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申请/专利权人：江苏普莱医药生物技术有限公司

摘要：本发明公开了并环化合物制备方法及应用。所述并环化合物的结构通式如式I所示。该类化合物具有对驱动蛋白亚家族成员的调节活性，特别地，具有对驱动蛋白亚家族成员18A亚蛋白的抑制活性。本发明还提供了这些化合物在制备和制造用于治疗、预防急性或慢性该亚蛋白介导的疾病和障碍包括但不限于癌症的药物或药物组合物中的用途。因此，本发明的化合物可用于制造抗癌药物。

主权项：1.式I所示化合物： 式I中，X1、X2和X3各自独立地表示CH或N，其中X1、X2和X3同时含有0，1或2个N；L为-NHC0-6亚烷基-C＝O-、-C＝O-NHC0-6亚烷基-、-NHC1-4卤代亚烷基-C＝O-、-C＝O-NHC1-4卤代亚烷基-、-NHC3-8亚环烷基-C＝O-、-C＝ONHC3-8亚环烷基-、-NHC3-8卤代亚环烷基-C＝O-、-C＝O-NHC3-8卤代亚环烷基-；R1选自氰基或基团-ZR5，其中Z独立地选自不存在、-PR1a-、-P＝OR1a-、-P＝OOR1a-、-P＝NR1aR1b-、-PR1aR1b＝N-、-N＝PR1aR1b-、-S＝O-、-S＝O2-、-NR1aS＝O2-；其中可替代地R1a和R1b可相互连接，与它们各自附接的硫原子或磷原子形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；R5选自氰基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-NR5aR5b、-C0-2亚烷基-NR5aC2-4亚烷基-NR5bR5c、-C0-2亚烷基-NR5a-C2-4亚烷基-OR5b、-C0-6亚烷基-OR5a、-C0-2亚烷基-OC2-4亚烷基-NR5aR5b、-C0-2亚烷基-OC2-4亚烷基-OR5a、-C0-6亚烷基-SF5、-C0-6亚烷基-SR5a、-C0-2亚烷基-SC2-4亚烷基-OR5a、-C0-2亚烷基-SC2-4亚烷基-NR5aR5b、-C0-6亚烷基-C＝OR5a、-C0-6亚烷基-S＝OR5a、-C0-6亚烷基-S＝O2R5a、-C0-6亚烷基-C＝OOR5a、-C0-6亚烷基-OC＝OR5a、-C0-6亚烷基-C＝ONR5aR5b、-C0-6亚烷基-NR5aC＝OR5b、-C0-6亚烷基-C＝NR5aNR5bR5c、-C0-6亚烷基-P＝OR5aR5b、-C0-6亚烷基-P＝OOR5aR5b、-C0-6亚烷基-P＝OOR5aOR5b、-C0-6亚烷基-P＝O2、-C0-6亚烷基-N＝CR5aNR5bR5c、-C0-6亚烷基-NR5aC＝NR5bR5c、-C0-6亚烷基-S＝O2NR5aR5b、-C0-6亚烷基-NR5aS＝O2R5b、-C0-6亚烷基-OC＝ONR5aR5b、-C0-6亚烷基-NR5aC＝OOR5b、-C0-6亚烷基-NR5aC＝ONR5bR5c、-C0-6亚烷基-NR5aC＝NR5bNR5cR5d或-C0-6亚烷基-NR5aS＝O2NR5bR5c，其碳原子上的氢可被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、羟基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-6卤代环烷基或氧代；或含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其碳原子上的氢被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、羟基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-6卤代环烷基或氧代；R2选自：氢、或R2为选自由以下组成的有0、1、2、3、4或5个基团取代的-C2-8烷基或-C3-8环烷基：卤素、氰基、氨基、R2n、-OR2n、-NR2nR2o或-C＝OOR2n；或R2为苯基或选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的苯基或不饱和5元单环：卤素、氰基、氨基、R2n、-OR2n、-NR2nR2o或-C＝OOR2n；所述5元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子；所述R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k、R2l和R2m中的每一个各自独立地为氢、卤素、羟基、R2p、R2q；或，R2a和R2b对、R2c和R2d对、R2e和R2f对、R2g和R2h对、R2i和R2j对以及R2k和R2l对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子组合形成螺接到R2环的饱和3元、4元、5元或6元单环；其中所述3元、4元、5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环可被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6卤代环烷基、-C1-4卤代烷基、-OR2r、-OC1-4卤代烷基、-NR2rR2s或氧代；或者又可替代的，R2a和R2b对、R2c和R2d对、R2e和R2f对、R2g和R2h对、R2i和R2j对以及R2k和R2l对中的每一对可以独立地组合形成双键；所述R2n和R2p可与它们相连接的碳原子以及它们所在的饱和单环形成3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元饱和双环；或可替代的R2n和R2p可独立地选自饱和的、部分饱和或不饱和的3元、4元、5元、6元、7元单环或6元、7元、8元、9元、10元、11元、12元双环；其中所述单环或双环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述单环或双环上的氢可以被选自以下的0、1、2、3或4个基团取代：卤素、氰基、-SF5、-C0-6亚烷基-SR2t、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6卤代环烷基、-C0-6亚烷基-NR2tR2u、-C0-2亚烷基-NR2tC2-4亚烷基-NR2uR2v、-C0-2亚烷基-NR2tC2-4亚烷基-OR2u、-C0-6亚烷基-OR2t、-C0-2亚烷基-OC2-4亚烷基-NR2tR2u、-C0-2亚烷基-O-C2-4亚烷基-OR2t、-C0-6亚烷基-C＝OR2t、-C0-6亚烷基-S＝OR2t、-C0-6亚烷基-S＝O2R2t、-C0-6亚烷基-C＝OOR2t、-C0-6亚烷基-OC＝OR2t、-C0-6亚烷基-C＝ONR2tR2u、-C0-6亚烷基-NR2tC＝OR2u、-C0-6亚烷基-C＝NR2tNR2uR2v、-C0-6亚烷基-N＝CR2tNR2uR2v、-C0-6亚烷基-NR2tC＝NR2uR2v、-C0-6亚烷基-S＝O2NR2tR2u、-C0-6亚烷基-NR2tS＝O2R2u、-C0-6亚烷基-OC＝ONR2tR2u、-C0-6亚烷基-NR2tC＝OOR2u、-C0-6亚烷基-NR2tC＝ONR2uR2v、-C0-6亚烷基-NR2tC＝NR2uNR2vR2w、-C0-6亚烷基-NR2tS＝O2NR2uR2v或氧代；R2q独立地选自被0、1、2或3个选自卤素、-CN、-NR2xR2y、-OR2x、-C1-4卤代烷基、-OC1-4卤代烷基或-C＝OOR2x基团取代的-C1-8烷基；环A与环B组成并环；环A为5元芳杂环，且连有取代基R3；其中环A的1号位置连接L，环A的2、3号位置分别与环B的1、2号位置组成并环，环A选自以下片段：环B为6元碳环或杂环，与环A拼合后具有芳香性，且连有取代基R4；其中环B的1、2号位置分别与环A的2、3号位置组成并环，环B选自以下片段：R3独立地选自不存在、氢、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C0-6亚烷基-NR3aR3b、-C0-2亚烷基-NR3aC2-4亚烷基-NR3bR3c、-C0-2亚烷基-NR3aC2-4亚烷基-OR3b、-C0-6亚烷基-OR3a、-C0-2亚烷基-OC2-4亚烷基-NR3aR3b、-C0-2亚烷基-OC2-4亚烷基-OR3a，其碳原子上的氢可被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、羟基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-6卤代环烷基或氧代；或含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其碳原子上的氢被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、羟基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-6卤代环烷基或氧代；R4选自不存在、氢、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-6卤代环烷基、-C0-6亚烷基-NR4aR4b、-C0-6亚烷基-PR4aR4b、-C0-2亚烷基-NR4aC2-4亚烷基-NR4bR4c、-C0-2亚烷基-NR4aC2-4亚烷基-OR4b、-C0-6亚烷基-OR4a、-C0-2亚烷基-OC2-4亚烷基-NR4aR4b、-C0-2亚烷基-OC2-4亚烷基-OR4a、-C0-6亚烷基-SF5、-C0-6亚烷基-SR4a、-C0-2亚烷基-SC2-4亚烷基-OR4a、-C0-2亚烷基-SC2-4亚烷基-NR4aR4b、-C0-6亚烷基-C＝OR4a、-C0-6亚烷基-C＝OOR4a、-C0-6亚烷基-OC＝OR4a、-C0-6亚烷基-C＝ONR4aR4b、-C0-6亚烷基-NR4aC＝OR4b、-C0-6亚烷基-C＝NR4aNR4bR4c、-C0-6亚烷基-N＝CR4aNR4bR4c、-C0-6亚烷基-NR4aC＝NR4bR4c，其碳原子上的氢被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、羟基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-6卤代环烷基或氧代；或含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其碳原子上的氢被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、氨基、羟基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-6卤代环烷基或氧代；或，R4可以与其附接的碳原子以及附接碳原子相邻的原子组合形成与苯环或杂芳环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环上的氢被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、氰基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6卤代环烷基、-OR4a、-OC1-4卤代烷基、-NR4aR4b或氧代；R1a、R1b、R2n、R2o、R2r、R2s、R2t、R2u、R2v、R2w、R2x、R2y、R3a、R3b、R3c、R4a、R4b、R4c、R5a、R5b、R5c、R5d分别独立地选自氢或由以下组成组的0、1、2、3、4或5个基团取代的-C1-6烷基，-C3-6环烷基：氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；或者分别独立地选自含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环，或其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-6卤代环烷基。

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