且Rd各自独立地是-H，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-7环烷基，-C3-7环烯基，-C1-5全氟烷基，-苄基，或-杂环基；RB是-H，或-C1-6烷基；且任选地一起施用至少一种细胞扩增因子。

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百度查询： 蒙特利尔大学 作为抗癌化合物的CULLIN 3连接蛋白KBTBD4的调节剂