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申请/专利权人:华润医药研究院(深圳)有限公司
摘要:本发明涉及蛋白精氨酸甲基转移酶抑制剂。具体地,本发明涉及通式I所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物,及其作为PRMT5抑制剂的用途。该化合物及含有该化合物的药物组合物可以用于治疗和或预防与PRMT5活性相关的疾病,例如癌症。其中通式I中的各基团的定义与说明书中的定义相同。
主权项:1.一种通式I所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐, 其中: 为单键或双键;环A为包含额外的0-3个选自N、O、S的杂原子的4-8元饱和或部分饱和的环;X1、X2、X3各自独立地选自为CR6或N;X4和X5各自独立地选自CR7、CR8R9、N、NR7或C=O;R1和R2各自独立地选自氢或-L-Q;Q选自氨基、羧基、羟基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C=ORa、-C=OORa、-S=ORa、-S=O2Ra、-NRbC=ORa、-NRbS=ORa、-NRbS=O2Ra、-NRaC=OORb、-C=ONRaRb、-S=ONRbRc、-S=O2NRbRc、-OC=ONRbRc和-S=O=NRbRc,其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被一个或多个R4取代;每个L各自独立地为键、-O-、-NRa-、亚烷基,其中所述亚烷基任选被选自羟基、羟烷基和杂芳基的1个或多个基团所取代;R3选自氢、氘、氨基、羟基、卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-NRbRc、-C=ORa、-C=OORa、-NRbC=ORa、-NRbC=OORa、-C=ONRbRc、-OC=ONRbRc、-S=ORa、-S=O2Ra、-SRa、-S=O=NRbRc、-NRbS=ORa、-NRbS=O2Ra、-S=ONRbRc和-S=O2NRbRc;其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R5取代基取代;每个R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、杂烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CH2p-Ra、-ORa、-CH2p-NRbRc、-C=ORa、-C=OORa、-CH2p-OC=ORa、-CH2p-OC=ONRbRc、-CH2p-NRbC=ORa、-CH2p-NRbC=OORa、-C=ONRbRc、-CH2p-NRbC=ONRbRc、-S=ORa、-S=O2Ra、-SRa、-S=O=NRaRb、-CH2p-NRbS=ORa、-CH2p-NRbS=O2Ra、-S=ONRbRc和-S=O2NRbRc;每个R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、杂烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CH2p-Ra、-ORa、-CH2p-NRbRc、-C=ORa、-C=OORa、-CH2p-OC=ORa、-CH2p-OC=ONRbRc、-CH2p-NRbC=ORa、-CH2p-NRbC=OORa、-C=ONRbRc、-CH2p-NRbC=ONRbRc、-S=ORa、-S=O2Ra、-SRa、-S=O=NRaRb、-CH2p-NRbS=ORa、-CH2p-NRbS=O2Ra、-S=ONRbRc和-S=O2NRbRc;每个R6各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基,所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代;每个R7、R8、R9独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、杂烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CH2p-Ra、-ORa、-CH2p-NRbRc、-C=ORa、-C=OORa、-CH2p-OC=ORa、-CH2p-OC=ONRbRc、-CH2p-NRbC=ORa、-CH2p-NRbC=OORa、-C=ONRbRc、-CH2p-NRbC=ONRbRc、-S=ORa、-S=O2Ra、-SRa、-S=O=NRaRb、-CH2p-NRbS=ORa、-CH2p-NRbS=O2Ra、-S=ONRbRc和-S=O2NRbRc;所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代;或者,R7与R8或R9以及其相连的原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CH2p-Ra、-ORa、-CH2p-NRbRc、-C=ORa、-C=OORa、-CH2p-OC=ORa、-CH2p-OC=ONRbRc、-CH2p-NRbC=ORa、-CH2p-NRbC=OORa、-C=ONRbRc、-CH2p-NRbC=ONRbRc、-S=ORa、-S=O2Ra、-SRa、-S=O=NRaRb、-CH2p-NRbS=ORa、-CH2p-NRbS=O2Ra、-S=ONRbRc和-S=O2NRbRc的一个或多个基团所取代;Ra选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基,所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代;Rb和Rc各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基,所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代;或者,Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成含氮杂环基,所述含氮杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团取代;p为0至6的整数;m为1、2或3;条件是,当环A为5-7元环且R7与R8或R9以及其相连的原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基时,X4和X5中至少有一个为N或NR7。
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