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申请/专利权人：华润医药研究院(深圳)有限公司

摘要：本发明涉及蛋白精氨酸甲基转移酶抑制剂。具体地，本发明涉及通式I所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为PRMT5抑制剂的用途。该化合物及含有该化合物的药物组合物可以用于治疗和或预防与PRMT5活性相关的疾病，例如癌症。其中通式I中的各基团的定义与说明书中的定义相同。

主权项：1.一种通式I所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐， 其中： 为单键或双键；环A为包含额外的0-3个选自N、O、S的杂原子的4-8元饱和或部分饱和的环；X1、X2、X3各自独立地选自为CR6或N；X4和X5各自独立地选自CR7、CR8R9、N、NR7或C＝O；R1和R2各自独立地选自氢或-L-Q；Q选自氨基、羧基、羟基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C＝ORa、-C＝OORa、-S＝ORa、-S＝O2Ra、-NRbC＝ORa、-NRbS＝ORa、-NRbS＝O2Ra、-NRaC＝OORb、-C＝ONRaRb、-S＝ONRbRc、-S＝O2NRbRc、-OC＝ONRbRc和-S＝O＝NRbRc，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被一个或多个R4取代；每个L各自独立地为键、-O-、-NRa-、亚烷基，其中所述亚烷基任选被选自羟基、羟烷基和杂芳基的1个或多个基团所取代；R3选自氢、氘、氨基、羟基、卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-NRbRc、-C＝ORa、-C＝OORa、-NRbC＝ORa、-NRbC＝OORa、-C＝ONRbRc、-OC＝ONRbRc、-S＝ORa、-S＝O2Ra、-SRa、-S＝O＝NRbRc、-NRbS＝ORa、-NRbS＝O2Ra、-S＝ONRbRc和-S＝O2NRbRc；其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代基取代；每个R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、杂烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CH2p-Ra、-ORa、-CH2p-NRbRc、-C＝ORa、-C＝OORa、-CH2p-OC＝ORa、-CH2p-OC＝ONRbRc、-CH2p-NRbC＝ORa、-CH2p-NRbC＝OORa、-C＝ONRbRc、-CH2p-NRbC＝ONRbRc、-S＝ORa、-S＝O2Ra、-SRa、-S＝O＝NRaRb、-CH2p-NRbS＝ORa、-CH2p-NRbS＝O2Ra、-S＝ONRbRc和-S＝O2NRbRc；每个R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、杂烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CH2p-Ra、-ORa、-CH2p-NRbRc、-C＝ORa、-C＝OORa、-CH2p-OC＝ORa、-CH2p-OC＝ONRbRc、-CH2p-NRbC＝ORa、-CH2p-NRbC＝OORa、-C＝ONRbRc、-CH2p-NRbC＝ONRbRc、-S＝ORa、-S＝O2Ra、-SRa、-S＝O＝NRaRb、-CH2p-NRbS＝ORa、-CH2p-NRbS＝O2Ra、-S＝ONRbRc和-S＝O2NRbRc；每个R6各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；每个R7、R8、R9独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、杂烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CH2p-Ra、-ORa、-CH2p-NRbRc、-C＝ORa、-C＝OORa、-CH2p-OC＝ORa、-CH2p-OC＝ONRbRc、-CH2p-NRbC＝ORa、-CH2p-NRbC＝OORa、-C＝ONRbRc、-CH2p-NRbC＝ONRbRc、-S＝ORa、-S＝O2Ra、-SRa、-S＝O＝NRaRb、-CH2p-NRbS＝ORa、-CH2p-NRbS＝O2Ra、-S＝ONRbRc和-S＝O2NRbRc；所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，R7与R8或R9以及其相连的原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CH2p-Ra、-ORa、-CH2p-NRbRc、-C＝ORa、-C＝OORa、-CH2p-OC＝ORa、-CH2p-OC＝ONRbRc、-CH2p-NRbC＝ORa、-CH2p-NRbC＝OORa、-C＝ONRbRc、-CH2p-NRbC＝ONRbRc、-S＝ORa、-S＝O2Ra、-SRa、-S＝O＝NRaRb、-CH2p-NRbS＝ORa、-CH2p-NRbS＝O2Ra、-S＝ONRbRc和-S＝O2NRbRc的一个或多个基团所取代；Ra选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；Rb和Rc各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；或者，Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代；p为0至6的整数；m为1、2或3；条件是，当环A为5-7元环且R7与R8或R9以及其相连的原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基时，X4和X5中至少有一个为N或NR7。

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