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一种PRMT5抑制剂,其制备方法和在药学上的应用 

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摘要:一种PRMT5抑制剂,其制备方法和在药学上的应用。特别地,涉及一种具有式I结构的PRMT5抑制剂及其制备方法、含有其的药物组合物,以及其作为PRMT5抑制剂的用途和其在治疗和或预防PRMT5介导的疾病中的用途。其中式I的各取代基与说明书中的定义相同。

主权项:式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐: 其中,X1为CR6或N;X2为CR7或N;X3为CR8或N;环A为C3-10环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基,且所述C3-10环烷基或4-10元杂环基进一步稠合于C6-10芳基或5-10元杂芳基,所述C6-10芳基或5-10元杂芳基进一步稠合于C3-10环烷基或4-10元杂环基;环B为C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基;每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11的取代基所取代;R2选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-SOrR9、-O-R10、-COOR10、-COR11和-CONR12R13,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11的取代基所取代;R3和R4各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基和3-12元杂环基,或者,R3和R4与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、=O、=S、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔 基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基和-NR12R13的取代基所取代;每个R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11的取代基所取代;R6、R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11;每个R9独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR12R13,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR12R13的取代基所取代;每个R10独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR12R13的取代基所取代;每个R11独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR12R13,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR12R13的取代基所取代;每个R12和R13各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、 异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C1-10烷酰基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C1-10烷基单取代氨基、C1-10烷基双取代氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代,或者,R12和R13与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基,所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C1-10烷基单取代氨基、C1-10烷基双取代氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代;每个r独立地为0、1或2;m选自0、1、2、3、4、5或6;且n选自0、1、2、3、4或5。

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