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作为LRRK2激酶抑制剂的环状化合物及其制备方法 

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申请/专利权人:中国科学院上海有机化学研究所

摘要:本发明公开了一种作为LRRK2激酶抑制剂的环状化合物及其制备方法。本发明的LRRK2抑制剂如通式I所示,其中,R1、R2、R3、R3a、L1、L2、L3、环A和环B如说明书和权利要求书中所示。本发明还公开了通式I的制备方法以及其抑制LRRK2的活性抑制测试结果。本发明所述的通式I化合物可用于制备用于治疗帕金森和癌症的药物。

主权项:1.一种通式I所示化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药: 式中: 选自以下环类结构: 选自以下环类结构: R1选自氢、卤基、氰基、SF5、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基;其中,R1的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均任选且独立地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基和氧代基=O的基团取代;R2选自氢、卤素、氰基、C1-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基,其中R2的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基均任选且独立地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、氰基;R3a选自氢、卤基、氰基、C1-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基,其中R3a的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基均任选且独立地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、氰基;R3选自卤基、氰基、SF5、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、-COR4、-COOR4和-CONR4R5,其中R3的烷基任选地被一个或多个卤基或C1-3烷氧基取代;R3和R3a可连接形成含N、NR6、NC1-6烷基、O或S的5元杂环或杂芳环;或两个R3共同形成=O;R4和R5各自独立地选自氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基,其中R4或R5的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均独立且任选地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷氧基和氧代基=O的基团取代;或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环基;Y是碳原子或氮原子,前提是满足所需共价键的要求;Z和W独立为CH、CH2、CR32t,、CR3t、NH、O、S或N;Z和W一起形成5-7元环,包括环烷烃环,环烯烃环,含有1-3个杂原子的杂环或杂芳环,杂原子选自N,O或S; 表示单键或双键;t是1、2或3;优选地,所述通式I化合物中选自以下环类结构: 其中,2个R3可任选地与和其连接的相同碳原子或不同的碳原子共同形成3至10元碳环或杂环,其中杂原子选自N、NH、NC1-6烷基、O或S;L1选自化学键、-CRaRbnNR6CRaRbm-,-OCRaRbnNR6CRaRbm-,-CRaRbnNR6CO-,-OCRaRbnNR6CO-,-CRaRbnNR6CRaRbmNR6-、-CRaRbnOCRaRbm-、-NR6CRaRbnOCRaRbm-,-CRaRbnOCRaRbmNR6-、-CRaRbnOCRaRbmO-,-CRaRbnSCRaRbm-,-CRaRbnSCRaRbmNR6-,-CRaRbm-、-CRaRbnNR6C3-6环烷基-、-CRaRbnNR6C3-6环烷基-NR6-、-OCRaRbqCH=CHCRaRbr-、-OCRaRbqCH=CHCRaRbrNR6-、-OCRaRbnCH=CHCRaRbmO-、-NR6CRaRbnCH=CHCRaRbm-、-NR6CRaRbnCH=CHCRaRbmO-、-NR6CRaRbnCH=CHCRaRbmS-、-NR6CRaRbnCH=CHCRaRbmNR6-、-SCRaRbnCH=CHCRaRbm-、SCRaRbnCH=CHCRaRbmNR6-、-NR6CRaRbnCH=CHCRaRbmS-、-RaRbnCH=CHCRaRbmS-、-OCRaRbnCH=CHCRaRbmS-、-SCRaRbnCH=CHCRaRbmO-、-苯基-、-杂环基-、-杂芳基-;n选0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10;L2选自-CRaRb-、-CRaa=CRbb-、-CO-、-COCO-、-CS-、-SO2-、-C3-6环烷基-、-苯基-、-5或6元杂环基-、-5或6元杂芳基-;L3选自化学键、-CRaRbq-、-CRaRbq-NR6-、-NR6CRaRbq-、-OCRaRbq-NR6-、-NR6CRaRbqO-、-OCRaRbq-、-CRaRbqO-、-CRaRbq-C3-6环烷基-、5元或6元杂环基、-CRaRbq-CRaa=CRbb-、-C3-6环烷基-NR6-、-CRaRbqNR6-、-CRaRbqNR6CO-、-CRaRbqNR6COO-、-CRaRbqCONR6-、CRaRbqOCONR6-;q选自0、1、2、3、4、5或6;t为1、2、3或4;各个R6各自独立地选自下组:氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、-COC1-6烷基、-COC1-6芳基、-COC1-6杂芳基、-COC3-6环烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2C1-6芳基、-SO2C1-6杂芳基、-SO2C3-6环烷基、-CONR7C1-6芳基、-CONR7C1-6杂芳基、-CONR7C3-6环烷基、-SO2NR7C1-6烷基、-SO2NR7C1-6芳基、-SO2NR7C1-6杂芳基、-SO2NR7C3-6环烷基、-COCONR7C1-6芳基、-COCONR7C1-6杂芳基、-COCONR7C3-6环烷基;其中R6的每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均任选且独立地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基和氧代基=O的基团取代;R7选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;其中R7的每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基均任选且独立地被一个或多个选自卤基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基和氧代基=O的基团取代;Ra和Rb独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6环烷基、C1-6卤代环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、CONH2、CONHC1-6烷基、CONC1-6烷基2、C1-6烷基磺酰、SO2NH2、SO2NHC1-6烷基、NHCONH2、NHCONHC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、CO-C1-6烷基、1-6杂烷基、杂环基或杂环基烷基;或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子可以形成一个三到六元的碳环或杂环,杂环中杂原子选自NR6、O、S;Raa和Rbb独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6环烷基、C1-6卤代环烷基;或者Raa和Rbb与它们所连接的碳原子可以形成一个三到六元的碳环或杂环,杂环中杂原子选自NR6、O、S;当未特别说明情况下,各个环烷基为C3-6环烷基,各个杂环基为3-10元杂环基、各个芳基为C6-10芳基,各个杂芳基为5-10元杂芳基。在另一优选例中,R1和R2各自独立地选自氢、卤基、氰基、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。

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权利要求:

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