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申请/专利权人：南京奥利墨斯医药科技有限公司

摘要：本发明提供了可用于治疗自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、炎性疾病和糖尿病或其相关疾病或障碍中一种或多种的新型化合物和药物组合物及其制备和用途。

主权项：1.一种化合物，其具有I的结构式： 其中：A是其中X是卤素原子并且R8是OR9，其中R9是H或C1-C6烷基；L是连接基团其中R7是H或C1-C6烷基；Y1是CR1或N，其中R1是氢、甲基、Y2是CR2或N，其中R2是H或C1-C6烷基；Y3是CR3或N，其中R3是H或C1-C6烷基；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自由CR和N组成的组，其中R是H或C1-C6烷基，其中Z1和Z2中的至少一者是N；并且R4是H或NH2，或其可药用盐。

全文数据：用于调节SGK活性的化合物和药物组合物及其方法优先权声明和相关申请本申请要求2016年12月7日提交的美国临时申请号62431,203的利益，其全部内容为所有目的通过参考并入本文。技术领域本发明总的来说涉及用于某些疾病和病症的治疗剂和治疗方法。更具体来说，本发明提供了有效调控血清和糖皮质激素调节的激酶SGK的活性的新的化合物及其药物组合物，以及它们的制备和使用方法。本发明的化合物和药物组合物适合用于治疗、预防或减轻自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、炎性疾病和糖尿病或其相关疾病或障碍中的一种或多种。背景技术SGK也被称为丝氨酸苏氨酸-蛋白激酶是在包括血清和糖皮质激素的几种刺激物的急性转录控制之下的丝氨酸苏氨酸激酶的一个亚家族。在大多数脊椎动物包括人类中，存在由基因SGK1、SGK2和SGK3编码的三种同工型，其中SGK1基因已被最深入地研究。SGK1通过磷脂酰肌醇-3-激酶、磷酸肌醇依赖性激酶PDK1和哺乳动物的雷帕霉素靶点mTORC2被胰岛素和生长因子激活，并对转运、激素释放、神经兴奋能力、炎性、细胞增殖和凋亡的调控有贡献。研究显示，在离散的发育阶段和例如高血压、糖尿病性神经病变、缺血、创伤和神经变性疾病的病例状况两者，SGK1的表达受到调控Lang等，2010TheJournalofPhysiology588：3349-3354；Lang等，2013FASEBJournal.271：3-12；Schoenebeck等，2005MolecularandCellularNeurosciences302：249-264。已披露SGK1参与调节正常和癌细胞中的胰岛素、IGF1胰岛素样生长因子1、糖皮质激素和IL2白介素-2依赖性存活信号。SGK1的抗凋亡功能意味着它可能参与人类的致癌。已在人类肿瘤例如前列腺癌和鳞状细胞亚型的非小细胞肺癌中发现SGK1表达的提高，其中SGK1mRNA水平与几种临床预后指示物相关联。有活性的SGK1激酶通过Mdm2小鼠双微基因MouseDoubleMinute2调控细胞存活、增殖和分化，这导致p53泛素化和蛋白酶体降解Leong等，JBiolChem2003278：5871-5882；Mikosz等，2001JBiolChem276：16649-16654；Wu等，2004CancerRes64：1757-1764；Chung等，2002MolCells14：382-387；Amato等，2007JMolMed85：707-721；Sherk等，2008CancerRes68：7475-7483；Abbruzzese等，2012JExpClinCancerRes31：4；Nasir等，2009IUBMBLife61：768-776；Amato等，2009JMolMed87：1221-1239；Amato等，2013Oncogene32：4572-4578；D′Antona等，2015CellPhysiolBiochem35：2006-2018。研究显示，当原代上皮细胞失去p53肿瘤抑制活性时SGK2变得对细胞增殖存活力重要，并且在肿瘤发展期间保持重要。由于p53肿瘤抑制活性的丧失是人类肿瘤发生的最常见标志，因此SGK2丧失合成致死性表明这种蛋白质可以被评估为潜在的化学治疗靶点2010ProcNatlAcadSciUSA10728：12463-12468。此外，已有研究使用发育中的Th17细胞的转录剖析来构建它们的信号传导网络和提名调控Th17发育的主要节点的模型。SGK1被鉴定为IL-23信号传导下游的关键节点。SGK1对于通过失活IL-23R表达的直接阻遏物Foxol来调控IL-23R表达并使Th17细胞表型稳定来说是关键的。已证明SGK1在其他细胞中掌控Na+转运和盐NaCl体内平衡。来自各种不同研究的数据已证明SGK1在致病性Th17细胞的诱导中发挥关键作用，并为环境因素例如高盐饮食引发Th17发育并促进组织炎症的机制提供分子方面的见解Wu等，2013Nature4967446：513-517。对于自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、炎性疾病和糖尿病或其相关疾病或障碍的改进的治疗剂和治疗方法，存在着迫切和不断增长的需求。发明内容本发明提供了有效调节SGK、特别是SGK1和SGK2的活性的新的口服可利用的选择性且强力的化合物及其药物组合物。本发明的化合物和药物组合物适合用于治疗、预防或减轻自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、炎性疾病和糖尿病或其相关疾病或障碍中的一种或多种。一方面，本发明总的来说涉及一种具有I的结构式的化合物：其中，A是芳基，其选自未取代的5-或6-元芳基和取代的5-或6-元芳基；L是连接基团，其包含Y1是CR1或N，其中R1是氢或C1-C6烷基、-O-Rh、-S-Rh、-NR’Rh，其中R’选自由H和C1-C6烷基组成的组，并且Rh是烃基；Y2是CR2或N，其中R2是H或C1-C6烷基；Y3是CR3或N，其中R3是H或C1-C6烷基；Z1、Z2、Z3和Z4是各自独立地选自由CR和N组成的组，其中R是H或C1-C6烷基；并且R4是H、C1-C6烷基、-NR’R”、-NR’-COR”、-NR’-CO-NH-R”、R’-O-R”，其中R’和R”各自独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组，其中R4和Y1任选地可以连接在一起形成5-至8-元环，或其可药用形式。另一方面，本发明总的来说涉及一种药物组合物，其包含一定量的具有I的结构式的化合物：其中，A是芳基，其选自未取代的5-或6-元芳基和取代的5-或6-元芳基；L是连接基团，其包含Y1是CR1或N，其中R1是氢或C1-C6烷基、-O-Rh、-S-Rh、-NR’Rh，其中R’选自由H和C1-C6烷基组成的组，并且Rh是烃基；Y2是CR2或N，其中R2是H或C1-C6烷基；Y3是CR3或N，其中R3是H或C1-C6烷基；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自由CR和N组成的组，其中R是H或C1-C6烷基；并且R4是H、C1-C6烷基、-NR’R”、-NR’-COR”、-NR’-CO-NH-R”、R’-O-R”，其中R’和R”各自独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组，其中R4和Y1任选地可以连接在一起形成5-至8-元环，或在包括人类的哺乳动物中有效地治疗、预防或减轻一种或多种疾病或障碍的其可药用形式，以及可药用赋形剂、载体或稀释剂。另一方面，本发明涉及一种单位剂型，其包含本文中公开的药物组合物。另一方面，本发明涉及一种用于治疗、减轻或预防疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含具有I的结构式的化合物：其中，A是芳基，其选自未取代的5-或6-元芳基和取代的5-或6-元芳基；L是连接基团，其包含：Y1是CR1或N，其中R1是氢或C1-C6烷基、-O-Rh、-S-Rh、-NR’Rh，其中R’选自由H和C1-C6烷基组成的组，并且Rh是烃基；Y2是CR2或N，其中R2是H或C1-C6烷基；Y3是CR3或N，其中R3是H或C1-C6烷基；Z1、Z2、Z3和Z4是各自独立地选自由CR和N组成的组，其中R是H或C1-C6烷基；并且R4是H、C1-C6烷基、-NR’R”、-NR’-COR”、-NR’-CO-NH-R”、R’-O-R”，其中R’和R”各自独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组，其中R4和Y1任选地可以连接在一起形成5-至8-元环，或在包括人类的哺乳动物中有效地治疗、预防或减轻自身免疫性疾病或障碍、癌症、心血管疾病或障碍、炎性疾病或障碍和糖尿病或其相关疾病或障碍中一种或多种的其可药用形式，以及可药用赋形剂、载体或稀释剂。参考下面的描述、权利要求书和附图如果有的话，本发明的这些和其他特点、方面和优点将变得更好理解。定义除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明领域的普通技术人员通常理解的相同的意义。有机化学的通用原理以及特定官能团和反应性，描述在《有机化学》OrganicChemistry，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks，Sausalito：2006中。本发明的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明设想了落于本发明的范围之内的所有这些化合物，包括顺-和反-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、D-异构体、L-异构体、其消旋混合物及其其他混合物。另外的不对称碳原子可能存在于取代基例如烷基中。所有这些异构体及其混合物都包含在本发明中。根据本发明，可以利用含有各种不同异构体比例中的任一者的异构体混合物。例如，在将仅仅两种异构体合并的情况下，本发明设想了含有50∶50、60∶40、70∶30、80∶20、90∶10、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或100∶0异构体比例的混合物。本领域普通技术人员将会容易地认识到，对于更复杂的异构体混合物来说，设想了类似的比例。如果例如需要本发明的化合物的特定对映异构体，它可以通过不对称合成或通过手性辅助物的衍生来制备，在所述衍生中，将得到的非对映异构体混合物分离并切掉辅助基团，以提供纯的所需对映异构体。或者，在所述分子含有碱性官能团例如氨基或酸性官能团例如羧基的情况下，与适合的光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐，然后通过本领域中公知的分级结晶或层析手段拆分由此形成的非对映异构体，随后回收所述纯的对映异构体。当在本文中使用时，所公开的化合物的“施用”涵盖了使用本文中讨论的任何适合的配方或施用途径，向受试者递送本文中描述的化合物或其前体药物或其他可药用衍生物。当在本文中使用时，术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文描述的化合物或药物组合物的足以实现目标应用包括但不限于下文中说明的疾病治疗的量。在某些实施方式中，所述量是对癌细胞的生长或扩散、肿瘤的尺寸或数目或癌症的水平、阶段、发展或严重性的其他度量的可检测的灭杀或抑制有效的量。在某些实施方式中，所述量是对停止自身免疫性疾病或障碍的发展或实现其减轻有效的量。在某些实施方式中，所述量是对停止心血管疾病或障碍的发展或实现其减轻有效的量。在某些实施方式中，所述量是对停止炎性疾病或障碍的发展或实现其减轻有效的量。在某些实施方式中，所述量是对停止糖尿病或相关疾病或障碍的发展或实现其减轻有效的量。所述治疗有效量可以随着目标应用或待治疗的受试者和疾病病症例如所需的生物学终点、化合物的药代动力学、待治疗的疾病、施用方式和患者的体重和年龄而变，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。所述术语也适用于在靶细胞中引起特定应答例如细胞迁移的减少的剂量。具体剂量将随着例如所选的具体化合物、受试者的物种和它们的年龄现有健康状况或健康状况的风险、遵循的施用方案、疾病的严重性、它是否与其他药剂相组合施用、施用时间、它被施用到的组织和携带它的物理递送系统而变。当在本文中使用时，术语“治疗”疾病或障碍是指在病症出现之前或之后减轻、延迟或缓解这种病症的方法。治疗可以针对疾病的一种或多种效应或症状和或隐含的病理。治疗旨在获得有益或所需的结果，包括但不限于治疗益处和或预防益处。治疗益处意味着待治疗的隐含障碍的根除或改善。治疗益处也通过与隐含的障碍相关的一种或多种生理症状的根除或改善来实现，使得在所述患者中观察到改善，尽管所述患者可能仍患有所述隐含的障碍。对于预防性益处来说，可以将所述药物化合物和或组合物施用到具有发生特定疾病的风险的患者或报告有疾病的一种或多种生理症状的患者，即使这种疾病的诊断可能尚未作出。治疗可以是任何减轻，并且可以是但不限于所述疾病或疾病症状的完全消除。当通过任何标准技术测量时，与等同的未治疗对照相比，这种减轻或阻止程度为至少5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％。当在本文中使用时，术语“治疗效果”是指本文中所描述的治疗益处和或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病症的出现，延迟或消除疾病或病症的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病症的发展，或其任何组合，当在本文中使用时，术语“可药用酯”是指在体内水解的酯，并且包括在人体内容易地分解以留下母体化合物或其盐的酯。这些酯可以充当本文中所定义的前体药物。可药用酯包括但不限于酸性基团的烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯、芳烷基酯和环烷基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、亚磺酸、磺酸和硼酸。酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。所述酯可以使用母体化合物的羟基或羧酸基团来形成。当在本文中使用时，术语“可药用烯醇醚”包括但不限于式-C＝COR的衍生物，其中R可以选自由烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基组成的组。可药用烯醇酯包括但不限于式-C＝COCOR的化合物，其中R可以选自由氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基组成的组。当在本文中使用时，公开的化合物的“可药用形式”包括但不限于所公开的化合物的可药用盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体、前体药物和同位素标记的衍生物。在一个实施方式中，“可药用形式”包括但不限于所公开的化合物的可药用盐、酯、异构体、前体药物和同位素标记的衍生物。在某些实施方式中，“可药用形式”包括但不限于所公开的化合物的可药用盐、酯、立体异构体、前体药物和同位素标记的衍生物。在某些实施方式中，所述可药用形式是可药用盐。当在本文中使用时，术语“可药用盐”是指那些在合理的医学判断范围内，适合与受试者的组织相接触使用而没有过多毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的利益风险比相称的盐。可药用盐在本领域中是公知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences197766：1-19中详细描述了可药用盐。本文提供的化合物的可药用盐包括源自于适合的无机和有机酸和碱的盐。可药用、无毒性的酸加成盐的实例是氨基与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中使用的其他方法例如离子交换而形成的盐。其他可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐benzenesulfonate、苯磺酸盐besylate、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐digluconate、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐ethanesulfonate、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐1aurylsulfate、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。在某些实施方式中，可以衍生盐类的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。所述盐可以在所公开的化合物的分离和纯化期间原位制备，或者分开地制备，例如通过将母体化合物的游离碱或游离酸分别与适合的碱或酸反应。源自于适合的碱的可药用盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+C1-4烷基4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。在适合的情况下，其他可药用盐包括无毒性铵盐、季铵盐和使用平衡离子例如卤素离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、短链烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子。可以衍生盐类的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在某些实施方式中，所述可药用碱加成盐可以选自由铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐组成的组。在某些实施方式中，所述可药用形式是“溶剂化物”例如水合物。当在本文中使用时，术语“溶剂化物”是指还包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的化合物。所述溶剂化物可以是所公开的化合物或其可药用盐的溶剂化物。当溶剂是水时，所述溶剂化物是“水合物”。可药用溶剂化物和水合物是例如可以包括1至约100或1至约10或1至约2、约3或约4个溶剂或水分子的复合物。应该理解，本文中使用的术语“化合物”涵盖了所述化合物和所述化合物的溶剂化物及其混合物。在某些实施方式中，所述可药用形式是前体药物。当在本文中使用时，术语“前体药物”是指在体内被转化以产生所公开的化合物或所述化合物的可药用形式的化合物。前体药物在施用到受试者时可以是无活性的，但在体内例如通过水解例如在血液中水解被转变成活性化合物。在某些情况下，前体药物与母体化合物相比具有改进的物理和或递送性质。前体药物在施用到受试者时可以提高所述化合物的生物可利用性例如通过允许在口服施用后增强地吸收在血液中，或者与母体化合物相比增强向感兴趣的生物区室例如脑或淋巴系统的递送。示例性的前体药物包括所公开的化合物的与母体化合物相比具有增强的水溶性或通过肠膜的主动运输能力的衍生物。前体药物化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点参见例如Bundgard，H.，《前体药物的设计》DesignofProdrugs1985，pp.7-9，21-24Elsevier，Amsterdam。前体药物的讨论提供在Higuchi，T.等，“作为新的递送系统的前体药物”Pro-drugsasNovelDeliverySystems，A.C.S.SymposiumSeries，Vol.14和《药物设计中的生物可逆载体》BioreversibleCarriersinDrugDesign，EdwardB.Roche主编，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987中，两者都整体通过参考并入本文。前体药物的示例性优点可以包括但不限于它的物理性质，例如对于肠胃外施用来说与母体化合物相比在生理pH下提高的水溶性，或者它可以增强从消化道的吸收，或者它可以提高药物长期储存的稳定性。当在本文中使用时，术语“可药用”赋形剂、载体或稀释剂是指参与将主题药剂从一个器官或身体部分携带或运输到另一个器官或身体部分的可药用材料、组合物或介质，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与配方的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以充当可药用载体的材料的一些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和果糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；黄芪胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；Ringer′s溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及在药物配方中使用的其他无毒性相容物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂例如月桂基硫酸钠、硬脂酸镁和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和增香剂、防腐剂和抗氧化剂，也可以存在于所述组合物中。当在本文中使用时，术语“受试者”是指将要作为特定治疗的受体的任何动物例如哺乳动物，包括但不限于人类、非人类灵长动物、啮齿动物等。通常，术语“受试者”和“患者”在指称人类受试者时在本文中可互换使用。本发明的化合物在制备后优选被分离和纯化，以获得含有以重量计等于或高于95％的量的组成“基本上纯的”，其随后如本文中所述使用或配制。在某些实施方式中，本发明的化合物纯度大于99％。本文中还设想了本发明的化合物的溶剂化物和多晶型物polymorphs。本发明的化合物的溶剂化物包括例如水合物。特定官能团和化学术语的定义在下文中更详细描述。当列出值的范围时，打算涵盖所述范围内的每个值和子范围。例如“C1-6烷基”打算涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。当在本文中使用时，术语“烷基”是指仅由碳和氢原子构成、不含不饱和性、具有1至10个碳原子的直链或支链烃链基团例如C1-10烷基。当在本文中出现时，数值范围例如“1至10”是指所述给定范围内的每个整数；例如“1至10个碳原子”意味着所述烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直至并包括10个碳原子构成，尽管本定义也覆盖其中没有指定数值范围的术语“烷基”的出现。在某些实施方式中，“烷基”可以是C1-6烷基。在某些实施方式中，烷基具有1至10、1至8、1至6或1至3个碳原子。代表性的饱和直链烷基包括但不限于-甲基、乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括但不限于-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基等。所述烷基通过单键附连到母体分子。除非在本说明书中另有陈述，否则烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷芳基，环烷基，芳烷基，芳基，芳氧基，氨基，酰胺基，脒基，亚氨基，叠氮基，碳酸酯，氨基甲酸酯基，羰基，杂烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环烷基，羟基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，酯基，醚基，巯基，硫基，烷硫基，芳硫基，硫代羰基，硝基，氧代，磷酸酯基，膦酸酯基，次膦酸酯基，甲硅烷基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺基，砜基，磺酸酯基，脲，-SiRa3，-ORa，-SRa，-OCO-Ra，-NRa2，-CORa，-COORa，-OCONRa2，-CONRa2，-NRaCOORa，-NRaCORa，-NRaCONRa2，-NRaCNRaNRa2，-NRaSOtNRa2其中t是1或2，-P＝ORaRa或-O-P＝OORa2，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且每个这些组成部分可以任选地如本文中所定义被取代。在非限制性实施方式中，取代的烷基可以选自由氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、苯甲基和苯乙基组成的组。当在本文中使用时，术语“烷氧基”是指包括1至10个碳原子C1-10的-O-烷基，其具有直链、支链、饱和环状构型及其组合，通过氧附连到母体分子结构。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、环丙氧基、环己氧基等。“短链烷氧基”是指含有1至6个碳原子的烷氧基。在某些实施方式中，C1-3烷氧基是涵盖1至3个碳原子的直链和支链烷基两者的烷氧基。除非在本说明书中另有陈述，否则烷氧基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷芳基，环烷基，芳烷基，芳基，芳氧基，氨基，酰胺基，脒基，亚氨基，叠氮基，碳酸酯，氨基甲酸酯基，羰基，杂烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环烷基，羟基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，酯基，醚基，巯基，硫基，烷硫基，芳硫基，硫代羰基，硝基，氧代，磷酸酯基，膦酸酯基，次膦酸酯基，甲硅烷基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺基，砜基，磺酸酯基，脲，-SiRa3，-ORa，-SRa，-OCO-Ra，-NRa2，-CORa，-COORa，-OCONRa2，-CONRa2，-NRaCOORa，-NRaCORa，-NRaCONRa2，-NRaCNRaNRa2，-NRaSOtNRa2其中t是1或2，-P＝ORaRa或-O-P＝OORa2，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且每个这些组成部分可以任选地如本文中所定义被取代。当在本文中使用时，术语“芳烃”或“芳基”是指具有6至14个环原子的基团例如C6-14芳烃或C6-14芳基，其具有至少一个作为碳环的具有共轭π电子系统的环例如苯基、芴基和萘基。在某些实施方式中，所述芳基是C6-10芳基。例如，由取代的苯衍生物形成并在环原子处具有自由价的二价基团被称为取代的亚苯基。在其他实施方式中，源自于通过从具有自由价的碳原子除去一个氢而名称以“-基”结束的单价多环烃类自由基的二价基团，通过向相应的单价基团的名称添加“-亚基”来命名，例如具有两个附连点的萘基被命名为亚萘基。当在本文中出现时，数值范围例如“6至14芳基”是指所述给定范围内的每个整数；例如“6至14个环原子”意味着所述芳基可以由6个环原子、7个环原子等直至并包括14个环原子构成。所述术语包括单环或稠环多环即共有相邻的成对环原子的环基团。多环芳基包括二环、三环、四环等。在多环基团中，只要求一个环是芳香族的，因此诸如茚满基的基团被芳基的定义涵盖。芳基的非限制性实例包括苯基、迫苯并萘基phenalenyl、萘基、四氢萘基、菲基、蒽基、芴基、吲哚基、茚满基等。除非在本说明书中另有陈述，否则芳基组成部分可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷芳基，环烷基，芳烷基，芳基，芳氧基，氨基，酰胺基，脒基，亚氨基，叠氮基，碳酸酯，氨基甲酸酯，羰基，杂烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环烷基，羟基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，酯基，醚基，巯基，硫基，烷硫基，芳硫基，硫代羰基，硝基，氧代，磷酸酯基，膦酸酯基，次膦酸酯基，甲硅烷基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺基，砜基，磺酸酯基，脲，-SiRa3，-ORa，-SRa，-OCO-Ra，-NRa2，-CORa，-COORa，-OCONRa2，-CONRa2，-NRaCOORa，-NRaCORa，-NRaCONRa2，-NRaCNRaNRa2，-NRaSOtNRa2其中t是1或2，-P＝ORaRa或-O-P＝OORa2，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且每个这些组成部分可以任选地如本文中所定义被取代。当在本文中使用时，术语“环烷基”和“碳环基”各自是指单环或多环基团，其只含有碳和氢，并且可以是饱和或部分不饱和的。部分不饱和的环烷基，如果所述碳环含有至少一个双键，可以被称为“环烯基”，或者如果所述碳环含有至少一个叁键，可以被称为“环炔基”。环烷基包括具有3至13个环原子的基团即C3-13环烷基。当在本文中出现时，数值范围例如“3至10”是指所述给定范围内的每个整数；例如“3至13个碳原子”意味着所述环烷基可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等直至并包括13个碳原子构成。术语“环烷基”还包括桥接和螺接稠合的不含杂原子的环结构。所述术语还包括单环或稠合环多环即共有相邻的成对环原子的环基团。多环芳基包括二环、三环、四环等。在某些实施方式中，“环烷基”可以是C3-8环烷基自由基。在某些实施方式中，“环烷基”可以是C3-5环烷基自由基。环烷基的说明性实例包括但不限于下述组成部分：C3-6碳环基，包括但不限于环丙基C3、环丁基C4、环戊基C5、环戊烯基C5、环己基C6、环己烯基C6、环己二基C6等。C3-7碳环基的实例包括降冰片基C7。C3-8碳环基的实例包括上述C3-7碳环基以及环庚基C7、环庚二基C7、环庚三基C7、环辛基C8、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。C3-13碳环基的实例包括上述C3-8碳环基以及八氢-1H茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸基等。除非在本说明书中另有陈述，否则环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷芳基，环烷基，芳烷基，芳基，芳氧基，氨基，酰胺基，脒基，亚氨基，叠氮基，碳酸酯，氨基甲酸酯，羰基，杂烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环烷基，羟基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，酯，醚，巯基，硫基，烷硫基，芳硫基，硫代羰基，硝基，氧代，磷酸酯基，膦酸酯基，次磷酸酯基，甲硅烷基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺基，砜基，磺酸酯基，脲，-SiRa3，-ORa，-SRa，-OCO-Ra，-NRa2，-CORa，-COORa，-OCONRa2，-CONRa2，-NRaCOORa，-NRaCORa，-NRaCONRa2，-NRaCNRaNRa2，-NRaSOtNRa2其中t是1或2，-P＝ORaRa或-O-P＝OORa2，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且每个这些组成部分可以任选地如本文中所定义被取代。术语“环烯基”和“环炔基”对应于上面的“环烷基”的描述，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”代替，并且母体术语“烯基”或“炔基”如本文中所描述。例如，环烯基可以具有3至13个环原子，例如5至8个环原子。在某些实施方式中，环炔基可以具有5至13个环原子。当在本文中使用时，术语“卤化物”、“卤”或“卤素”意味着氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤素基团或其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括其中卤素是氟的卤代烷基和卤代烷氧基，例如但不限于三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。每个所述烷基、烯基、炔基和烷氧基如本文中所定义，并且可以任选地如本文中所定义被进一步取代。当在本文中使用时，术语“杂烷基”是指烷基，其具有一个或多个选自碳之外的原子例如氧、氮、硫、磷或其组合的骨架链原子。可以得到数值范围，例如C1-3杂烷基指称总链长，其在这个实例中是4个原子长。例如，-CH2OCH2CH3自由基被称为“C4”杂烷基，其在原子链长描述中包括所述杂原子中心。与母体分子结构的连接可以通过杂烷基链中的杂原子或碳。例如，含N杂烷基组成部分是指其中至少一个骨架原子是氮原子的基团。所述杂烷基自由基中的一个或多个杂原子可以任选被氧化。一个或多个氮原子，如果存在的话，也可以任选被季铵化。例如，杂烷基还包括被一个或多个氮氧化物-O-取代基取代的骨架链。示例性的杂烷基包括但不限于醚例如甲氧基乙基-CH2CH2OCH3、乙氧基甲基-CH2OCH2CH3、甲氧基甲氧基乙基-CH2CH2OCH2OCH3、甲氧基甲氧基甲基-CH2OCH2OCH3和甲氧基乙氧基甲基-CH2OCH2CH2OCH3等；胺例如-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NCH32、-CH2NHCH2CH3、-CH2NCH2CH3CH3等。当在本文中使用时，术语“杂芳基”或“杂芳烃”是指5-18元单环或多环例如二环、三环、四环等芳香族环系统例如在环状阵列中具有6、10或14个共享π电子的基团，其在所述芳香族环系统中提供有环碳原子和1-6个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧、磷和硫组成的组“5-18元杂芳基”。杂芳基多环环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。当在本文中出现时，数值范围例如“5至18个”是指所述给定范围内的每个整数；例如“5至18个环原子”意味着所述杂芳基可以由5个环原子、6个环原子等直至并包括18个环原子构成。在某些情况下，杂芳基可以具有5至14个环原子。在某些实施方式中，所述杂芳基具有例如源自于通过从具有自由价的原子除去一个氢而名称以“-基”结束的单价杂芳基的二价基团，其通过向相应的单价基团的名称添加“亚基”来命名，例如具有两个附连点的吡啶基是亚吡啶基。例如，含N“杂芳烃”或“杂芳基”组成部分是指其中环的至少一个骨架原子是氮原子的芳烃基团。所述杂芳基中的一个或多个杂原子可以任选被氧化。一个或多个氮原子，如果存在的话，也可以任选被季铵化。杂芳基还包括被一个或多个氮氧化物-O-取代基取代的环系统，例如吡啶基N-氧化物。杂芳基通过任何环原子附连到母体分子结构。“杂芳基”还包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系统，其中附连到母体分子结构的点位于所述芳基上或所述杂芳基环上，或者其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合，其中附连到母体分子结构的点位于所述杂芳基环上。对于其中一个环不含杂原子的多环杂芳基例如吲哚基、喹啉基、咔唑基等来说，附连到母体分子结构的点可以位于任一环上，即带有杂原子的环例如2-吲哚基或不含杂原子的环例如5-吲哚基。在某些实施方式中，杂芳基是5-10元芳香族环系统，其具有提供在所述芳香族环系统中的环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧、磷和硫组成的组“5-10元杂芳基”。在某些实施方式中，杂芳基是5-8元芳香族环系统，其具有提供在所述芳香族环系统中的环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧、磷和硫组成的组“5-8元杂芳基”。在某些实施方式中，杂芳基是5-6元芳香族环系统，其具有提供在所述芳香族环系统中的环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫“5-6元杂芳基”。在某些实施方式中，所述5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在某些实施方式中，所述5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在某些实施方式中，所述5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。杂芳基的实例包括但不限于氮杂环庚三烯基azepinyl、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基benzindolyl、1，3-苯并二氧杂环戊烯基1，3-benzodioxolyl、苯并呋喃基、苯并噁唑基benzooxazolyl、苯并[d]噻唑基benzo[d]thiazolyl、苯并噻二唑基benzothiadiazolyl、苯并[b][1，4]二氧杂环庚烷基benzo[b][1，4]dioxepinyl、苯并[b][1，4]噁嗪基benzo[b][1，4]oxazinyl、1，4-苯并二氧杂环己基1，4-benzodioxanyl、苯并萘并呋喃基benzonaphthofuranyl、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基benzodioxolyl、苯并二噁烯基benzodioxinyl、苯并噁唑基benzoxazolyl、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基benzopyranonyl、苯并呋喃基、苯并吡喃酮基benzopyranonyl、苯并呋咕基benzofurazanyl、苯并噻唑基、苯并噻吩基苯并硫苯基、苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶基benzothieno[3，2-d]pyrimidinyl、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基benzo[4，6]imidazo[1，2-a]pyridinyl、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基cyclopenta[d]pyrimidinyl、6，7-二氢-5H-环戊并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基6，7-dihydro-5H-cyclopenta[4，5]thieno[2，3-d]pyrimidinyl、5，6-二氢苯并[h]喹唑啉基5，6-dihydrobenzo[h]quinazolinyl、5，6-二氢苯并[h]噌啉基5，6-dihydrobenzo[h]cinnolinyl、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环戊并[1，2-c]哒嗪基6，7-dihydro-5Hbenzo[6，7]cyclohepta[1，2-c]pyridazinyl、二苯并呋喃基、二苯并硫苯基、呋喃基、呋咕基furazanyl、呋喃酮基furanonyl、呋喃并[3，2-c]吡啶基furo[3，2-c]pyridinyl，5，6，7，8，9，10-hexahydrocycloocta[d]pyrimidinyl、5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[d]嘧啶基5，6，7，8，9，10-hexahydrocycloocta[d]pyrimidinyl、5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[d]哒嗪基5，6，7，8，9，10-hexahydrocycloocta[d]pyridazinyl、5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[d]吡啶基5，6，7，8，9，10-hexahydrocycloocta[d]pyridinyl、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5，8-甲醇-5，6，7，8-四氢喹唑啉基5，8-methano-5，6，7，8-tetrahydroquinazolinyl、萘啶基naphthyridinyl、1，6-萘啶酮基1，6-naphthyridinonyl、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基2-oxoazepinyl、噁唑基、环氧乙烷基、5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢苯并[h]喹唑啉基5，6，6a，7，8，9，10，10a-octahydrobenzo[h]quinazolinyl、1-苯基-1H-吡咯基1-phenyl-1H-pyrrolyl、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基phthalazinyl、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基pyrazolo[3，4-d]pyrimidinyl、吡啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基pyrido[3，2-d]pyrimidinyl、吡啶并[3，4-d]嘧啶基pyrido[3，4-d]pyrimidinyl、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基5，6，7，8-tetrahydroquinazolinyl、5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基5，6，7，8-tetrahydrobenzo[4，5]thieno[2，3-d]pyrimdinyl、6，7，8，9-四氢-5H-环戊并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基6，7，8，9-tetrahydro-5H-cyclohepta[4，5]thieno[2，3-d]pyrimidinyl、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，5-c]哒嗪基5，6，7，8-tetrahydropyrido[4，5-c]pyridazinyl，thiazolyl、噻唑基、噻二唑基thiadiazolyl、硫代吡喃基thiapyranyl、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基thieno[2，3-d]pyrimidinyl、噻吩并[3，2-d]嘧啶基thieno[3，2-d]pyrimidinyl、噻吩并[2，3-c]吡啶基thieno[2，3-c]pridinyl和噻吩基。除非在本说明书中另有陈述，否则杂芳基组成部分可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷芳基，环烷基，芳烷基，芳基，芳氧基，氨基，酰胺基，脒基，亚氨基，叠氮基，碳酸酯基，氨基甲酸酯基，羰基，杂烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环烷基，羟基，氰基，卤素，卤代烷氧基，卤代烷基，酯基，醚基，巯基，硫基，烷硫基，芳硫基，硫代羰基，硝基，氧代，磷酸酯基，膦酸酯基，次膦酸酯基，甲硅烷基，亚磺酰基，磺酰基，磺酰胺基，砜基，磺酸酯基，脲，-SiRa3，-ORa，-SRa，-OCO-Ra，-NRa2，-CORa，-COORa，-OCONRa2，-CONRa2，-NRaCOORa，-NRaCORa，-NRaCONRa2，-NRaCNRaNRa2，-NRaSOtNRa2其中t是1或2，-P＝ORaRa或-O-P＝OORa2，其中每个Ra独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且每个这些组成部分可以任选地如本文中所定义被取代。发明详述本发明是基于出人意料地发现了有效调节SGK、特别是SGK1和SGK2的活性的新的口服可利用的选择性且强力的化合物及其药物组合物。本发明的化合物和药物组合物适合用于治疗、预防或减轻自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、炎性疾病和糖尿病或其相关疾病或障碍中的一种或多种。例如，研究显示，SGK1选择性且相互地调控mTORC2下游的辅助性T细胞分化。SGK1的抑制影响由Th2免疫应答介导的自身免疫性疾病。对于癌症和肿瘤来说，抑制SGK1影响细胞增殖和凋亡，因此可以治疗性地用于治疗癌症和肿瘤。一方面，本发明总的来说涉及一种化合物，其具有I的结构式：其中：A是芳基，其选自未取代的5-或6-元芳基和取代的5-或6-元芳基；L是连接基团，其包含Y1是CR1或N，其中R1是氢或C1-C6烷基、-O-Rh、-S-Rh、-NR’Rh，其中R’选自由H和C1-C6烷基组成的组，并且Rh是烃基；Y2是CR2或N，其中R2是H或C1-C6烷基；Y3是CR3或N，其中R3是H或C1-C6烷基；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自由CR和N组成的组，其中R是H或C1-C6烷基；并且R4是H、C1-C6烷基、-NR’R”、-NR’-COR”、-NR’-CO-NH-R”、R’-O-R”，其中R’和R”各自独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组，其中R4和Y1任选地可以连接在一起形成5-至8-元环，或其可药用形式。L可以是任何适合的连接基团。在某些优选实施方式中，L是包含下述结构的基团其中R7是H或C1-C6烷基。A可以是任何适合的未取代或取代的5-或6-元芳基，包括杂芳基。在某些优选实施方式中，A选自由组成的组，其中X是卤素原子并且R8是OR7，其中R7是H或C1-C6烷基。本发明的实施方式包括Y1、Y2和Y3都不是、其中一者是、其中两者是N原子。在某些实施方式中，Y1＝CR1，Y2＝CR2，Y3＝CR3。在某些实施方式中，Y1＝CR1，Y2＝N，Y3＝CR3。在某些实施方式中，Y1＝CR1，Y2＝CR2，Y3＝N。在某些实施方式中，Y1＝N，Y2＝N，Y3＝CR3。在某些实施方式中，Y1＝N，Y2＝CR2，Y3＝N。在这里，每个R1独立地选自氢或C1-C6烷基、-O-Rh、-S-Rh、-NR’Rh，其中R’选自由H和C1-C6烷基组成的组，并且Rh是烃基；每个R2独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组；并且每个R3独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组。在某些实施方式中，R1、R2和R3各自是H。Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自由CR和N组成的组，其中R是H或C1-C6烷基。本发明的实施方式包括Z1、Z2、Z3和Z4都不是、其中一者是、其中两者是或其中三者是N原子。在某些优选实施方式中，Z1、Z2、Z3和Z4之一是N。在某些优选实施方式中，Z1和Z3之一是N，并且Z2和Z4之一是N。在某些优选实施方式中，Z3是-CR5并且Z4是-CR6，并且所述化合物具有下述结构式：其中R5是H或C1-C6烷基；并且R6是H或C1-C6烷基。在某些实施方式中，Z1和Z2各自是N，并且Z3和Z4都不是N。在某些优选实施方式中，Z1＝Z2＝CR。在某些实施方式中，Z1＝Z2＝N。在某些实施方式中，Z1＝N，Z2＝CR。在某些实施方式中，Z1＝CR，Z2＝N。在某些实施方式中，每个R是H。在某些实施方式中，本发明的化合物具有下述结构式：其中X、Y2、Y3、Z1、Z2、R1、R4、R5、R6、R7和R8如本文中所定义。在某些实施方式中，本发明的化合物具有下述结构式：其中X、Y2、Y3、Z1、Z2、R1、R5、R6、R7和R9如本文中所定义。在III或IV的某些优选实施方式中，X是F或Cl，R5＝R6＝R7＝H，R4是NH2，R8是OR9，其中R9是氢或C1-C6烷基。在III或IV的某些优选实施方式中，Z1和Z2中的至少一者是N。在III或IV的某些优选实施方式中，Y2和Y3中的至少一者不是N。在某些实施方式中，本发明的化合物具有下述结构式：在V的某些实施方式中，X是F，R9是CH3，Y2是CH，Y3是N，并且R1是C1-C6烷基。在某些优选实施方式中，R1是CH3。在V的某些实施方式中，X是F，R9是CH3，Y2是N，Y3是CH，并且R1是C1-C6烷基。在某些优选实施方式中，R1是CH3。在V的某些实施方式中，X是F，R9是CH3，Y2是CH，Y3是CH，并且R1是C1-C6烷基。在某些优选实施方式中，R1是CH3。在I的某些实施方式中，R4和Y1任选地可以连接在一起形成5-至8-元环Q，其具有下述结构式：Q可以是任何适合的6-或7-元环状组成部分，包括杂环。在VI的某些实施方式中，Y1＝CR1，Y2＝CR2，Y3＝CR3。在某些实施方式中，Y1＝CR1，Y2＝N，Y3＝CR3。在某些实施方式中，Y1＝CR1，Y2＝CR2，Y3＝N。在某些实施方式中，Y1＝N，Y2＝N，Y3＝CR3。在某些实施方式中，Y1＝N，Y2＝CR2，Y3＝N。在VI的某些实施方式中，Z1和Z2各自是N并且Z3和Z4都不是N。在某些实施方式中，Z3＝Z4＝CH。在某些优选实施方式中，Z1＝Z2＝CR。在某些实施方式中，Z1＝Z2＝N。在某些实施方式中，Z1＝N，Z2＝CR。在某些实施方式中，Z1＝CR，Z2＝N。在某些实施方式中，每个R是H。表1.示例性化合物另一方面，本发明总的来说涉及一种药物组合物，其包含一定量的具有I的结构式的化合物：其中，A是芳基，其选自未取代的5-或6-元芳基和取代的5-或6-元芳基；L是连接基团，其包含：Y1是CR1或N，其中R1是氢或C1-C6烷基、-O-Rh、-S-Rh、-NR’Rh，其中R’选自由H和C1-C6烷基组成的组并且Rh是烃基；Y2是CR2或N，其中R2是H或C1-C6烷基；Y3是CR3或N，其中R3是H或C1-C6烷基；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自由CR和N组成的组，其中R是H或C1-C6烷基；并且R4是H、C1-C6烷基、-NR’R”、-NR’-COR”、-NR’-CO-NH-R”、R’-O-R”，其中R’和R”各自独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组，其中R4和Y1任选地可以连接在一起形成5-至8-元环，或在哺乳动物，包括人类中有效地治疗、预防或减轻一种或多种疾病或障碍的其可药用形式，和可药用赋形剂、载体或稀释剂。本发明的药物组合物可用于有效治疗、预防或减轻各种不同的疾病和病症，包括自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、炎性疾病和糖尿病或其相关疾病或障碍中一种或多种。在某些实施方式中，本发明的药物组合物有效地治疗、预防或减轻自身免疫性疾病或障碍。在某些实施方式中，本发明的药物组合物有效地治疗、预防或减轻癌症或相关疾病或障碍。在某些实施方式中，本发明的药物组合物有效地治疗、预防或减轻心血管疾病或障碍。在某些实施方式中，本发明的药物组合物有效地治疗、预防或减轻炎性疾病或障碍。在某些实施方式中，本发明的药物组合物有效地治疗、预防或减轻糖尿病或相关疾病或障碍。另一方面，本发明涉及一种单位剂型，其包含本文中公开的药物组合物。另一方面，本发明涉及一种用于治疗、减轻或预防疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一定量的具有I的结构式的化合物：其中：A是芳基，其选自未取代的5-或6-元芳基和取代的5-或6-元芳基；L是连接基团，其包含Y1是CR1或N，其中R1是氢或C1-C6烷基、-O-Rh、-S-Rh、-NR’Rh，其中R’选自由H和C1-C6烷基组成的组并且Rh是烃基；Y2是CR2或N，其中R2是H或C1-C6烷基；Y3是CR3或N，其中R3是H或C1-C6烷基；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自由CR和N组成的组，其中R是H或C1-C6烷基；并且R4是H、C1-C6烷基、-NR’R”、-NR’-COR”、-NR’-CO-NH-R”、R’-O-R”，其中R’和R”各自独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组。其中R4和Y1任选地可以连接在一起形成5-至8-元环，或在哺乳动物包括人类中有效地治疗、预防或减轻自身免疫性疾病或障碍、癌症、心血管疾病或障碍、炎性疾病或障碍和糖尿病或其相关疾病或障碍中的一种或多种的其可药用形式，和可药用赋形剂、载体或稀释剂。本发明的治疗方法可用于有效地治疗、预防或减轻各种不同疾病和病症，包括自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、炎性疾病和糖尿病或其相关疾病或障碍中的一种或多种。在某些实施方式中，本发明的方法用于治疗、预防或减轻自身免疫性疾病或障碍。在某些实施方式中，本发明的方法用于治疗、预防或减轻癌症或相关疾病或障碍。在某些实施方式中，本发明的方法用于治疗、预防或减轻心血管疾病或障碍。在某些实施方式中，本发明的方法用于治疗、预防或减轻炎性疾病或障碍。在某些实施方式中，本发明的方法用于治疗、预防或减轻糖尿病或相关疾病或障碍。另一方面，本发明涉及通过向需要的受试者施用本文中公开的SGK抑制剂，有效地抑制血清和糖皮质激素调控的激酶SGK1和或2。另一方面，本发明涉及通过向需要的受试者施用包含本文中公开的SGK抑制剂的药物组合物，有效地抑制血清和糖皮质激素调控的激酶SGK1和或2。可以利用任何适合的施用途径，例如肠胃外、静脉内、皮下、肌肉内、心室内、体内、腹膜内、直肠或口服施用。对于特定患者来说最适合的施用手段取决于待治疗的疾病或病症的本质和严重性或所使用的疗法的本质和活性化合物的本质。用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将本文中描述的化合物或其衍生物与至少一种惰性常用赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙或下述物质混合：i填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；ii粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；iii保湿剂，例如甘油；iv崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；v溶液阻滞剂，例如石蜡；vi吸收加速剂，例如季铵化合物；vii润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；viii吸附剂，例如高岭土和膨润土；以及9润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可作为填充剂，用于使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软壳和硬壳明胶胶囊中。固体剂型例如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可以被制备有包衣和壳，例如肠溶包衣和本领域中已知的其他包衣。用于口服施用的液体剂型包括可药用乳液、溶液、悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，所述液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂之外，所述组合物还可以包含其他药剂例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂或增香剂。本文中公开的材料、组合物和组分可用于所公开的方法和组合物，可以与它们联合使用，可用于制备它们，或者是它们的产物。应该理解，当这些材料的组合、子集、相互作用、组等被公开时，尽管这些化合物的各种不同的个体和集合组合和排列中的每一者的具体指称可能未被明确公开，但每一者都在本文中被具体考虑到并描述。例如，如果方法被公开并讨论，并且讨论了可以对所述方法中的多种分子做出的多种修饰，则所述方法的每一种组合和排列以及可能的修饰都被具体考虑到了，除非明确指示与此相反。同样地，它们的任何子集或组合也被具体地考虑到并描述。这一概念适用于本公开的所有方面，包括但不限于使用所公开的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在各种不同的可以执行的另外步骤，应该理解每个这些另外的步骤都可以伴随所公开的方法的任何特定方法步骤或方法步骤的组合来进行，并且每个这样的组合或组合的子集也被具体地考虑到并且应该被当作被公开。本发明的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明设想了所有这些化合物包括顺-和反-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、d-异构体、1-异构体、其消旋混合物及其其他混合物，落于本发明的范围之内。另外的不对称碳原子可能存在于取代基例如烷基中。所有这些异构体及其混合物打算包含在本发明中。根据本发明，可以使用含有各种不同的异构体比例的任一者的异构体混合物。例如，当将仅仅两种异构体合并时，本发明设想了含有50∶50、60∶40、70∶30、80∶20、90∶10、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或100∶0的异构体比例的混合物。本领域普通技术人员将会容易地认识到，对更复杂的异构体混合物设想了类似的比例。如果例如需要本发明的化合物的特定对映异构体，它可以通过不对称合成或通过手性辅助物的衍生来制备，在所述衍生中，将得到的非对映异构体混合物分离并切掉辅助基团，以提供纯的所需对映异构体。或者，在所述分子含有碱性官能团例如氨基或酸性官能团例如羧基的情况下，与适合的光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐，然后通过本领域中公知的分级结晶或层析方法拆分由此形成的非对映异构体，随后回收所述纯的对映异构体。实施例化合物合成I.2-氟-5-甲氧基-N-4-4-吗啉-2-基甲氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基苯基苯磺酰胺A的制备1.2-2，6-二氯吡啶-4-基氧基-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备向在冰浴中冷却的2-羟基甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯2.17g，10mmol的THF溶液中添加NaH60％，400mg，10mmol。将所述混合物升温至室温，搅拌30min，并在冰-水浴中重新冷却，然后添加2，4，6-三氯吡啶1.82g，10mmol。将所述反应混合物升温至室温rt，搅拌0.5h，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc100mL萃取。收集有机相，用水洗涤50mLx5，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过FCC进行纯化石油醚∶EtOAc＝10∶1，得到作为无色油状物的标题化合物，其在室温放置过夜后固化2.1g，得率：58％。2.2-2，6-二氯-3-甲酰基吡啶-4-基氧基甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备将2-2，6-二氯吡啶-4-基氧基甲基-吗啉-4-甲酸叔丁酯2.0g，5.5mmol的THF溶液中冷却至-78℃，并通过注射器逐滴添加正丁基锂2.5M，2.2mL，5.5mmol。将所述混合物在-78℃搅拌0.5h，然后添加HCOOEt1.22g，4.65mmol。在-78℃搅拌2h后，将所述混合物用饱和NH4Cl水溶液30mL淬灭并用EtOAc100mL萃取。收集有机相，用盐水洗涤30mLx2，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品标题化合物，其不需任何进一步纯化用于下一步骤中。3.2-6-氯-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-4-基氧基甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备将上述粗品化合物溶解在EtOH20mL中并添加水合肼825mg，16.5mmol。将得到的混合物在带盖小管中在100℃搅拌0.5h。TLC指示反应完成。将所述混合物浓缩。将残留物转移到EtOAc100mL中，用水洗涤20mLx2，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过FCC进行纯化石油醚∶EtOAc＝1∶1，得到浅黄色泡沫500mg，得率：24％两步。4.2-6-氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备向2-6-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯500mg，1.356mmol的THF5mL溶液中添加PPTS34mg，0.136mmol和DHP125mg，1.491mmol。将所述混合物在60℃搅拌1h。TLC指示反应完成。将所述混合物浓缩并将残留物通过FCC进行纯化石油醚∶EtOAc＝5∶1，得到标题化合物316mg，得率：52％。5.2-6-4-2-氟-5-甲氧基苯基-磺酰胺基苯基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备将2-6-氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯100mg，0.221mmol、2-氟-5-甲氧基-N-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯基苯磺酰胺94mg，0.232mmol、Pd2dba320mg，0.0221mmol、SPhos36mg，0.0884mmol和5MK3PO4水溶液0.3mL，1.105mmol在二噁烷2mL中的溶液在110℃搅拌过夜。LCMS指示反应完成。将所述混合物倾倒在水10mL中并用DCM30mL萃取。收集有机层，用水洗涤15mLx2，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过FCC进行纯化石油醚∶EtOAc＝5∶1至3∶1，得到标题化合物130mg，得率：84％。6.2-氟-5-甲氧基-N-4-4-吗啉-2-基甲氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基苯基苯磺酰胺的制备向2-6-4-2-氟-5-甲氧基苯基磺酰胺基苯基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯130mg，0.186mmol的4MHCl二噁烷2mL溶液中添加iPrOH1mL。将所述混合物在室温搅拌2h。LCMS指示反应完成。将所述混合物用2MNaOH调整到PH＝7～8，并用DCM30mL萃取。将有机相分离并浓缩。将残留物通过Prep-TLC进行纯化DCM∶MeOH＝10∶1，得到标题化合物60mg，得率：63％。MS-ESI：513.2M+1+，1HNMR400MHz，cd3odδ8.09s，1H，7.96d，J＝8.9Hz，2H，7.34dd，J＝5.6，3.0Hz，1H，7.26d，J＝8.8Hz，2H，7.19-7.09m，2H，7.07s，1H，4.46d，J＝4.5Hz，2H，4.32-4.21m，1H，4.14-4.10m，1H，3.97-3.88m，1H，3.77s，3H，3.53-3.48m，1H，3.25-3.19m，3H。II.2-氟-5-甲氧基-N-4-4-吗啉-2-基甲氧基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基苯基苯磺酰胺B的制备1.4，6-二氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的制备向4，6-二氯-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶360mg，1.91mmol的THF5mL溶液中添加PPTS24mg，0.095mmol和DHP0.8mL。将所述混合物在60℃搅拌2h。TLC指示反应完成。将所述混合物浓缩并将残留物通过FCC进行纯化石油醚∶EtOAc＝10∶1，得到标题化合物465mg，得率：89％。2.2-6-氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氧基甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备在冰浴冷却下，向2-羟基甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯158mg，0.73mmol的THF溶液中添加NaH60％，34mg，0.84mmol。允许所述混合物升温至室温，搅拌30min，并在冰-水浴中重新冷却，然后添加4，6-二氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶200mg，0.73mmol。允许所述反应混合物升温至室温，搅拌过夜，用水稀释，并用EtOAc100mL萃取。收集有机相，用水洗涤50mLx5，在Na2SO4上干燥并浓缩。将残留物通过FCC进行纯化石油醚∶EtOAc＝2∶1，得到标题化合物258mg，得率：78％。3.2-6-4-2-氟-5-甲氧基苯基磺酰胺基苯基-1-四氧-2H-吡喃-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氧基甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备将2-6-氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氧基甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯50mg，0.11mmol、2-氟-5-甲氧基-N-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯基苯磺酰胺47mg，0.11mmol、Pd2dba310mg，0.011mmol、SPhos18mg，0.044mmol和5MK3PO4水溶液0.3mL在二噁烷2mL中的溶液在110℃搅拌过夜。LCMS指示反应完成。将所述混合物倾倒在水10mL中，并用EA30mL萃取。收集有机层，用水洗涤15mLx2，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过FCC进行纯化石油醚∶EtOAc＝2∶1to1∶2，得到标题化合物67mg，得率：87％。4.2-氟-5-甲氧基-N-4-4-吗啉-2-基甲氧基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基苯基苯磺酰胺的制备向2-6-4-2-氟-5-甲氧基苯基磺酰胺基-苯基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氧基甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯67mg，0.09mmol的4MHCl二噁烷1mL溶液中添加iPrOH1mL。将所述混合物在室温搅拌2h。LCMS指示反应完成。将所述混合物用2MNaOH调整到PH＝7～8，并用DCM30mL萃取。将有机相分离并浓缩。将残留物通过Prep-TLC进行纯化DCM∶MeOH＝10∶1，得到标题化合物20mg，得率：43％。MS-ESI：514.2M+1+，1HNMR400MHz，DMSOδ13.46s，1H，8.09s，1H，7.99d，J＝8.8Hz，2H，7.50s，1H，7.33d，J＝9.4Hz，1H，7.31-7.26m，1H，7.21-7.15m，3H，4.49d，J＝4.4Hz，2H，3.81d，J＝11.8Hz，1H，3.75s，3H，3.54dd，J＝11.5，8.8Hz，2H，2.87-2.63m，4H。III.N-4-3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-6-基-苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺C的制备1.4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲腈的制备在0℃下向4-溴-2，6-二氟苯甲腈218mg，1.0mmol的THF8mL溶液中缓慢添加甲醇钠65mg，1.2mmol，并将所述混合物在室温搅拌16h。将所述混合物浓缩并在EtOAc30mL与水15mL之间分配。将有机萃取物干燥Na2SO4、过滤并浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯0-5％洗脱，得到标题化合物90mg，得率：39％。2.N-4′-氰基-3′-氟-5′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备将4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲腈90mg，0.39mmol、2-氟-5-甲氧基-N-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯基苯磺酰胺275mg，0.43mmol、PddppfCl2·DCM32mg，0.039mmol和Cs2CO3252mg，0.78mmol的混合物在二噁烷8mL和H2O0.5mL中在N2下在90℃加热18h。将所述混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯0-30％洗脱，得到标题化合物130mg，得率：80％。3.N-4-3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-6-基苯基-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺的制备向N-4′-氰基-3′-氟-5′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺130mg，0.3mmol在EtOH8mL中的溶液添加85％水合肼1mL。将所述混合物在带盖小管中加热至100℃16h。将所述反应混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，用水5mL洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过prep-TLC进行纯化，得到标题化合物60mg，得率：45％。MS-ESI：443.2M+1+，1HNMR400MHz，DMSOδ11.40s，1H，10.71s，1H，7.56d，J＝8.6Hz，2H，7.34t，J＝9.4Hz，1H，7.27dd，J＝5.6，3.2Hz，1H，7.21t，J＝3.5Hz，1H，7.17d，J＝8.6Hz，2H，6.86d，J＝0.7Hz，1H，6.46d，J＝0.6Hz，1H，4.95s，2H，3.88s，3H，3.75s，3H。IV.N-4-3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺D的制备1.N-4-4-氯-5-氰基-6-甲基吡啶-2-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备将4，6-二氯-2-甲基烟腈100mg，0.53mmol、2-氟-5-甲氧基-N-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯基苯磺酰胺218mg，0.53mmol、PddppfCl2·DCM43mg，0.053mmol和Cs2CO3348mg，1.06mmol的混合物在二噁烷5mL和H2O0.8mL中在N2下在90℃加热16h。将所述混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯10-50％洗脱，得到标题化合物150mg，得率：55％。2.N-4-3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备向N-4-4-氯-5-氰基-6-甲基吡啶-2-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺150mg，0.34mmol的正丁醇3mL溶液中添加85％水合肼70mg，6eq.。将所述混合物在带盖小瓶中加热至130℃16h。将所述反应混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，用水5mL洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过prep-TLC进行纯化，得到标题化合物75mg，得率：48％。MS-ESI：428.3M+1+，1HNMR400MHz，DMSOδ11.90s，1H，10.75s，1H，7.97d，J＝8.6Hz，2H，7.37dd，J＝16.0，6.5Hz，2H，7.30dd，J＝5.5，3.2Hz，1H，7.22dd，J＝9.1，6.2Hz，3H，5.33s，2H，3.78s，3H，2.75s，3H。V.N-4-3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺E的制备1.N-4-6-氯-5-氰基-4-甲基吡啶-2-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备将2，6-二氯-4-甲基烟腈100mg，0.54mmol、2-氟-5-甲氧基-N-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯基苯磺酰胺241mg，0.59mmol、PddppfCl2·DCM44mg，0.054mmol和Cs2CO3352mg，1.08mmol的混合物在二噁烷8mL和H2O0.5mL中在N2下在90℃加热18h。将所述混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯0-30％洗脱，得到标题化合物180mg，得率：78％。2.N-4-3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备向N-4-6-氯-5-氰基-4-甲基吡啶-2-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺180mg，0.42mmol在EtOH10mL中的溶液添加85％水合肼1.5mL。将所述混合物在带盖小瓶中加热至100℃8h。将所述反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物用甲醇研制，得到标题化合物18mg，得率：10％。MS-ESI：428.3M+1+，1HNMR400MHz，DMSOδ11.94s，1H，10.80b，1H，7.98d，J＝8.4Hz，2H，7.32m，2H，7.22m，4H，5.18s，2H，3.79s，3H，2.64s，3H。VI.N-4-3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺F的制备1.2，6-二氯-4-甲氧基吡啶的制备在0℃下向2，4，6-三氯吡啶3.64g，20.0mmol的DMF20mL溶液中缓慢添加NaH60％，在矿物油中，840mg，21mmol和MeOH673mg，21mmol。将所述混合物在室温搅拌16h。将所述混合物浓缩并在EtOAc30mL与水15mL之间分配。将有机萃取物干燥Na2SO4，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯0-5％洗脱，得到标题化合物3.0g，得率：94％。2.2，6-二氯-4-甲氧基烟醛的制备在-78℃下向2，6-二氯-4-甲氧基吡啶3.49g，19.6mmol的THF100mL中添加n-BuLi2.5M，8.63mL，21.56mmol。将所述混合物在该温度下搅拌30min，并在-78℃下添加甲酸乙酯4.4g，59mmol。将得到的混合物在该温度下搅拌30min，并在-78℃下添加饱和NH4C1水溶液以淬灭所述反应。将混合物升温至室温，用EtOAc30mL萃取，浓缩并通过硅胶层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯0-30％洗脱，得到标题化合物3.3g，得率：53％。3.2，6-二氯-4-甲氧基烟醛肟的制备在0℃下向2，6-二氯-4-甲氧基烟醛2.0g，10mmol的THF40mL溶液中添加盐酸羟胺765mg，11mmol和DIPEA2.0g，15mmol。将所述混合物在室温下搅拌2h，并用EtOAc30mL和水5mL稀释。收集有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物3.3g。4.2，6-二氯-4-甲氧基烟腈的制备将2，6-二氯-4-甲氧基烟醛肟3.3g，10mmol的CNCl330mL溶液在88℃搅拌3h。将所述反应混合物用EtOAc30mL稀释，用水5mL洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶层析进行纯化石油醚∶EtOAc＝4∶1，得到作为白色固体的所需产物3.0g，94％。5.N-4-6-氯-5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基-苯基-2-氟-5-甲氢基苯磺酰胺的制备将2，6-二氯-4-甲氧基烟腈812mg，2mmol、2-氟-5-甲氧基-N-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯基苯磺酰胺1.75g，2.2mmol、PddppfCl2·DCM160mg，0.1mmol和Cs2CO32.6g，4mmol的混合物在二噁烷24mL和H2O4mL中在N2下在80℃加热6h。将所述混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯0-30％洗脱，得到粗品标题化合物1.0g。6.N-4-3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备向N-4-6-氯-5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺1.0g，粗品在EtOH15mL中的溶液添加85％水合肼1.2mL。将所述混合物在带盖小瓶中加热至95℃3h。将所述反应混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，用水5mL洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将残留物通过prep-TLC进行纯化，得到标题化合物110mg。MS-ESI：444.2M+1+，1HNMR400MHz，DMSOδ11.84s，1H，10.82s，1H，7.98d，J＝8.7Hz，2H，7.38-7.26m，2H，7.20d，J＝8.6Hz，3H，6.90s，1H，5.06s，2H，3.99s，3H，3.76s，3H。VII.N-4-3-氨基-4-甲基-1H-吲唑-6-基-苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺G的制备1.N-4′-氰基-3′-氟-5′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备将4-溴-2-氟-6-甲基苯甲腈107mg，0.5mmol、2-氟-5-甲氧基-N-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯基苯磺酰胺215mg，0.53mmol、PddppfCl2·DCM40mg，0.05mmol和Cs2CO3325mg，1.0mmol的混合物在二噁烷4mL和H2O0.5mL中在N2下在85℃加热3h。将所述混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯0-30％洗脱，得到标题化合物170mg，得率：88％。2.N-4-3-氧基-4-甲基-1H-吲唑-6-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备向N-4′-氰基-3′-氟-5′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺160mg，0.39mmol的EtOH15mL溶液中添加85％水合肼1.5mL。将所述混合物在带盖小瓶中加热至100℃24h。将所述反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物浓缩并通过pre-TLC进行纯化DCM∶MeOH＝12∶1，得到标题化合物27mg，得率：16％。MS-ESI：427.2M+1+，1HNMR400MHz，DMSOδ11.44s，1H，10.69s，1H，7.54d，J＝8.6Hz，2H，7.35t，J＝9.4Hz，1H，7.27dd，J＝5.4，3.2Hz，1H，7.23-7.10m，4H，6.82s，1H，4.93s，2H，3.75s，3H，2.60s，3H。VIII.2-氟-5-甲氧基-N-4-4-氧代-1，3，4，5-四氢-[1，4]氧氮杂环庚烷并[5，6，7-cd]吲唑-8-基苯基苯磺酰胺H的制备1.2-5-溴-2-氰基-3-氟苯氧基-乙酸叔丁酯的制备向冷却至0℃的2-羟基乙酸叔丁酯1.45g，11.0mmol的THF15mL溶液中添加氢化钠60％，在矿物油中，242mg，6.05mmol。将所述混合物升温直至室温，然后添加4-溴-2，6-二氟苯甲腈1.2g，5.5mmol。将所述混合物在室温搅拌过夜，用EtOAc50mL稀释，用水洗涤30mLx3，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过FCC进行纯化石油醚∶EtOAc＝40∶1至10∶1，得到所需化合物1.4g，得率：77％。2.2-4-氰基-5-氟-4′-2-氟-5-甲氧基苯基磺酰胺基-[1，1′-联苯]-3-基氧基乙酸叔于酯的制备将2-5-溴-2-氰基-3-氟苯氧基乙酸叔丁酯1.55g，4.69mmol、2-氟-5-甲氧基-N-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯基苯磺酰胺1.9g，4.69mmol、PddppfC12·DCM383mg，0.469mmol和Cs2CO33.05g，9.38mmol的混合物在二噁烷25mL和H2O5mL中在N2下在90℃加热16h。将所述混合物冷却至室温，用EtOAc100mL稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯10-50％洗脱，得到标题化合物2.1g，得率：84％。3.2-3-氨基-6-4-2-氟-5-甲氧基-苯基磺酰胺基苯基-1H-吲唑-4-基氧基乙酸叔丁酯的制备向2-4-氰基-5-氟-4′-2-氟-5-甲氧基-苯基磺酰胺基-[1，1′-联苯]-3-基氧基乙酸叔丁酯1.8g，3.39mmol的正丁醇15mL溶液中添加98％水合肼543mg，5eq.。将所述混合物在带盖小瓶中加热至105℃16h。将所述反应混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，用水5mL洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化，用甲醇中的二氯甲烷10％洗脱，得到标题化合物890mg，得率：43％。4.2-3-氨基-6-4-2-氟-5-甲氧基苯基-磺酰胺基苯基-1H-吲唑-4-基氧基乙酸的制备将2-3-氨基-6-4-2-氟-5-甲氧基苯基磺酰胺基苯基-1H-吲唑-4-基氧基乙酸叔丁酯890mg，1.64mmol的TFA5mL和DCM15mL溶液中在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，用饱和Na2CO3水溶液中和，并用DCM50mL萃取。将有机层用水洗涤30mLx3，在Na2SO4上干燥并浓缩，得到粗产物530mg，得率：66％，其不需进一步纯化用于下一步骤中。5.2-氟-5-甲氧基-N-4-4-氧代-1，3，4，5-四氢-[1，4]氧氮杂环庚烷并[5，6，7-cd]吲唑-8-基苯基苯磺酰胺的制备向2-3-氨基-6-4-2-氟-5-甲氧基苯基磺酰胺基苯基-1H-吲唑-4-基氧基乙酸330mg，0.678mmol、HATU387mg，1mmol的DMF50mL溶液中添加DIPEA262mg，2.0mmol。将所述混合物在室温搅拌，用EtOAc100mL稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并通过prep-TLC进行纯化，得到标题化合物110mg，得率：34％。MS-ESI：469.2M+1+，1HNMR400MHz，DMSOδ12.57s，1H，11.22s，1H，10.77s，1H，7.59d，J＝8.7Hz，2H，7.35t，J＝9.4Hz，1H，7.28dd，J＝5.5，3.2Hz，1H，7.26-7.13m，4H，6.75d，J＝0.7Hz，1H，4.75s，2H，3.76s，3H。IX.N-6-3-氨基-4-甲氧基-1H-吲唑-6-基吡啶-3-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺I的制备1.N-6-4-氰基-3-氟-5-甲氧基苯基-吡啶-3-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备将4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲腈300mg，1.3mmol、双联频哪醇基二硼331mg，1.3mmol、乙酸钾510mg，5.2mmol、PddppfCl2·DCM106mg，0.13mmol的混合物在二噁烷10mL中在N2下在80℃加热过夜。向所述反应混合物添加N-6-溴吡啶-3-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺234mg，0.65mmol、Cs2CO3348mg，1.06mmol和H2O2mL。将所述混合物在N2下在100℃加热过夜。将所述混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯10-50％洗脱，得到标题化合物160mg，得率：57％。2.N-6-3-氨基-4-甲氧基1H-吲唑-6-基吡啶-3-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备向N-6-4-氰基-3-氟-5-甲氧基苯基吡啶-3-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺140mg，0.324mmol的正丁醇3mL溶液中添加85％水合肼114mg，6eq.。将所述混合物在带盖小瓶中加热至105℃16h。将所述反应混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，用水5mL洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将残留物通过prep-TLC进行纯化，得到标题化合物46mg，得率：32％。MS-ESI：444.2M+1+，1HNMR400MHz，DMSOδ11.52s，1H，10.96s，1H，8.39d，J＝2.4Hz，1H，7.91d，J＝8.7Hz，1H，7.57dd，J＝8.7，2.6Hz，1H，7.42-7.33m，2H，7.33-7.19m，2H，6.94s，1H，4.99s，2H，3.97-3.86m，3H，3.74d，J＝17.4Hz，3H。X.N-4-3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基-苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺J的制备1.N-4-6-氯-5-氰基吡啶-2-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备将2，6-二氯烟腈100mg，0.57mmol、2-氟-5-甲氧基-N-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯基苯磺酰胺259mg，0.63mmol、PddppfCl2·DCM47mg，0.057mmol和Cs2CO3376mg，1.15mmol的混合物在二噁烷5mL和H2O0.8mL中在N2下在100℃加热16h。将所述混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯10-50％洗脱，得到标题化合物168mg，得率：69％。2.N-4-3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备向N-4-6-氯-5-氰基吡啶-2-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺168mg，0.4mmol的正丁醇3mL溶液中添加85％水合肼120mg，6eq.。将所述混合物在带盖小瓶中加热至130℃16h。将所述反应混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，用水5mL洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将残留物通过prep-TLC进行纯化，得到标题化合物60mg，得率：36％。MS-ESI：414.2M+1+，1HNMR400MHz，DMSOδ11.88s，1H，8.10d，J＝8.4Hz，1H，7.96d，J＝8.7Hz，2H，7.43d，J＝8.3Hz，1H，7.31m，2H，7.19t，J＝8.6Hz，3H，5.53s，2H，3.75s，3H。XI.N-4-3-氨基-1H-吲唑-6-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺K的制备将6-溴-1H-吲唑-3-胺50mg，0.236mmol、2-氟-5-甲氧基-N-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯基苯磺酰胺106mg，0.259mmol、PddppfCl2·DCM10mg，0.012mmol和Cs2CO3154mg，0.472mmol的混合物在二噁烷3mL和H2O0.3mL中在N2下在90℃加热18h。将所述混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶层析进行纯化，用DCM∶MeOH100∶1至50∶1洗脱，得到标题化合物77mg，得率：79％。ESI-MS：413.2M+1+，1HNMR400MHz，DMSOδ11.41s，1H，10.75s，1H，7.69d，J＝8.4Hz，1H，7.58d，J＝8.5Hz，2H，7.39-7.26m，3H，7.25-7.17m，3H，7.11d，J＝8.5Hz，1H，5.35s，2H，3.76s，3H。XII.N-4-3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基-苯基-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺L的制备1.2-氯-N-4-6-氯-5-氰基吡啶-2-基-苯基-5-甲氧基苯磺酰胺的制备将4-溴-2-氟-6-甲基苯甲腈60mg，0.34mmol、2-氯-5-甲氧基-N-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯基苯磺酰胺161mg，0.38mmol、PddppfCl2·DCM28mg，0.03mmol和Cs2CO3225mg，0.69mmol的混合物在二噁烷4mL和H2O0.5mL中在N2下在100℃加热3h。将所述混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶层析进行纯化，使用已烷中的乙酸乙酯10-50％洗脱，得到标题化合物70mg，得率：46％。2N-4-3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基-苯基-2-氯-5-甲氧基苯磺酰胺的制备向2-氯-N-4-6-氯-5-氰基吡啶-2-基苯基-5-甲氧基苯磺酰胺70mg，0.16mmol的正丁醇2mL溶液中添加85％水合肼48mg。将所述混合物在带盖小管中加热至130℃18h。将所述反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物浓缩并通过pre-TLC进行纯化DCM∶MeOH＝12∶1，得到标题化合物50mg，得率：72％。MS-ESI：430.2M+1+，1HNMR400MHz，DMSOδ11.86s，1H，8.09d，J＝8.4Hz，1H，7.94d，J＝8.5Hz，2H，7.56-7.38m，4H，7.22-7.09m，3H，5.51s，2H，3.78s，3H。XIII.N-4-3-氨基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺M的制备1.N-4-4-氯-5-氰基吡啶-2-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备将4，6-二氯烟腈100mg，0.58mmol、2-氟-5-甲氧基-N-4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基苯基苯磺酰胺259mg，0.636mmol、PddppfCl2·DCM24mg，0.024mmol和Cs2CO3381mg，1.16mmol的混合物在二噁烷3mL和H2O0.5mL中在N2下在100℃加热6h。将所述混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯0-30％洗脱，得到标题化合物244mg，得率：100％。2.N-4-3-氨基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基-苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备向N-4-4-氯-5-氰基吡啶-2-基苯基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺100mg，0.239mmol的iPrOH15mL溶液中添加85％水合肼72mg，1.435mmol。将所述混合物在带盖小瓶中加热至85℃4h。将所述反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物浓缩并通过pre-TLC进行纯化DCM∶MeOH＝10∶1，得到标题化合物20mg，得率：20％。MS-ESI：413.2M+1+，1HNMR400MHz，DMSOδ10.89s，1H，8.39m，1H，8.03-7.78m，2H，7.44-7.06m，5H，4.51s，2H，3.74s，3H。XIV.N-6-3-氨基-1H-吲唑-6-基吡啶-3-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺N的制备1.N-6-4-氰基-3-氟苯基吡啶-3-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备将N-6-溴吡啶-3-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺300mg，0.83mmol、4-氰基-3-氟苯基硼酸137mg，0.83mmol、PddppfCl2·DCM68mg，0.083mmol和Cs2CO3541mg，1.66mmol的混合物在二噁烷5mL和H2O0.8mL中在N2下在100℃加热16h。将所述混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯10-50％洗脱，得到标题化合物150mg，得率：45％。2.N-6-3-氨基-1H-吲唑-6-基吡啶-3-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备向N-6-4-氰基-3-氟苯基吡啶-3-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺150mg，0.373mmol的正丁醇3mL溶液中添加85％水合肼132mg，6eq.。将所述混合物在带盖小瓶中加热至120℃16h。将所述反应混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，用水5mL洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过prep-TLC进行纯化，得到标题化合物30mg，得率：19％。MS-ESI：414.3M+1+，1HNMR400MHz，DMSOδ11.48s，1H，10.96s，1H，8.40d，J＝2.5Hz，1H，7.90d，J＝8.7Hz，1H，7.81s，1H，7.70d，J＝8.5Hz，1H，7.58dd，J＝8.7，2.6Hz，1H，7.51dd，J＝8.5，1.1Hz，1H，7.37t，J＝9.4Hz，1H，7.29dd，J＝5.5，3.2Hz，1H，7.22m，1H，5.35s，2H，3.76s，3H。XV.N-2-3-氨基-1H-吲唑-6-基嘧啶-5-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺O的制备1.N-2-4-氰基-3-氟苯基嘧啶-5-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备将N-2-氯嘧啶-5-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺200mg，0.63mmol、4-氰基-3-氟苯基硼酸104mg，0.63mmol、Pd2dba357mg，0.063mmol和Cs2CO3410mg，1.26mmol的混合物在二噁烷5mL和H2O0.8mL中在N2下在110℃加热16h。将所述混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶层析进行纯化，使用己烷中的乙酸乙酯10-50％洗脱，得到标题化合物125mg，得率：49％。2.N-2-3-氨基-1H-吲唑-6-基嘧啶-5-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺的制备向N-2-4-氰基-3-氟苯基嘧啶-5-基-2-氟-5-甲氧基苯磺酰胺125mg，0.31mmol的正丁醇3mL溶液中添加98％水合肼40mg，4eq.。将所述混合物在加盖小瓶中加热至135℃16h。将所述反应混合物冷却至室温，用EtOAc30mL稀释，用水5mL洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过prep-TLC进行纯化，得到标题化合物10mg，得率：7％。MS-ESI：414.2M+1+，1HNMR400MHz，DMSOδ11.61s，1H，8.69-8.62m，2H，8.18s，1H，7.86dd，J＝8.5，1.3Hz，1H，7.75d，J＝8.4Hz，1H，7.40t，J＝9.4Hz，1H，7.34dd，J＝5.5，3.2Hz，1H，7.27dt，J＝9.0，3.6Hz，1H，5.35dd，J＝23.3，18.5Hz，2H，3.80s，3H。示例性测定法方案：1.用于SGK1、SGK2、SGK3和Akt1的基于酶的测定法激酶酶促反应使用生物素化的AktSubstrates-2肽底物来进行。然后使用偶联有Eu3+穴状化合物的特异性抗磷酸化肽抗体和偶联有链亲合素的XL665检测磷酸化的底物。示例性的测定法条件____________________________________________________·酶：～0.1nM·底物：0.2μM·ATP：50μM和1mM·Mg2+：10mM·反应时间：使用50μMATP时60min，使用1mMATP时30min·SA-XL比生物素：1∶10____________________________________________________·详细步骤1.使用来自于Cisbio的缓冲液制备酶和底物溶液2.向稀释的化合物板添加酶和底物溶液3.将5μL化合物、酶和底物混合物转移到384孔测定板4.添加5μLATP含Mg2+溶液以起始反应5.在一定时间后，添加10μL含有SA-XL和特异性抗体的终止溶液6.在室温下温浴2h后读板7.使用prizm软件处理数据____________________________________________________示例性结果示出在图1中。2.PK研惋方案3只雄性小鼠组，总共8组，静脉内和口服施用，然后测量血浆中的化合物浓度。化合物N实例示出在图2中，其显示了在雄性ICR小鼠中，在静脉内和口服施用后化合物N的浓度-时间曲线。化合物N在雄性ICR小鼠中在静脉内和后附施用后的所洗药代动力学参数*F从AUC0-t计算。3.激酶情况分析方案激酶情况分析使用放射测定法，针对1种浓度1μM下的50种激酶靶的两份平行样进行。选择的所有激酶都是人类激酶和它们的特异性底物。结果被观察为与对照相比的活性变化的百分比。示出了激酶情况分析的示例性数据提供在图3中。4.hERG测定法方案：____________________________________________________测定平台和方法：自动膜片钳Qpatch-48细胞源：稳定表达hERG通道的CHO细胞系测量参数：全细胞hERG通道尾电流测试浓度：6种浓度30、10、3、1、0.3、0.1μM____________________________________________________实例：QpatchhERG测定法5示例性IL-23动物模型方案：动物：来自于CRL的15只BALBC雌性小鼠9周模型：来自于Biolegend的IL-23，qdx4，0.4mcg耳，两侧耳，在第1天开始治疗：5组，每组3只1介质：0.5％CMCNa2地塞米松：2mgkg，ipqdx4，5％DMSO，在盐水中3化合物N：25mgkg，po，bidx4，0.5％CMC-Na4化合物N：50mgkg，po，bidx4，0.5％CMC-Na5化合物N：100mgkg，po，bidx4，0.5％CMC-Na标志物：研究期间的体重和耳厚度在IL-23施用之前和每隔一天。结束时的脾重量和使用蛋白酶PBS的耳匀浆液中的IL-17水平示出了耳厚度变化的示例性数据化合物N提供在图4中。图5示出了在每日IL-23注射后耳厚度的抑制百分数化合物N。6.示例性IL-17AELISA测定法方案：使用来自于BioLegend的小鼠IL-17AELISAMaxTMDeluxe测定试剂盒。样品：蛋白酶缓冲液中的小鼠耳匀浆液阳性对照：小鼠IL-17A标准品实例：化合物N通过ELISA测定法在耳样品中测量的IL-17A的示例性数据化合物N示出在图6中。7.咪喹莫特诱导的银屑病样皮肤炎症方案动物：来自于上海BK.有限公司中国的BALBC雌性小鼠8周模型：银屑病样皮肤炎症小鼠模型通过在右耳内侧上每日表面施用一剂10mgcm2IMQ霜剂5％，连续7天来产生。治疗：6组，每组6只120mgcm2IMQ霜剂5％，介质：bidx7，0.5％CMCNa220mgcm2IMQ霜剂5％，地塞米松：2mgkg，ipqdx7，5％DMSO，在盐水中320mgcm2IMQ霜剂5％，化合物N：25mgkg，po，bidx7，0.5％CMC-Na420mgcm2IMQ霜剂5％，化合物N：50mgkg，po，bidx7，0.5％CMC-Na520mgcm2IMQ霜剂5％，化合物N：100mgkg，po，bidx7，0.5％CMC-Na6空白未治疗标志物：研究期间的体重和耳厚度。示例性数据示出在图7中。8.EAE动物模型方案：动物：40只C57BL6雌性10周龄小鼠，来自于CRL小鼠在两个位点s.c.施用抗原MOG35-55CFA乳液0.1mL位点总共0.2mL小鼠，头和尾，并在其后1至6小时内i.p.注射新制备的PTX溶液0.1mL剂。第二天，小鼠再次i.p.注射新鲜制备的PTX溶液。将小鼠指派成5组，每组8只小鼠。G1：介质：1％CMCNaG2：FTY720：3mgkgQD，po5mLkg，G3：化合物N：25mgkg，BID，po5mLkg，1％CMCNa，4周D0-D35G4：化合物N：50mgkg，BID，po5mLkg，1％CMCNa，4周D0-D35G5：化合物N：100mgkg，BID，po5mLkg，1％CMCNa，4周D0-D35在免疫接种后第0天开始，每天在5点量表上对疾病严重性进行评分，并且也监测体重。示例性数据示出在图8中。表2示例性试验结果在本文中，本申请人的公开在优选实施方式中参考附图进行了描述，在所述附图中相同的编号代表相同或相似的元件。在整个本说明书中对“一个实施方式”、“实施方式”的指称或类似的语言，意味着与所述实施方式相关联描述的特定特点、结构或特征被包含在本发明的至少一个实施方式中。因此，在整个本申请书中短语“在一个实施方式中”、“在实施方式中”和类似的语言可能但不必定都指称同一个实施方式。本申请人的公开的所描述的特点、结构或特征可以以任何适合的方式合并在一个或多个实施方式中。在本文的描述中，叙述了大量具体细节以提供对本发明的实施方式的充分理解。然而，相关领域的技术人员将会认识到，本申请人的组合物和或方法可以在不具有一个或多个所述具体细节的情况下或使用其他方法、组分、材料等来实践。在其他情况下，公知的结构、材料或操作没有详细示出或描述，以避免模糊本公开的特点。在本说明书和随附的权利要求书中，没有具体数目的指称包括复数指称物，除非上下文明确说明不是如此。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的意义。尽管与本文中描述的相似或等同的任何方法和材料也可用于本公开的实践或试验，但现在描述了优选的方法和材料。除了公开的特定顺序之外，本文中叙述的方法也可以以任何逻辑上可能的顺序进行。通过参考并入在本公开中已对其他文件例如专利、专利申请、专利出版物、杂志、书籍、论文、网页内容做出参考和引用。所有这些文件为所有目的整体通过参考并入本文。被称为通过参考并入本文但与本文中明确阐述的现有定义、陈述或其他公开材料冲突的任何材料或其一部分，仅仅以在所并入的材料与本公开的材料之间不发生冲突的程度并入。在有冲突的情况下，所述冲突以有利于本文的公开作为优选公开的原则解决。等同性代表性实例旨在帮助说明本发明，并且不打算、它们也不应被解释为限制本发明的范围。事实上，除了在本文中示出和描述的之外，从本文件的完整内容，包括实例和对本文中包含的科学和专利文献的参考，本发明的各种不同的修改及其许多其他实施方式对于本领域技术人员来说将变得显而易见。实例含有重要的附加信息、示例和指导，其可以在各种不同实施方式及其等同物中进行改编以适应于本发明的实践。

权利要求：1.一种化合物，其具有I的结构式：其中：A是芳基，其选自未取代的5-或6-元芳基和取代的5-或6-元芳基；L是连接基团，其包含Y1是CR1或N，其中R1是氢或C1-C6烷基、-O-Rh、-S-Rh、-NR’Rh，其中R’选自由H和C1-C6烷基组成的组，并且Rh是烃基；Y2是CR2或N，其中R2是H或C1-C6烷基；Y3是CR3或N，其中R3是H或C1-C6烷基；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自由CR和N组成的组，其中R是H或C1-C6烷基；并且R4是H、C1-C6烷基、-NR’R”、-NR’-COR”、-NR’-CO-NH-R”、R’-O-R”，其中R’和R”各自独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组，其中R4和Y1任选地可以连接在一起形成5-至8-元环，或其可药用形式。2.如权利要求1所述的化合物，其中L包含其中R7是H或C1-C6烷基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中A选自由组成的组；其中X是卤素原子并且R8是OR7，其中R7是H或C1-C6烷基。4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中Y1、Y2和Y3选自由Y1＝CR1，Y2＝CR2，Y3＝CR3；Y1＝CR1，Y2＝N，Y3＝CR3；Y1＝CR1，Y2＝CR2，Y3＝N；Y1＝N，Y2＝N，Y3＝CR3；和Y1＝N，Y2＝CR2，Y3＝N所组成的组。5.如权利要求4所述的化合物，其中R1、R2和R3各自为H。6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中Z3是-CR5并且Z4是-CR6，具有下述结构式：R5是H或C1-C6烷基；并且R6是H或C1-C6烷基。7.如权利要求1-6任一项所述的化合物，其中Z1和Z2选自由Z1＝Z2＝CR；Z1＝Z2＝N；Z1＝N，Z2＝CR；和Z1＝CR，Z2＝N组成的组。8.如权利要求7所述的化合物，其中每个R为H。9.如权利要求6所述的化合物，其具有下述结构式：10.如权利要求9所述的化合物，其具有下述结构式：11.如权利要求9或10所述的化合物，其中X是F或Cl，R5＝R6＝R7＝H，R4是NH2，R8是OR9，其中R9是氢或C1-C6烷基。12.如权利要求9-11任一项所述的化合物，其中Z1和Z2中的至少一者是N。13.如权利要求9-11任一项所述的化合物，其中Y2和Y3中的至少一者不是N。14.如权利要求10所述的化合物，其具有下述结构式：15.如权利要求14所述的化合物，其中X是F，R9是CH3，Y2是CH，Y3是N，并且R1是C1-C6烷基。16.如权利要求15所述的化合物，其中R1是CH3。17.如权利要求14所述的化合物，其中X是F，R9是CH3，Y2是N，Y3是CH，并且R1是C1-C6烷基。18.如权利要求17所述的化合物，其中R1是CH3。19.如权利要求14所述的化合物，其中X是F，R9是CH3，Y2是CH，Y3是CH，并且R1是C1-C6烷基。20.如权利要求19所述的化合物，其中R1是CH3。21.如权利要求1所述的化合物，其中R4和Y1任选地可以连接在一起形成5-至8-元环Q，其具有下述结构式：22.如权利要求21所述的化合物，其中Q是6-或7-元环。23.如权利要求21或22所述的化合物，其中Z3＝Z4＝CH。24.一种药物组合物，所述药物组合物包含一定量具有I的结构式的化合物：其中，A是芳基，其选自未取代的5-或6-元芳基和取代的5-或6-元芳基；L是连接基团，其包含：Y1是CR1或N，其中R1是氢或C1-C6烷基、-O-Rh、-S-Rh、-NR’Rh，其中R’选自由H和C1-C6烷基组成的组，并且Rh是烃基；Y2是CR2或N，其中R2是H或C1-C6烷基；Y3是CR3或N，其中R3是H或C1-C6烷基；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自由CR和N组成的组，其中R是H或C1-C6烷基；并且R4是H、C1-C6烷基、-NR’R”、-NR’-COR”、-NR’-CO-NH-R”、R’-O-R”，其中R’和R”各自独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组，其中R4和Y1任选地可以连接在一起形成5-至8-元环，或其在哺乳动物，包括人类中有效地治疗、预防或减轻一种或多种疾病或障碍的可药用形式，和可药用赋形剂、载体或稀释剂。25.如权利要求24所述的药物组合物，其有效地治疗、预防或减轻自身免疫性疾病或障碍。26.如权利要求24所述的药物组合物，其有效地治疗、预防或减轻癌症或相关疾病或障碍。27.如权利要求24所述的药物组合物，其有效地治疗、预防或减轻心血管疾病或障碍。28.如权利要求24所述的药物组合物，其有效地治疗、预防或减轻炎性疾病或障碍。29.如权利要求24所述的药物组合物，其有效地治疗、预防或减轻糖尿病或相关疾病或障碍。30.一种药物组合物，其包含权利要求1-23任一项的化合物。31.一种单位剂型，其包含如权利要求24-30任一项所述的药物组合物。32.一种用于治疗、减轻或预防疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含具有I的结构式的化合物：其中：A是芳基，其选自未取代的5-或6-元芳基和取代的5-或6-元芳基；L是连接基团，其包含Y1是CR1或N，其中R1是氢或C1-C6烷基、-O-Rh、-S-Rh、-NR’Rh，其中R’选自由H和C1-C6烷基组成的组，并且Rh是烃基；Y2是CR2或N，其中R2是H或C1-C6烷基；Y3是CR3或N，其中R3是H或C1-C6烷基；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自由CR和N组成的组，其中R是H或C1-C6烷基；并且R4是H、C1-C6烷基、-NR’R”、-NR’-COR”、-NR’-CO-NH-R”、R’-O-R”，其中R’和R”各自独立地选自由H和C1-C6烷基组成的组。其中R4和Y1任选地可以连接在一起形成5-至8-元环，或在哺乳动物，包括人类中有效地治疗、预防或减轻自身免疫性疾病或障碍、癌症、心血管疾病或障碍、炎性疾病或障碍和糖尿病或其相关疾病或障碍中的一种或多种的其可药用形式，和可药用赋形剂、载体或稀释剂。33.如权利要求32所述的方法，其用于治疗自身免疫性疾病或障碍。34.如权利要求32所述的方法，其用于治疗癌症或相关疾病或障碍。35.如权利要求32所述的方法，其用于治疗心血管疾病或障碍。36.如权利要求32所述的方法，其用于治疗炎性疾病或障碍。37.如权利要求32的所述方法，其用于治疗糖尿病或相关疾病或障碍。38.一种用于治疗、减轻或预防疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要的受试者施用包含如权利要求1-23任一项所述的化合物的药物组合物。39.如权利要求32-38任一项所述的方法，其中所述化合物有效地抑制血清和糖皮质激素调控的激酶SGK1和或2。

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